CC BY
97
Выводы
1. Хроническая ИБС у стационарных больных в 43% случаев сочетается с клинически выраженными тревожно-депрессивными расстройствами.
2. ИБС сочетается с тревожно-депрессивными расстройствами чаще у женщин, чем у мужчин (40 уб 22%). Женщины, страдающие ИБС и тревожно-депрессивными расстройствами, имеют более высокий уровень холестерина и липопротеидов низкой плотности, что предполагает менее благоприятное течение ИБС.
3. На фоне проводимой терапии антидепрессантами отмечено существенное улучшение клинического течения ИБС по синдромам стенокардии и сердечной недостаточности, редукция тревожно-депрессивной симптоматики.
4. На протяжении года наблюдения не отмечено серьезных побочных эффектов терапии антидепрессантами СИОЗС у больных ИБС, наиболее частыми причинами отказа от лечения были субъективные (стоимость лекарств или нежелание принимать много препаратов).
5. Предлагаемая схема совместного динамического наблюдения больных рабочей группой кардиологов и психиатров в рамках биопсихосоциальной модели ре-
абилитации является эффективной и применимой для широкого использования в кардиологии.
Литература
1. Taylor C.B., Youngblood M.E., Catellier D. et al. Effects of antidepressant medication on morbidity and mortality in depressed patients after myocardial infarction. ENRICHD trial // Arch. Gen. Psychiatry. - 2005. - Vol. 62. - Р. 792-798.
2. Glassman A.H., O'Connor C.M., Califf R.M. et al. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina [SADHART] // J.A.M.A. - 2002. - Vol. 288. -Р. 701-709.
3. Mohapatra P.K. et al. Effectiveness of sertraline in treatment of depression in a consecutive sample of patients with acute myocardial infarction: six month prospective study on outcome // Clin. Pract. Epidemol. Ment. Health. - 2005. - Vol. 9 (1). -Р. 26.
4. Swenson J.R., Doucette S., Fergusson D. Adverse cardiovascular events in antidepressant trials involving high risk patients: a systematic review of randomized trials // Can. J. Psychiatry. -2006. - Vol. 51 (14). - Р. 923-929.
5. Bankier B., Januzzi J.L., Littman A.B. The high prevalence of multiple psychiatric disorders in stable outpatients with coronary heart disease // Psychosomatic Medicine. - 2004. -Vol. 66. - Р. 645-650.
6. Лебедева Е.В. Клиническая типология и терапия депрессивных расстройств у пациентов, перенесших инфаркт миокарда : дис. ... канд. мед. наук. - Томск. - 2001. - С. 54-140.
Поступила 22.03.2010
УДК 616.12=005.4:615.273:577.112.856
ИССЛЕДОВАНИЕ ВЛИЯНИЯ АТОРВАСТАТИНА НА УРОВЕНЬ ЛЕПТИНА, ИНСУЛИНА, С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА И ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЖЕНЩИН С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И ОЖИРЕНИЕМ
О.Н. Огуркова, Т.Е. Суслова, Е.А. Левашкина, И.В. Кулагина, О.А. Кошельская
Учреждение РАМН НИИ кардиологии СО РАМН, Томск E-mail: [email protected]
RESEARCH OF ATORVASTATIN INFLUENCE ON THE LEVEL OF LEPTIN, INSULIN, C-REACTIVE PROTEIN AND INDICATORS OF FATS IN BLOOD SERUM OF WOMEN WITH ISCHEMIC HEART DISEASE AND OBESITY
O.N. Ogurkova, T.E. Suslova, E.A. Levashkina, I.V. Kulagina, O.A. Koshelskaya
Institute of Cardiology of the Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk
Представлены данные изучения содержания лептина, инсулина, свободных жирных кислот, холестерола ЛПНП и ЛПВП в сыворотке крови женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением до и после 3- и 6-месячной терапии аторвастатином в терапевтической дозе 10 мг. В исследование были включены 15 пациентов женщин и 12 здоровых женщин. Содержание лептина и инсулина определяли иммуноферментным методом. С-реактивный белок изучали методом прямого флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа. Уровень СЖК определяли колориметрическим методом. Холестерол ЛПНП определяли гомогенным методом прямого измерения с селективной защитой, а холестерол ЛПВП - гомогенным методом прямого измерения с иммуно-
ингибированием без осаждения. У больных женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и избыточной массой тела в исходном состоянии отмечено увеличение уровня лептина, инсулина, С-реактив-ного белка, СЖК и холестерола ЛПНП по сравнению с группой здоровых женщин. Содержание холестерола ЛПВП по сравнению с группой здоровых добровольцев было сниженным. Трех- и шестимесячная терапия аторвастати-ном приводит к снижению содержания свободных жирных кислот, холестерола ЛПНП и С-реактивного белка, увеличению содержания инсулина, но не оказывает влияния на содержание лептина и холестерола ЛПВП у женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и избыточной массой тела. Ключевые слова: лептин, липидный обмен, свободные жирные кислоты, инсулин, С-реактивный белок, атеросклероз, аторвастатин.
