CC BY
19
Молодi вчен
БОЛ к СУСТАВЫ.
ПШ60НОЧ1 II) к
ОЛ1ЙНИК О.Б.
Ки/вський шський клiнiчний ендокринологчний центр
Науковий кер 'вник — професор, заслужений дiяч науки /' технки Украни В.В. Поворознюк
ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТ1В КАЛЬЦ1Ю ТА АЛЕНДРОНОВО1 КИСЛОТИ ДЛЯ КОРЕКЦП СТРУКТУРНО-ФУНКЦЮНАЛЬНИХ ПОРУШЕНЬ К1СТКОВО1 ТКАНИНИ ПРИ ТИРЕОТОКСИКОЗ1
Резюме. Вивчено вплив застосування препаратiв кальцiю та алендроновоТ кислоти на пору-шення структурно-функцiонального стану кктковоТ' тканини в експериментальних тварин при екзогенному тиреотоксикоз^ Встановлено, що введення препаратiв кальфю зменшуе втрату мшеральноТ' щiльностi кктковоТ' тканини у самок щурiв iз медикаментозним тиреотоксикозом, а сумiсне вживання кальцт з алендроновою кислотою запоб^ае втратi кктковоТ' тканини незалежно вщ тривалостi тиреотоксикозу та наявностi оварiектомiТ.
Тиреотоксикоз у жiнок у постменопаузi е вiрогiдним фактором ризику виникнення переломiв. У жiнок репродуктивного вжу на фонi надлишку секреци тиреощних гормонiв переломи кусток також виникають частiше, нiж у жшок загально! популяци. Пщвищення рiвнiв тирео!д-них гормонiв у сироватцi кровi призводить до посилен-ня обох складових кiсткового ремоделювання з перевагою процешв резорбци, у результат чого кшьшсть резор-бовано! кютково! тканини в кожнiй одиницi ремоделювання перевищуе кiлькiсть новоутворено! шстки, що призводить до втрати ыстково! маси й виникнення остеопо-розу [1, 4, 5]. Загроза розвитку малооборотних змiн опор-но-рухового апарату при тиреотоксикозi [3, 4, 7, 9] зумов-люе необхщшсть вирiшення питання ранньо! дiагности-ки порушень стану ыстково! тканини, пошуку рацюналь-но! патогенетично обГрунтовано! терапи та розробки про-фiлактичних заходiв. Бiсфосфонати е одними з найбшьш ефективних препаратiв для корекци порушень структур-но-функцiонального стану кiстково'í тканини (СФСКТ) i багатьма авторами визнаш препаратами вибору для лшу-вання остеопорозу, у тому числi вторинного [4, 5].
Мета роботи: на пiдставi вивчення порушень структур-но-функцюнального стану кютково! тканини в експериментальних моделях тиреотоксикозу, а також !х корекци удосконалити проф1лактику та лшування остеопорозу за умов тиреотоксикозу.
Матерiали i методи
До дослiдження залучено 97 самок щурiв лшп Wistar вшом 8—10 мiс., масою 207,81 ± 3,27 г розведення вь варш ДУ «1нститут геронтологи iм. Д.Ф. Чеботарьо-ва НАМН Укра!ни», як утримувалися при темпера-турi 22 ± 1 °С та вщноснш вологостi повiтря 65—70 % в осшньо-зимовий перiод року. Основою годiвлi тварин був стандартний гранульований комбшорм при вшь-ному доступi до води. В експеримент дотримувались правил бвропейсько! конвенци про гуманне ставлен-ня до лабораторних тварин [6].
За один мюяць до початку експерименту 50 твари-нам виконана оварiектомiя доступом через передню черевну стшку. Рештi тварин розсiчена та ушита передня черевна стшка.
