CC BY
40
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ВНУТРИВЕННЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ В ДЕТСКОЙ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Г.Т. Ташенова1, Р.З. Боранбаева2, Т.М. Имамбаева1, Ж.Ж. Нургалиева1
1Казахский Национальный медицинский университет им.С.Д.Асфендиярова, 2Научный центр педиатрии и детской хирургии МЗ РК, Алматы
Иммуноглобулины для внутривенного введения (ВВИГ) занимают заметное место в комплексной терапии инфекционно-воспалительных осложнений. Изучена клиническая эффективность ВВИГ у 67 детей, больных онкогематологической патологией. Отмечено в 92,3% случаев улучшение состояния онкогематологических больных в периоде агранулоцитоза, снижение частоты и тяжести инфекционных осложнений, быстрая нормализация показателей крови.
Ключевые слова: иммуноглобулины, онкогематолоргия, лейкоз, иммунодефицит.
УДК 61:616:616-006.2:616-006.44
В настоящее время иммуноглобулины для внутривенного применения (ВВИГ) используются для лечения инфекционно-воспалительных осложнений, которые возникают на фоне вторичного иммунодефицита у больных с острой и хронической лейкемией [1,2]. Наличие инфекционных осложнений у онкогематологических больных в значительной степени усложняет лечение и ухудшает прогноз основного заболевания. Это связано, прежде всего, с подавлением как специфического, так и неспецифического механизма резистентности организма больного к опухолевому заболеванию, а также химиотерапией, которая используется при лечении данного контингента пациентов и еще больше подавляет иммунные реакции организма [3,4].
В периоде миелотоксического агранулоцитоза часто у больных с онкогематологической патологией отмечается развитие септического состояния [1,4,5]. При развитии инфекционных и деструктивных осложнений возникает необходимость прерывания специфического лечения острого лейкоза, не соблюдаются сроки проведения этапов программной полихимиотерапии (ПХТ), что приводит к снижению ее эффективности. В таких ситуациях в качестве сопроводительной терапии, наряду с использованием комплекса антибактериальных, антимикотических и противовирусных препаратов системного и локального действия, стимуляции гранулоцитарного
колониестимулирующиего фактора (0-С5Р), для профилактики и лечения инфекционных осложнений при эпизодах фебрильной нейтропении применяют ВВИГ [2,5,7]. Таким образом, применение препаратов ВВИГ показано в особо тяжелых случаях инфекций у пациентов с нейтропениями различного генеза (период миелотоксического агранулоцитоза после программной химиотерапии) для быстрой инактивации и удаления инфекционно-токсических факторов [3,8]. Целью нашего исследования явилось изучение эффективности применения ВВИГ у онкогематологических больных.
Материал и методы исследования. Изучены 67 историй стационарных больных с различной онкогематологической патологией, находившихся на лечении в Научном центре педиатрии и детской хирургии (НЦПиДХ). ВВИГ, как препарат, обладающий широким спектром опсонизирующих и нейтрализующих антител, в практике НЦПиДХ применялся в следующих ситуациях: для лечения гнойно-септических осложнений (при нейтропении) у больных с острым лимфобластныстным лейкозом (ОЛЛ) - 47% (32), острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) - 40% (26), гистиоциотозом - 3% (2) на различных этапах терапии, у больных с апластической анемией (АА) - 6% (4), миелодиспластическим синдромом (МДС) - 3% (2) и первичным иммунодефицитом (ПИД) - 1 (1,4%) (рисунок 1).
Рисунок 1 - Процентное соотношение больных с
Больным, получавшим внутривенный иммуноглобулин по поводу инфекционных осложнений, назначалась разовая доза 0,2 г/кг/сутки. ВВИГ вводили ежедневно 1 раз в день, продолжительность курса составляла от 1 до 7 дней. Эффективность препарата у больных с онкогематологической патологией и инфекционными осложнениями оценивалась по нормализации температуры тела. Состояние пациентов оценивали по результатам общего анализа периферической крови с определением абсолютного содержания гранулоцитов, общего анализа мочи, трехкратного бактериологического посева крови и
[ными диагнозами, получавших терапию ВВИГ
мочи с постановкой реакции чувствительности к антибиотикам.