The study data about the content of leptin, insulin, free fatty acids, cholesterol LDL and HDL Cholesterol in the blood serum of women with ischemic heart disease, arterial hypertension and obesity before and after 3 and 6 months of therapy with curative dose of 10 mg of atorvastatin are presented. Fifteen female patients and 12 healthy women were included into research. The content of leptin and insulin was defined using immunoenzyme method. C-reactive protein was studied with the help of direct fluorescence polarization immunoassay method. The level of free fatty acids was defined using colorimetric method. Cholesterol LDL was defined with the help of homogeneous method of direct measurement with selective protection, and HDL cholesterol - homogeneous method of direct measurement with immunoinhibition without sedimentation. Women with ischemic heart disease, arterial hypertension and overweight showed in the initial state the increase in the level of leptin, insulin, C-reactive protein, free fatty acids and cholesterol LDL compared to the group of healthy women. The content of HDL cholesterol was decreased as compared to the group of healthy volunteers. Three and six months of therapy with atorvastatin lead to decrease in the content of free fatty acids, cholesterol LDL and C-reactive protein, and increase in the content of insulin, but this therapy does not influence the content of leptin and HDL cholesterol in women with ischemic heart disease, arterial hypertension and overweight.
Key words: leptin, lipit exchange, free fatty acids, инсулин, С-reactive protein, atherosclerosis, atorvastatin.
Введение
Ожирение является одной из серьезнейших медико-социальных и экономических проблем современного общества, так как относится к числу наиболее значимых факторов риска (ФР) атеросклероза и ИБС [1]. В настоящее время получены данные, свидетельствующие о том, что ожирение зачастую является составляющей частью других факторов риска, таких как артериальная гипер-тензия, инсулинорезистентность, сахарный диабет [2]. Являясь важным компонентом состава тела, жировая ткань способна производить значительное число гормо-ноподобных пептидов, получивших название адипоки-нов, к ним относятся резистин, адипонектин, лептин и другие. Лептин - это высокомолекулярный полипептид, образующийся в жировых клетках, специфические леп-тиновые рецепторы находятся во многих периферических органах и тканях: в щитовидной железе, надпочечниках, легких, эндотелиальных клетках и т.д. [3]. В настоящее время лептин рассматривается в качестве ключевого элемента физиологической системы, регулирующей аппетит и энергетический обмен. Иные эндокринные функции связаны с его регуляторным влиянием на костную ткань, иммунитет, ангиогенез и гематопоэз. Адипо-цитарный и неадипоцитарный компартменты жировой ткани вовлечены в реакции иммунитета и воспаления и в развитие/поддержание нарушения толерантности к глюкозе и инсулинорезистентности [4, 5]. Наличие связи между лептином и инсулинорезистентностью позволило некоторым исследователям рассматривать гиперлептине-мию как дополнительный компонент метаболического синдрома [6, 7]. Как известно, ожирение сопровождается увеличением активности адипоцитов брюшной полости, которые секретируют в большом количестве свободные жирные кислоты. Хронически высокие уровни СЖК оказывают липотоксический эффект на бета-клетки поджелудочной железы, что ведет к развитию и прогрессиро-
ванию инсулинорезистентности, а затем и к ишемичес-кой болезни сердца [8]. Большая масса адипоцитов синтезирует повышенные количества провоспалительных цитокинов, что приводит к хроническому воспалительному процессу. Дислипидемия и субклиническое воспаление, лежащие в основе атеросклеротического поражения сосудов, тесно взаимосвязаны. Медиаторы воспаления принимают участие в каждом из последовательных этапов атерогенеза. Усиленное формирование модифицированных ЛПНП и стимуляция аутоиммунных реакций рассматриваются как важные факторы локального воспаления и дестабилизации атеросклеротических бляшек [1, 8, 9]. По данным многочисленных исследований, определение уровня С-реактивного белка рассматривается как информативный тест, позволяющий оценить риск развития и прогрессирования атеросклероза. Показана способность С-реактивного белка взаимодействовать с липопротеинами низкой и очень низкой плотности, при этом ЛПНП, ассоциированные с С-реактивным белком, более активно поглощаются макрофагами [10-14]. В настоящее время стратификация риска сосудистых осложнений по уровню таких биомаркеров, как СРБ, лептин, инсулин и показатели липидного обмена является очень актуальной задачей. В связи с этим целью работы явилось исследование содержания лептина, С-реактивного белка, инсулина и показателей липидного обмена до и после трех- и шестимесячной терапии аторвастатином в дозе 10 мг у женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением.