Тварини були подшеш на 10 груп. Першi п'ять груп склали тварини, яким виконано «несправжню» опера-цiю. Перша група (п = 10) отримувала пщшшрно iзо-тошчний розчин натрiю хлориду (група контролю (К)). Друга група (п = 10) отримувала щоденно пiдшкiрно розчин Ь-тироксину (група тиреотоксикозу (Т)). Тре-тя група (п = 9) отримувала щоденно шдшюрно Ь-ти-роксин та перорально препарат кальцш (тиреотоксикоз + кальцш (ТС)). Четверта група (п = 8) отримувала щоденно шдшюрно Ь-тироксин та перорально щоденно кальцш та алендронову кислоту раз на тиждень
(ТСА). П'ята (n = 10) отримувала щоденно пщшшр-но L-тироксин два тижнi до початку та протягом до-слiду, перорально щоденно кальцш протягом дослiду та алендронову кислоту раз на тиждень (LTCA) протягом дослщу. Наступш п'ять груп тварин, яким по-передньо була проведена оварiектомiя, були сформо-ванi за аналогiчними критер1ями: ОК (оварiектомiя), ОТ (оварiектомiя та екзогенний тиреотоксикоз), ОТС (оварiектомiя, екзогенний тиреотоксикоз та введення кальцiю через зонд), ОТСА (оварiектомiя, тиреотоксикоз та введення через зонд кальцш та алендроново'1 кислоти) та ОЦТСА (оварiектомiя, тривалий тиреотоксикоз та введення через зонд кальцш та алендроново! кислоти). На початку та в кшщ дослщу, що три-вав 5 тижнiв, виконано визначення МЩКТ.
Дослщним тваринам оперативне втручання проводили пiд загальним знеболенням, шляхом внутршньоочере-винного введення розчину етамiналу натрiю в iзотонiчно-му розчиш натрiю хлориду з розрахунку 3,5 мг на 100 г ма-си тiла тварини. Моделювання тиреотоксикозу вщтворю-вали пiдшкiрним введенням L-тироксину (лiвотироксин натрiю, Peptido GmbH., Германiя) у дозi 25 мкг на 100 г маси тша в розчинi гщроксиду натрiю [8].
МЩКТ визначали за програмою Small Animal Body на двохенергетичному рентгешвському денситометрi Prodigy (GE Medical systems, Lunar, model 8743, 2005). МЩКТ визначали в г/см2 на рiвнi всього скелету та окремих дшянок — задш (тазов^ кiнцiвки та хребет.
Динамшу МЩКТ обчислювали за формулою:
ДМЩКТ (%) = (ДМЩКТ/МЩКТ початк.) • 100 %,
де ДМЩКТ — рiзниця абсолютних показнишв мше-рально'! щiльностi шстково'! тканини на початку та в кшщ дослщу.
Для корекци порушень СФСКТ використовува-ли препарат кальцiю (кальцемш адванс, Bayer) у дозi
2,1 мг на 100 г маси тша у виглядi водно'! суспензп' через стравохiдний зонд та алендроново'1 кислоти (осте-макс, Polpharma, Польща) з розрахунку 1,75 мг на 100 г маси тша [10], аналопчно за 30 хвилин до розда-4i корму.
Статистичний аналiз отриманих даних проводили за допомогою пакету програм Statistica 6,0 Copyright© StatSoft, Inc. 1984-2001, Serial number 31415926535897. Використовували обрахунок загальностатистичних показнишв, для порiвняння даних використовували однофакторний дисперсшний аналiз, визначення вiрогiдностi у вiдмiнностях показникiв визначали за крше^ем Шеффе, t-критерieм Стьюдента для залеж-них та незалежних показнишв [2]. За рiвень вiрогiдно-стi обрано р < 0,05.
Результати дослщження
Порiвняння динамiки МЩКТ у групах тварин, що перенесли «несправжню» операцiю, виявило такi осо-бливостi. У контрольнiй групi тварин виявлено при-рiст МЩКТ у вшх вщдшах скелету вiд 1,25 ± 3,2 % до 15,76 ± 1,05 %. Найбiльшi втрати МЩКТ спостерка-ли в груш Т — вщ -5,95 ± 2,36 до -16,27 ± 2,00 %. У груш ТС, що на rai тиреотоксикозу отримувала препарат кальцш, на рiзних рiвнях скелету спостеркали зменшення приросту та помiрну втрату МЩКТ — вщ 4,89 ± 2,17 до -7,22 ± 1,57 %. У групах тварин, яким на rai тиреотоксикозу вводили препарати кальцш та алендроново'1 кислоти, спостеркався прирют МЩКТ у межах вщ 4,29 ± 0,9 % до 16,83 ± 2,87 % у груш ТСА та вщ 6,87 ± 2,36 % до 17,33 ± 3,43 % у груш LTCA.