Побочные эффекты препарата контролировались как по клиническим проявлениям (головная боль, тошнота, боли в животе, озноб, одышка), так и по лабораторным показателям. В сыворотке крови определяли уровень аланинаминотрансфераз (АЛТ) и
аспартатаминотрансферазы (АСТ) мочевину, билирубин. Результаты и обсуждение. Пациенты, получавшие ВВИГ в связи с наличием инфекционных осложнений, были на различных этапах терапии. Больные с острым
лимфобластным лейкозом получали терапию по программе АЬЬ-БРМ-2002, с миелобластным лейкозом - АМЬ-БРМ-2004, с гистиоцитозом ЬСН-111, с апластической анемией -иммуносупрессивную терапию.
Из 32 пациентов с ОЛЛ - 65,6% (21) были на 1-протоколе, 4 больных (12%) получали рецидивные блоки, 18,7% (6) были на 11-протоколе и один пациент был на поддерживающей терапии. Из 26 больных с ОМЛ - 46% (12) были на этапе индукции, 6 (23%) больных получали противорецидивную терапию, 30,7% (8) были на протоколе - АМЬ-БРМ-2004. На сегодняшний день основным средством профилактики и лечения инфекционных осложнений является антибактериальная терапия, однако в ряде случаев она не позволяет достичь желаемого результата [2,11]. У больных острым лейкозом в периоде агранулоцитоза отмечается развитие септического состояния без локализованных очагов инфекции. От сепсиса погибает 10-20% пациентов [3,7,9,11].
Инфекционные осложнения у исследуемых пациентов включали сепсис, протекавший в виде сепсиса без
Маркеры к вирусу Эпштейн-Барра (ВЭБ) были серопозитивны у 48,9% детей, к Herpes-вирусу у 93,3% детей, к цитомегаловирусу (ЦМВ) у 80,2%. Из них уровень IgM был повышен к ВЭБ в 7,8% и к Herpes-вирусу в 5,5% случаев.
Таким образом, использование ВВИГ в терапии тяжелой бактериальной, грибковой и вирусно-бактериальной инфекции у детей имело убедительное патогенетическое обоснование. Известно, что при тяжелой, особенно генерализованной, инфекции в организме больного образуется избыток продуктов нормального или нарушенного обмена веществ, продуктов клеточного реагирования [6,10]. Эти вещества, накапливаясь, становятся для организма эндогенными токсическими субстанциями, вызывающими интоксикацию. Наличие одновременно бактериальной антигенемии и токсемии у больного усугубляет интоксикацию и приводит к нарушению нормальных межклеточных взаимодействий в иммунном ответе. Эта ситуация усиливается при развитии полиорганной недостаточности, сопровождающей тяжелую инфекцию и сепсис [8,11].
Лечение иммуноглобулином начиналось после назначения антибиотиков широкого спектра (цефалоспорины II, III, IV поколения) и отсутствия от них эффекта в течение суток или одновременно с антибиотиками при наличии признаков
локализованных очагов инфекции -15,3%, септицемии -2,6%, сепсис с септикопиемией - 10,2%, фебрильной нейтропении - 78,6%. Локализация пиемических очагов включала в себя бактериальный кардит - 2,8%, язвенно-некротический колит - 8,5%, пневмонию - 10,8%, язвенно-некротический стоматит - 20,8%.
Присоединение инфекции протекало на фоне глубокой цитопении-нейтропении (лейкоциты менее 1х109/л, гранулоциты менее 0,5х109/л). Микробный пейзаж больных был представлен в 78,4% случаях грамположительными микроорганизмами, в 21,6% - грамотрицательными микроорганизмами. Из крови больных высевалась грамположительные патогенны - 55%. Среди них наиболее часто Staphyloccocus aureus - 71,2%, Streptococcus epidermidis - 66,7%, Streptococcus - 67,5% (рис 2). В структуре грибковой инфекции высевались Candida (36,4%), Peniccillium (31,8%), Mucor (22,7%), Aspergilius (9,1%). Грибы чаще, чем из других источников инфекции, высевались из крови (72,6%).