Материал и методы
В исследование были включены 15 пациентов женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением II степени. Клинический диагноз верифицировали с помощью клинико-инструмен-тальных методов исследования на базе отделения атерос-
клероза и хронической ишемической болезни сердца НИИ кардиологии СО РАМН. Исследование было открытым, с контрольными точками через 3 и 6 месяцев лечения аторвастатином в дозе 10 мг. В контрольную группу было включено 12 здоровых женщин-добровольцев, не страдающих сахарным диабетом, ожирением, с нормальным артериальным давлением, без сосудистых и эндокринных заболеваний в анамнезе. Группы пациентов и здоровых добровольцев были сопоставимы по возрасту. Определение содержания лептина и инсулина проводили иммуноферментным методом наборами DSL Human Leptin ELISA (США) и AccuBind ELISA Microwells Insulin Product, Monobind Inc., (США) на иммуноферментном анализаторе АИФ-Ц-01-С (СПб). Определение уровня СРБ (С-реактивного белка) проводили методом прямого флуоресцентно-поляризационного иммуноанализа на автоматизированном анализаторе TDX-FLX (США, ABBOT). Холестерол ЛПНП определяли гомогенным методом прямого измерения с селективной защитой, а холестерол ЛПВП - гомогенным методом прямого измерения с им-муноингибированием без осаждения наборами DiaSyS (Германия) на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Clima МС-15 (Испания). Измерение уровня свободных жирных кислот проводили колориметрическим методом набором Randox (Англия) на полуавтоматическом биохимическом анализаторе Clima МС-15 (Испания). Полученные результаты анализировали с помощью стандартного пакета программ STATISTICA 6.0. Статистическую значимость различий параметров сравниваемых групп оценивали по непараметрическим критериям U Манна-Уитни и Вилкоксона, корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента корреляции Спирмена.
Результаты и обсуждение
Анализ полученных нами данных свидетельствует о том, что до лечения у женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением отмечалось значительное повышение содержания лептина по сравнению с группой здоровых добровольцев, при этом терапия аторвастатином не привела к снижению уровня
гормона в крови обследованных женщин ни через три, ни через 6 месяцев приема препарата (табл. 1). Известно, что жировая ткань секретирует целый ряд активных молекул-адипокинов, влияющих на потребление пищи, метаболические процессы, формирование окси-дативного стресса и нарушения со стороны сердечно-сосудистой и эндокринной систем. Одним из адипокинов является лептин - многофункциональный гормон жировой ткани, участвующий в регуляции потребления пищи, энергозатратах, ряда нейроэндокринных функций, иммунной системы и обладающий периферическим действием [7, 15]. Известно, что по мере нарастания гипер-лептинемии возникает резистентность к лептину, и нарушение действия гормона при ожирении может быть ведущим фактором в развитии инсулинорезистентности и нарушении метаболизма жира и глюкозы [3, 5]. Следующим этапом нашего исследования стало изучение концентрации инсулина и показателей липидного обмена. Было получено, что до лечения аторвастатином содержание инсулина, свободных жирных кислот и холесте-рола ЛПНП было повышенным, а содержание холесте-рола ЛПВП пониженным по сравнению с группой здоровых добровольцев. На фоне трех- и шестимесячной терапии аторвастатином у пациентов наблюдалось снижение холестерола ЛПНП до целевых значений, снижение свободных жирных кислот на 16%, уровень холесте-рола ЛПВП остался неизменным, а содержание инсулина в сыворотке крови увеличилось на 40% относительно исходного уровня к шестому месяцу лечения аторваста-тином. Известно, что ожирение закономерно сопровождается увеличением активности адипоцитов брюшной полости, которые секретируют СЖК непосредственно в систему воротной вены. Многочисленные исследования показали, что СЖК - важные сигнальные молекулы. Их концентрация - регуляторный фактор, влияющий на интенсивность утилизации глюкозы в мышцах. При избыточном количестве адипозных тканей происходит их избыточный липолиз. В норме высвобождение СЖК из адипозных тканей строго регулируется, что обеспечивает другие ткани четко сбалансированным количеством СЖК, необходимым для адекватного удовлетворения их