На рiвнi заднiх кiнцiвок найбiльший прирют МЩКТ виявлено в контрольнiй груш тварин (15,46 ± 1,46 %) (рис. 1), тодi як у групах Т та ТС вщ-булась ÏÏ втрата (-14,13 ± 1,46 % та -5,11 ± 2,52 % вщ-повiдно). У тварин, яш отримували кальцiй та алендронову кислоту, прирют МЩКТ склав 7,92 ± 1,38 % у
Контрольна Тиреотоксикоз Овар1ектом1я Овар1ектом1я + група тиреотоксикоз
Весь скелет I Зады (тазов1 ) юнцшки Хребет
Рисунок 1. Змни МЩКТ самок щур'в за умов екзогенного тиреотоксикозу, овар'ектомИ та ïx поеднання Примтка: * — наявнсть в'рог'дних в'дм'шностей i3 контрольною групою.
групi ТСА та 8,44 ± 1,69 % у груш ЬТСА, причому мiж цими групами та контрольною не юнувало вiрогiдних вiдмiнностей (рТСА-ЬТСА = 0,999; рК-ТСА = 0,086; рК-ЬТСА = 0,092). М1ж показниками решти груп ви-явленi вiрогiднi вiдмiнностi (р < 0,05) (рис. 2). На рiвнi всього скелета виявлена така ж тенденцiя з найбшьшою втратою МЩКТ у групi Т (-12,96 ± 1,59 %), найбшь-шим 11 приростом у контрольнiй групi (11,85 ± 1,74 %). Група ТС демонструвала помiрну втрату МЩКТ (-1,62 ± 1,42 %), а групи ТСА та ЬТСА — прирют менший, нiж у контрольнiй груш (9,93 ± 1,86 % та 8,91 ± 1,35 % вщповщно). Прирiст у групах К, ТСА та ЬТСА вiрогiдно не вiдрiзнявся (рТСА-ЬТСА = 0,769;
рК-ТСА = 0,95; рК-ЬТСА = 0,77). Мiж показниками решти груп виявленi ютотш вiдмiнностi (р < 0,05).
Вщмшносп вщ загально! тенденци показник1в МЩКТ зареестроваш на рiвнi хребта (рис. 2). Так, найбшьша втра-та МЩКТ також спостерталась у груш Т (-5,95 ± 2,36 %), але найб1льший прирiст спостерiгався в групах, що отриму-вали препарати кальщю та алендроново! кислоти, — ТСА (16,83 ± 2,87 %) i ЬТСА (17,33 ± 3,43 %). М1ж ними не було ютотно! рiзницi (р = 0,99). Показники груп К та ТС майже не в1^знялись (1,25 ± 3,20 % та 0,49 ± 2,13 % вщповщно, р = 0,99). I хоча вони перевищували показник групи Т, вiро-гщних вiдмiнностей м!ж ними не виявлено (рК-Т = 0,51; рТ-ТС = 0,64).
17,3
Тиреотоксикоз
Тиреотоксикоз + кальцм
Тиреотоксикоз + кальцм + алендронова кислота
Весь скелет 1 Зады (тазов1) кшц1вки Хребет
Тривалий тиреотоксикоз + кальцш
+ алендронова кислота
17,9 * 16*3 16,3
Овар1ектом1я Овар1ектом1я + тиреотоксикоз + тиреотоксикоз + кальцм
Овар1ектом1я + тиреотоксикоз + кальцм + алендронова кислота
Весь скелет 1 Зады (тазов1) кшцшки Хребет
Овар1ектом1я
+ тривалий тиреотоксикоз + кальцм
+ алендронова кислота
Рисунок 3. Зм'ши МЩКТ овар'ектомованих самок щур'ш за умов екзогенного тиреотоксикозу та корекцП' препаратами
кальцю й алендроново)'кислоти Примтка: * — наявн'кть в'рог'дних в'дм'нностей /з групою ОТ.