бактериального шока и прекращалось после нормализации температуры. Продолжительность лечения препаратом составила от 1 до 7 дней. Всего зарегистрировано 162 эпизода применения ВВИГ. 7 дней получали два пациента (4%), по одному дню получали 27 больных (40%), остальные 56% по 2-3дня введения ВВИГ.
Динамика температурной реакции была следующей: исходная температура - 38,4±0,36°С; через 1 день от начала введения нормализовалась у 18 больных (26%), через 3 дня от начала введения ВВИГ у 25 больных (39%), через 5-7 дней у 17 больных (25%) (рис.3). Положительное действие препарата проявлялось в стабилизации и улучшении общего состояния ребенка. Наряду с нормализацией температуры отмечено, снижение явлений интоксикации, восстановление гранулоцитов.
Из пациентов, у которых ВВИГ был неэффективен в 10% (7) случаях, в основном были больные с прогрессированием основного заболевания, рецидивами ОЛЛ (1) и ОМЛ (2), один пациент с МДС - резистентный к терапии, с проявления грибкового сепсиса (1) и не достигшие ремиссии (1). У больных с апластической анемией и у пациентов с МДС, клинически наблюдались нормализация температуры тела и полное рассасывание пневмонических очагов, но не получено эффекта в плане значимого прироста тромбоцитов, а также сохранялась гранулоцитопения.
100,00% 90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%
О* <? & Д cv>
х*> с/ ^ <f° с/ S* ^ о®^
о\о>
Рисунок 2 - Этиологическая структура инфекционных осложнений
неэфективно
через 5-7 дней
через 3 дня
чере 1 день
0% 5% 10% 15% 20% 25% 30% 35% 40%
Рисунок 3 - Динамика нор:
Побочные реакции при применении ВВИГ проявлялись в виде возникновения субфебрильной температуры (3,2%), головной боли (1,8%), гиперемии кожи (2,7%), которые легко купировались уменьшением скорости инфузии или назначением антигистаминных средств. Ни у одного из пациентов не отмечалось угрожающих жизни состояний. И ни в одном случае лечение не было прекращено. В некоторых случаях у больных с острыми лейкозами лечение иммуноглобулином начиналось при незначительно повышенном уровне билирубина, АЛТ, АСТ и мочевины, после лечения ВВИГ он снижался или оставался прежним, но не было, ни одного случая повышения исходных показателей. Исследование уровня иммуноглобулинов сыворотки крови проводилось не всем пациентам, но тем пациентам (4,2%), которым проводилось, в ходе терапии ВВИГ не выявило каких-либо значимых изменений
и температурной реакции
количеств IgA и ^М. У больных, получавших ВВИГ свыше 3 дней, имело место повышение уровня IgG по сравнению с исходным уровнем.
Выводы. Применение иммуноглобулина в комплексной терапии онкогематологических больных в периоде миелотоксического агранулоцитоза позволило добиться улучшения состояния в 92,3% случаев.
Снизились частота и тяжесть инфекционных осложнений, происходило более быстрое восстановление гемопоэза, ускорялась нормализация анализов крови, что позволило уменьшить перерывы в проведении химиотерапии. Высокая частота инфекций, увеличивающих перерывы в приеме цитостатиков, побуждает к профилактическому введению иммуноглобулинов на фоне проведения стандартной антибиотикотерапии для снижения частоты инфекций у пациентов групп риска.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Аверченков В.М., Палагин И.С. Внутривенный иммуноглобулин: механизм действия и возможности клинического применения // Проблемы терапии. - 2004. - №3. - С. 273-281.
2 Румянцев А.Г.Основные свойства внутривенного иммуноглобулина и показания к их применению // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2011. - №2. - С. 39-43.