Таблица 1
Динамика содержания лептина, инсулина, С-реактивного белка и показателей липидного обмена в сыворотке крови у женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением и здоровых женщин (М±m)
Показатель I группа II группа (после III группа (после Здоровые
(до лечения) 3 месяцев лечения) 6 месяцев лечения) добровольцы
n=15 n=15 n=15 n=12
Лептин (нг/мл) 55,53+5,29* 54,09+4,93* 56,73+5,60* 19,70+1,98
Инсулин (пмоль/л) 92,14+16,80* 127,21+19,04* ** 128,55+23,55* *** 67,92+18,52
С-реактивный белок (мг/л) 5,85+0,13* 2,81+0,07** 2,56+0,07*** 0,100+0,001
Свободные жирные кислоты (ммоль/л) 0,783+0,095* 0,672+0,066* 0,657+0,079*** 0,608+0,150
Холестерол ЛПНП (ммоль/л) 3,35+0,13* 2,07+0,14** 2,06+0,17*** 1,78+0,16
Холестерол ЛПВП (ммоль/л) 0,98+0,08* 0,98+0,06* 1,06+0,11* 1,24+0,10
Примечание: * - статистически значимые различия по сравнению со здоровыми женщинами (p <0,05); ** - статистически значимые различия I и II групп (p <0,05); *** - статистически значимые различия I и III групп (p<0,05).
энергетических нужд. При ожирении в кровоток поступают патологические количества сигнальных молекул -свободных жирных кислот, ФНО-альфа и других, что ведет к нарушению метаболического гомеостаза. Поток СЖК из жировых клеток повышается, более того, свободные жирные кислоты также выходят из Х-ЛПОНП и из хиломикронов плазмы и по кровотоку частично направляются в другие органы, а частично - обратно в печень, где снова превращаются в триглицериды. Происходит «накачка» печени СЖК и триглицеридами [15]. Это подавляет поглощение инсулина печенью, в результате чего повышается концентрация инсулина в периферическом кровотоке, снижается чувствительность тканей к нему, и развивается инсулинорезистентность. Повышенная секреция инсулина при ожирении является механизмом, за счет которого происходит компенсация инсулинорези-стентности. Некоторые исследователи полагают, что ги-перинсулинемия вторична по отношению к ожирению и является следствием физиологической адаптации организма, ограничивающей увеличение индекса массы тела. Таким образом, самые ранние события, приводящие к нарушению механизма действия инсулина и возникновению ИР, происходят именно в адипозных клетках и задолго до возникновения нарушения толерантности к глюкозе. Именно адипозные ткани рассматриваются как место первоначального возникновения и развития ИР [2, 15]. При гиперинсулинемии синтез липидов в печени увеличивается, концентрация ЛПОНП и триглицеридов в крови повышается, липопротеинлипаза становится резистентной к управляющему действию инсулина, при этом увеличивается ее активность. Нарушение функции липо-протеинлипазы способствует также снижению концентрации ЛПВП в крови. Это происходит по той причине, что молекулы ЛПВП в организме образуются при гидролизе ЛПОНП липопротеинлипазой с последующим нарушением их расщепления, что ведет к замедлению образования ЛПВП. Выявлено также, что распад ЛПВП при гиперинсулинемии ускорен [1, 2]. Можно предположить, что гиперинсулинемия, отмечающаяся у женщин с ожирением, как до лечения аторвастатином, так и после привела к нарушению функции липопротеинлипазы, и, возможно, с этим связана неэффективность действия атор-вастатина на уровень холестерола ЛПВП. Также возможно, что причиной низкого уровня холестерола ЛПВП после лечения аторвастатином является гиперлептине-мия. При проведении корреляционного анализа была получена отрицательная зависимость между уровнями лептина и ХС-ЛПВП (г=-0,74; р<0,05) в группе больных после 6-месячной терапии аторвастатином.