Рисунок 2. Зм'ши МЩКТ самок щур'в за умов екзогенного тиреотоксикозу та корекцн препаратами кальцю
та алендроново) кислоти Примтка: *—наявн'кть в'рог'дних в'дм'шностей /з групою Т.
В оварiектомованих тварин на рiвнi заднiх кшць вок найбшьша вiрогiдна вiдносно iнших груп втрата МЩКТ виявлена в групi ОТ (-4,66 ± 1,36 %, р < 0,05), а найбiльший суттевий вщносно iнших груп !! при-рiст — у групi ОЬТСА (13,42 ± 2,20 %, р < 0,05). У трупах ОК, ОТС та ОТСА виявлено помiрний прирют МЩКТ (4,54 ± 1,87 %, 4,44 ± 1,17 % та 5,33 ± 1,67 % вщповщно), який не вiдрiзнявся помiж групами (р > 0,05) (рис. 3).
На рiвнi всього тша вiрогiдно переважали показ-ники приросту МЩКТ групи ОЬТСА вщносно груп ОК, ОТ та ОТС (16,26 ± 3,73 % проти 2,71 ± 2,71 %, р = 0,009; -0,16 ± 1,61 %, р = 0,0008 та 4,75 ± 1,80 %, р = 0,037 вщповщно). У той же час вiрогiдних вщмш-ностей мiж показниками динамши МЩКТ у групах, що отримували алендронову кислоту, не зареестрова-но (р = 0,36).
На рiвнi хребта найбшьша втрата МЩКТ виявлена в груш ОТ. У реши груп тварин спостеркався !! при-рют вщповщно до загально! тенденци, причому в групах ОТСА та ОЬТСА вш вiрогiдно переважав показник групи ОТ (7,56 ± 3,27 % проти -9,20 ± 2,61 %, р = 0,042 та 17,90 ± 5,36 % проти -9,20 ± 2,61 %, р = 0,0002 вщповщно) (рис. 3).
Отже, в оварiектомованих щурiв на тлi тиреотоксикозу спостерiгаються таш ж тенденци, як i у тварин без оварiектомií. Так, в груш ОК визначаеться помiр-ний прирют МЩКТ у вшх вщдшах скелету. Найбшь-ша втрата МЩКТ спостеркалась у групi з поеднанням оварiектомií та тиреотоксикозу — до -9,20 ± 2,61 %. Введення такiй групi препарату кальцiю призвело до помiрного приросту МЩКТ — вщ 1,41 ± 1,05 % до 8,95 ± 3,26 %. Одночасне застосування препарапв кальцiю та алендроново! кислоти щурам з екзогенним тиреотоксикозом на тлi оварiектомií викликало ви-ражений прирiст МЩКТ у межах вщ 5,21 ± 1,21 % до
15,24 ± 2,42 % в груш ОТСА та вщ 10,44 ± 5,12 % до 23,48 ± 7,83 % в груш ОЬТСА.
Узагальнюючи змши, викладенi вище, можна за-уважити, що в штактних самиць щурiв репродуктивного вiку прирiст МЩКТ на рiвнi заднiх кiнцiвок вiро-гiдно бiльший, нiж на рiвнi хребта. Введення екзоген-ного тироксину призводить до суттево! втрати МЩКТ, причому на рiвнi периферичного скелету вона бшьш виражена. У тварин, як зазнали оварiектомií', виявлено зменшення приросту МЩКТ на вшх рiвнях скелету, проте на рiвнi хребта вiн був меншим вщносно зад-нiх кiнцiвок. На вщмшу вiд iнтактних щурiв тварини з екзогенним тиреотоксикозом на тлi оварiектомií' втра-чали МЩКТ бшьше на рiвнi хребта. Усi шють груп тварин, якi отримували медикаментозну корекцш препаратами кальцш та комбшащею алендронату й кальцш, демонстрували тенденцш до бшьшого приросту МЩКТ на рiвнi хребта порiвняно з заднiми кшщвка-ми, а в груш ТСА вона досягла рiвня вiрогiдностi.