3 Шарыгин С.Л., Целоусова О.М., Лазыкина А.В. и др. Клиническая эффективность иммуноглобулина для внутривенного введения в комплексной терапии острого лейкоза у детей // Сборник научных статей. - 2008. - Вып.2. - С. 16-24.
4 Blanchette v.S., Kirby М.А., Turner С. Role of intravenous Immunoglobulin G in Autoimmune Hematologic Disorders // Sem. In Hem. -1992. - Vol.29., №3. - Р.72-82.
5 George J.N., Woolf S.H., Raskob G.E. et al. Idiopathic Trombocytopenic Purpura // A Practice Guideline Developed by Explicate Methods for American Society of Hematology. - 1996. - Vol.88., №1. - Р.33-40.
6 Nydegger U.E. Intravenous Immunoglobulin in combination with other prophylactic and therapeutic measures // Transfusion. - 1992.-Vol.32., №1. - Р.72-81.
7 Pajkrt D., Van Deventer S.J.H. Immunomodulation of Septic Shock // Antiinf. Drugs and Chemotherapy. - 1995. - Р.125-128.
8 Sacher RA, Intravenous Gammaglobulin Therapy: Current Role in Bone Marrow Transplant, Malignancy, and Immune Hematologic Disorders // Sem. In Hem. - 1992. - Vol.29., №3. - Р.1-5.
9 Бебеппсо В.Т., Бруслова К.М., Чумак А.А. и др. Застосування iмуноглобулiну для внутршньовенного введения у д^ей iз гострими лейкемiями // Украинский журнал гематологии и трасфузиологии. - 2005. - №2. - С.16-20.
10 Боровикова Н.В., Гришин А.В., Благовестов Д.А. и др. Профилактический эффект введения внутривенного иммуноглобулина у больных с тяжелым острым панкреатитом // Проблемы гематологии и переливания крови. - 2006. - №1. - С.12-19.
11 Искакова А.С. Патогенетические особенности инфекционных осложнений и их лечение у детей с острым лейкозом на программной терапии: Автореф. Дисс. ... д-р.мед.наук - Алматы, 2007. - 32 с.
Г.Т.Ташенова1, Р.З.Боранбаева2, Т.М.Имамбаева1, Ж.Ж.Нургалиева1
1С.Ж.Асфендияров атындагы К,азац ¥лттыц Медицина Университет!, 2^Р ДМ Педиатрия жэне бала хирургия орталыгы, Алматы
БАЛАЛАР ОНКОГЕМАТОЛОГИЯЛЬЩ ТЭЖ1РИБЕДЕ К0КТАМЫР1Ш1ЛЖ ИММУНОГЛОБУЛИНДЕР ЦОЛДАНУ
ТYЙiн: КектамыршШк иммуноглобулин (КТИГ) инфекциялы;-к;абыну ас;ынулардыц комплекстш емдеушде кернект орын алады. Онкогематологиялы; патологиясы бар 67 нау;аста КТИГ-дщ клиникалы; эсерi зерттелдь Онкогематологиялы; нау;астардыц 92,3% да агранулоцитоз кезшде жа;саруы, инфекциялы; ас;ынулардыц ауырлыгы мен жиШп азаюы, ;ан керсеткштершщ тез ;алып;а келуi бай;алды
ТYЙiндi сездер: иммуноглобулиндер, онкогематология, лейкоз, иммунодефицит.
G.T.Tashenova1, R.Z.Boranbayeva2, T.M.Imambayeva1, Zh.Zh.Nurgaliyeva1
1Kazakh National medical university of S.D.Asfendiyarov, 2Scientific center of pediatrics and children's surgery of MH of RK, Almaty
THE USE OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN IN CHILDREN ONCOHEMATOLOGY PRACTIC
Resume:Intravenous immunoglobulin (IVIG) occupies a prominent place in the complex treatment of infectious-inflammatory complications. Studied the clinical effectiveness of IVIG at 67 children with oncohematological pathology. 92.3% of cases observed in the improvement of oncohematological patients in period of agranulocytosis, reducing the frequency and severity of infectious complications, quick normalization of the blood.