Мы предполагаем, что существует тесная взаимосвязь между гиперлептинемией и гиперинсулинемией. При проведении корреляционного анализа были получены положительные корреляции между содержанием инсулина и лептина как до лечения, так и после трех- и шестимесячной терапии (г=0,80; г=0,75, г=0,84 соответственно, р<0,05). В нашем исследовании было получено, что через шесть месяцев терапии аторвастатином уровень инсулина увеличился в 1,5 раза. Мы выдвигаем предположение, что это связано со снижением уровня свободных жирных кислот, известно, что повышенные уровни
СЖК приводят к гипергликемии, что ведет к глюко- и липотоксичному эффекту на бета-клетки поджелудочной железы, компенсаторной гиперинсулинемии, а затем к нарушению функции и гибели бета-клеток и снижению синтеза гормона [18].
Повышенный уровень СЖК при инсулинорезистент-ности вызывает в митохондриях макрососудистых эндо-телиальных клеток сверхсинтез активных форм кислорода, что ведет к окислению Х-ЛПНП, модификации Х-ЛПВП и индуцирует воспалительный процесс в стенках сосудов [15, 17]. Причина воспалительного состояния при ожирении кроется и во взаимосвязи метаболической и иммунной систем. Жировая ткань секретирует провоспалительные адипокины: лептин, оказывающий провоспалительное и протромботическое действие, ФНО-альфа, который через активацию внутриклеточных киназ и нуклеарного фактора В стимулирует развитие ок-сидативного стресса, повышенную выработку провоспа-лительных цитокинов и молекул адгезии. Все это усиливает патологические процессы и ведет к окислению и модификации липопротеинов, дислипидемии, инсулиноре-зистентности, эндотелиальной дисфункции и атеросклерозу [4, 6, 17]. Для оценки воспаления нами было проведено измерение концентрации С-реактивного белка. Содержание СРБ в группе женщин с ИБС и артериальной гипертензией до начала терапии аторвастатином было значительно повышенным по сравнению с группой здоровых добровольцев. Трех- и шестимесячная терапия аторвастатином в терапевтической дозе 10 мг привела к снижению концентрации С-реактивного белка в крови больных, но при этом не достигла концентрации СРБ в крови здоровых женщин (табл. 1).
Как показали недавние исследования, С-реактивный белок может синтезироваться в жировых клетках, и одной из причин ожирения, возможно, является взаимодействие СРБ с лептином. Можно предположить, что из-за повышенного уровня СРБ при ожирении возникает положительная обратная связь, чем выше степень ожирения, тем больше в адипоцитах синтезируется и лептина и СРБ. С-реактивный белок инактивирует лептин, что повышает аппетит, и это способствует дальнейшему про-грессированию ожирения [10]. Возможно, данный механизм реализуется у обследованных женщин, у которых отмечается гиперлептинемия и повышенное содержание С-реактивного белка. Корреляционный анализ показал: в группе женщин, страдающих ИБС, АГ и ожирением были получены положительные взаимосвязи между уровнями лептина и С-реактивного белка как до начала терапии аторвастатином (г=0,90; р<0,05), так и через 3 месяца после лечения (г=0,89; р<0,05).
Обобщая полученные данные, можно сделать заключение о несомненной взаимосвязи гиперлептинемии с воспалением, инсулинорезистентностью и атерогенны-ми изменениями липидного обмена. При устойчивой и длительной нормализации массы тела, липидного обмена и гормонального фона следует ожидать снижения риска сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, кроме исследования параметров липидного обмена, определение уровня лептина, С-реактивного белка и инсулина позволяет рассматривать эти показатели как инфор-
мативные лабораторные тесты, оценивающие эффективность гиполипидемической терапии и риск развития и
прогрессирования атеросклероза.
