CC BY
21Исследование влияния полиморфизма генов CYP3A5, CYP2B6 и NAT2 на эффективность лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью
Юнусбаева М. М1, Бородина Л. Я.2, Билалов Ф. С.3, Шарипов Р. А.2, Юнусбаев Б. Б.4
1 — ФГБНУ Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук, Россия, Уфа
2 — ГБУЗ Республиканский клинический противотуберкулёзный диспансер, Россия, Уфа
3 — ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ, Россия, Уфа
4 — Тартуский университет, лаборатория эволюционной геномики, Эстония, Тарту
Ключевые слова: полиморфизм генов; СУР3А5; СУР2В6; NAT2; туберкулёз; множественная лекарственная устойчивость
Для цитирования:
Юнусбаева М.М., Бородина Л.Я., Билалов Ф.С., Шарипов Р.А., Юнусбаев Б.Б. Исследование влияния полиморфизма генов СУР3А5, СУР2В6 и NAT2 на эффективность лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью // Фармакогенетика и фармакогеномика. 2020;(2):26-27. (1п Я^). 001: 10.37489/2588-0527-2020-2-26-27
Введение. Лечение туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) — чрезвычайно сложный процесс, сопряжённый с низким показателем излечения и высокими показателями инвалидизации и смертности. Одной из возможных причин недостаточной эффективности лечения является индивидуальный фармакологический ответ пациента на противотуберкулёзные препараты (ПТП). Индивидуальный фармакологический ответ на лекарственные препараты зависит от целого ряда факторов, однако до 50 % неблагоприятных фармакологических ответов (развитие нежелательных реакций или недостаточная эффективность) зависят от генетических особенностей пациента [1—3]. Большинство ПТП метаболизи-руются в печени посредством ферментов системы биотрансформации, которые кодируются генами, полиморфизм которых определяет фармакокине-тику, фармакодинамику и эффективность препарата [2, 4].
Цель. Оценить эффективность лечения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя в зависимости от генотипа пациента по генам системы биотрансформации ПТП.
Материалы и методы. Мы провели геноти-пирование 16 полиморфных локусов генов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов CYP3A5 (^776746), CYP2Е1 (инсерци-
онный полиморфизм), CYP2В63745274), ABCB1 (п1128503, т2032582)), CYP3A4 (п4987161), CYP2D6 (п3892097)), CYP2C19 (п4244285), NAT2 (п1041983, п1799930, п1799931, п1801280), SLCO1B1 4149032, п4149056), делеционный полиморфизм генов GSTM1 и GSTT1 у больных МЛУ-ТБ (N=250) и здоровых доноров (N=343) Республики Башкортостан.
Результаты. Обнаружены статистически значимые различия в распределении частот аллелей и генотипов 5 изученных полиморфных локусов генов CYP3A5 (п776746)), CYP2B6 (^3745274), NAT2 г1799930,, п1799931)) и GSTM1. Носители рисковых аллелей указанных выше полиморфизмов имели существенно более высокий риск развития МЛУ-ТБ (р0,05). Далее мы провели сопоставление результатов молекулярно-генетического анализа полиморфных локусов га776746 гена CYP3A5, п3745274 гена CYP2В6 и га1799930,, п1799931 гена NAT2, показавших ассоциацию с ТБ, с результатами лечения. Нами было обнаружено, что среди больных МЛУ-ТБ, не показавших положительной динамики лечения, достоверно чаще встречаются носители генотипов CYP3A5*G/G и CYP3A5*А/G. Риск развития отрицательной/неблагоприятной динамики в лечении МЛУ-ТБ у носителей данных генотипов составил 2,2 (р=0,0003; 95 % С1 1,4— 3,3). Оценка взаимосвязи эффективности лечения МЛУ-ТБ с полиморфизмом га3745274 гена CYP2В6
не выявила достоверных ассоциаций. Генотипиро-вание больных МЛУ-ТБ по полиморфным локусам rs1799930 и rs1799931 гена NAT2 показало, что 35 и 48 % больных из нашей выборки являются «медленными» и «промежуточными» ацетиляторами. Среди больных МЛУ-ТБ с неблагоприятных исходом лечения достоверно чаще встречаются носители генотипов NAT2 rs1799931*ÁÁ и rs1799931*ÁG.
Риск развития отрицательной динамики в лечении МЛУ-ТБ у носителей данных генотипов составил 1,8 (р=0,003; 95 % С1 1,2-2,8).
Заключение. Таким образом, можно заключить, что полиморфизмы генов СУР3Л5(№776746), СУР2В6 (^3745274) и ЫЛТ2 (^1799931) являются маркерами риска развития МЛУ-ТБ и могут рассматриваться в качестве предикторов эффективности лечения.
Литература / References
1. Ваниев Э.В., Васильева И.А., Эргешов А.Э., Багдасарян Т.Р. Трудности ведения больного туберкулезом легких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя и сопутствующей патологией // Туберкулез и болезни легких. — 2016. — Т.94. — №7. — С.56-60. [Vaniev EV, Vasilieva IA, Ergeshov AE, Bagdasaryan TR. Difficulties in managing the patient with multiple drug resistant tuberculosis and concurrent conditions. Tuberculosis and Lung Diseases. 2016;94(7):56-60. (In Russ).]. DOI: 10.21292/2075-1230-2016-94-7-56-60.
2. Zanger UM, Schwab M. Cytochrome P450 enzymes in drug metabolism: regulation of gene expression, enzyme activities, and impact of genetic variation. Pharmacol Ther. 2013;138(1):103-41. DOI: 10.1016/j. pharmthera.2012.12.007.
3. Zhou SF, Liu JP, Chowbay B. Polymorphism of human cytochrome P450 enzymes and its clinical impact. Drug Metabolism Reviews. 2009;41(2):289-295. DOI: 10.1080/03602530902843483.
4. Можокина Г.Н., Казаков А.В., Елистратова Н.А., Попов С.А. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков и персонификация режимов лечения больных туберкулезом // Туберкулез и болезни легких. — 2016. — Т.94. — №4. — С.6-12. [Mozhokina GN, Kazakov AV, Elistratova NA, Popov SA. Biotransformation enzymes for xenobiotics and personalization of treatment regimens for tuberculosis patients. Tuberculosis and Lung Diseases. 2016;94(4):6-12. (In Russ).]. DOI: 10.21292/2075-1230-2016-94-4-6-12.