Keywords: immunoglobulins, oncohematology, leukosis, immunodeficiency.
РОЛЬ ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ СИСТЕМНЫХ ВАРИАНТОВ ЮВЕНИЛЬНОГО
ИДИОПАТИЧЕСКОГО АРТРИТА
Л.К. Хитуова, Ж.Ж. Нургалиева, Д.Б. Елюбаева
Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова
В настоящее время человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения (ИГВВ) рекомендуют в комбинации с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) с целью достижения лучших результатов в терапии системного варианта ювенильного идиопатического артрит (ЮИА). Лечение и наблюдение проводилось детям, находившиеся в кардиоревматологическом отделении НЦПиДХ г.Алматы. Получены положительные результаты с начала введения ИГВВ: в течение первых 10-14 дней регрессировали системные признаки воспаления; лабораторные признаки: высокие СОЭ-более 40мм/ч, СРБ выше 31мг/л значительно снизились через 3-4недели. Ключевые слова: дети, ювенильный идиопатический артрит, человеческий иммуноглобулин, генно-инженерные биологические препараты.
УДК 61: 616: 616-085: 616.72-002
Известно, что ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) -артрит неустановленной этиологии, длительностью более 6 недель, развивающийся у детей в возрастедо 16 лет, при исключении другой патологии суставов (по классификации International League of Associations for Rheumatology, ILAR. МКБ-М08). Заболеваемость ЮИА в целом равна 2-16 на 100000 детского населения до 16 лет в год. Распространённость ЮИА у детей до 18 лет на территории Российской Федерации равна 62,3; первичная заболеваемость 16,2 на 100000. Среди подростков
распространенность ЮИА составляет 116,4 на 100000. Мальчики и девочки болеют одинаково часто. Летальность 0,5-1% [1,2].
Клиническая картина ЮИА характеризуется несколькими вариантами проявления: системный, полиартикулярный, олигоартикулярный [1,3]. На долю ЮИА с системным началом приходится 18-20% всех случаев ЮИА. Клинические признаки отличаются многообразием и тяжестью течения (таблица 1).
Таблица 1 - Клинические проявления системного варианта ЮИА
Юношеский идиопатический артрит
с системным началом (М08.2)
Синдром Стилла
Аллергосептический вариант ЮИА
> Крупные и мелкие суставы, в том числе шейный отдел позвоночника и височно-нижнечелюстные суставы
> Фебрильная лихорадка
> Пятнистая или пятнисто-папулезная экзантема
> Гепатоспленомегалия
> Серозит (кардит, пульмонит, нефрит)
>
> > > > >
сдвигом
Отсроченность суставных проявлений Вовлекаются крупные суставы Фебрильная лихорадка в утренние часы «Линейная» сыпь Гепатомегалия
Лейкоцитоз, нейтрофилез с палочкоядерным
Стремительное развитие прикладной иммунологии сопровождается активным внедрением в практику иммунокорректоров. Среди множества видов иммунокоррекции следует отметить препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения (ИГВВ). Сегодня ИГВВ зарекомендовал себя как эффективное средство не только в терапии первичных иммунодефицитов, но и в лечении аутоиммунных и воспалительных заболевании. Так, в настоящее время ИГВВ используют в комбинации с генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) с целью достижения лучших результатов в терапии системного варианта ЮИА, но еще имеются нерешенные вопросы [4,5].
Лечение системного варианта ЮИА основано на применении глюкокортикостероидов, иммуносупрессоров и генно-инженерных биологических препаратов. Несмотря на значительные достижения в терапии системных форм ЮИА с использованием базисных препаратов, 1/3 больных остаются устойчивыми к основной терапии, что требует применения и других патогенетический обоснованных препаратов. Внутривенный иммуноглобулин является препаратам, изготовленным из плазмы крови 3000-10000 здоровых доноров и имеет широкий спектр противовирусных и противобактериальных антител, свойственных здоровым людям, которые синтезируются плазматическими клетками человека, и содержит еще