Выводы
1. У женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением до начала лечения аторвастатином в дозе 10 мг отмечается повышенное содержание лептина, инсулина, С-реактивного белка, свободных жирных кислот, холестерола ЛПНП и снижение холестерола ЛПВП по сравнению с группой здоровых женщин.
2. Трех- и шестимесячная терапия аторвастатином в дозе 10 мг приводит к снижению содержания С-реактив-ного белка, свободных жирных кислот, холестерола ЛПНП, увеличению содержания инсулина, но не оказывает влияния на уровень лептина и холестерола ЛПВП у женщин с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертонией и ожирением.
Литература
1. Никитин Ю.П. Новые фундаментальные и прикладные основы атерогенеза // Бюллетень СО РАМН. - 2006. - №2 (120). - С. 6-14.
2. Подзолков В.И., Напалков, В.И. Маколкин. Предикторы возникновения основных факторов сердечно-сосудистого риска у больных с метаболическим синдромом // Кардиология. - 2003. - №4. - С. 3-7.
3. Крапивина Н.А., Артымук Н.В., Тачкова О.А. Влияние некоторых гормонов на репродуктивную функцию и пищевое поведение у женщин с ожирением // Вестник НГУ. - 2007. - №5 (3). - С. 19-22.
4. Покровская Е.В. Атеросклероз и иммунная система (по материалам семинара Европейского общества атеросклероза) // Кардиология. - 2001. - №10. - С. 69-73.
5. Гмошинская А.А., Казека Г.Р., Бабина Т.Д. Связь уровня леп-тина крови и ряда других клинических и гормональных показателей с особенностями пищевого поведения у мужчин // Бюллетень СО РАМН. - 2003. - №1 (107). - С. 40-44.
6. Инюшкина Е.М. Лептин - анорексигенный регуляторный
полипептид с респираторной активностью // Вестник Сам-ГУ. - 2006. - №2 (42). - С. 168-177.
7. Берштейн Л.М. Гормоны жировой ткани (адипоцитокины): онтогенетический и онкологический аспект проблемы // Успехи геронтологии. - 2005. - №16. - С. 51-64.
8. Душкин М.И. Макрофаги и атеросклероз: патофизиологические и терапевтические аспекты // Бюллетень СО РАМН.
- 2006. - №2 (120). - С. 47-55.
9. Гуревич В.С., Уразгильдиева С.А., Шатилина Л.В. и др. Изменения уровней антител к окисленным липопротеидам при применении аторвастатина у женщин с ишемической болезнью сердца в постменопаузе // Кардиология. - 2004. -№4. - С. 76-77.
10. Вельков В.В. С-реактивный белок - структура, функция, методы определения, клиническая значимость // Лабораторная медицина. - 2006. - №8. - С. 1-7.
11. Pate V., Robbins M., Topol E. C-reactive protein: a 'golden marker' for inflammation and coronary artery disease // Cleveland Clinic J. Med. - 2001. - Vol. 88. - P. 521-534.
12. Ridker P., Hennekens C., Buring J. et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. -Р. 836-843.
13. Ridker P., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events // N. Engl. J. Med. - 2002.
- Vol. 347. - Р. 1557-1565.
14. Ridker P., Buring J., Cook N. et al. C-reactive protein, the metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events // Circulation. - 2003. - Vol. 107. - Р. 391-397.
15. Трошина И.А., Гагина Т.А., Петров И.М. и др. Метаболический синдром как проявление взаимосвязи нервной, эндокринной и иммунной систем // Вестник НГУ. - 2006. - №4 (3). - С. 92-101.
16. Петренко О.В., Кузьминова О.И., Юрлова Л.Л. и др. Функциональное состояние некоторых гормональных систем организма у пациентов с артериальной гипертонией и соче-танной тиреоидной патологией // Бюллетень СО РАМН. -2005. - №2 (116). - С. 147-152.
17. Bogaty P., Brophy J.M., Boyer L., Simard S. et al. Fluctuating inflammatory markers in patients with stable ischemic heart disease // Arch. Intern. Med. - 2005. - No. 165 (2). - С. 221-226.
18. Вельков В.В. Свободные жирные кислоты - новый маркер инсулинорезистентности и ишемии. - Серпухов : Хамелеон, 2009. - 63 с.
Поступила 11.11.2009