Висновки
1. В умовах експерименту екзогенний тиреотоксикоз призвiв до вiрогiдноí' втрати МЩКТ, переваж-но на рiвнi периферичного скелета (на 14,1 % на рiв-нi заднiх кшщвок та на 5,9 % на рiвнi хребта). Комбь нацш оварiектомií' та тиреотоксикозу посилила втрату МЩКТ на рiвнi хребта до 9,2 %.
2. Введення кальцш на хт екзогенного тиреотоксикозу у самок щурiв вiрогiдно зменшуе втрату кютково! тканини. Комбшацш кальцiю та алендроново'! кислоти запобкае втрат МЩКТ незалежно вiд тривалостi тиреотоксикозу та наявност оварiектомi!.
3. Для профшактики втрати кютково! тканини при тиреотоксикозi в станi декомпенсаци доцшьно при-ймати комбiнацiю препаратiв алендроново! кислоти та кальцш.
Список лггератури
1. Белая Ж.Е. Современные представления о действии тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона на костную ткань / Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская, Г.А. Мельниченко // Проблемы эндокринологии. — 2006. — Т. 52, № 2. — С. 48-54.
2. Герасимов А.Н. Медицинская статистика: учебное пособие / A.H. Герасимов. — М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. — 480 с.
3. Данилова Л.И. Болезни щитовидной железы и ассоциированные с ними заболевания / Л.И. Данилова. — Минск; Нагасаки, 2005. — 470 с.
4. Дедов И.И. Остеопороз — от редкого симптома эндокринных болезней до безмолвной эпидемии ХХ—ХХ1 века / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская // Проблемы эндокринологии. — 2011. — Т. 57, № 1. — С. 35-45.
5. Корж Н.А. Остеопороз: энидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение / Н.А. Корж, В.В. Поворознюк, Н.В. Дедух, И.А. Зупанец. — Х., 2002. — 648 с.
6. European conventions for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purpose: Cjuncil of Europe 18.03.1986. — Strasbourg, 1986. — 52 p.
7. Fatourechi V. Thyroid acropachy: report of 40 patients treated at a single institution in a 26-year period / V. Fatourechi, D.D.F. Ahmed, K.M. Schwartz // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — № 87. — P. 5435-5441.
8. Simsek G. Effect of osteoporotic cytokines in ovary-intact and ovariectomised rats with induced hyperthyroidism; Is skeletal responsiveness to thyroid hormone altered in estrogen deficiency? / G. Simsek, H. Uzun, Y. Karter et al. // Tohoku J. Exp. Med. — 2003. — № 201. — P. 81-89.
9. Vestergaard P. Hyperthyroidism, bone mineral, and fracture risk - a meta-analysis / P. Vestergaard, L. Mosekilde // Thyroid. — 2003. — № 13(6). — P. 585-593.
10. Yamamoto M. The effects of the aminobisphosphonate alendronate on thyroid hormone-induced osteopenia in rats / M. Yamamoto, A. Markatos, J.G. Seedor et al. // Calcif. Tissue Int. — 1993. — № 53(4). — P. 278-282.
OTPMMQHO 15.03.12 ■
Олейник А.Б.
Киевский городской клинический эндокринологический центр
Использование препаратов кальция и алендроновой кислоты для коррекции структурно-функциональных нарушений костной ткани при тиреотоксикозе
Резюме. Изучено влияние применения препаратов кальция и алендроновой кислоты на нарушение структурно-функционального состояния костной ткани у экспериментальных животных при экзогенном тиреотоксикозе. Установлено, что введение препаратов кальция уменьшает потерю минеральной плотности костной ткани у самок крыс с медикаментозным тиреотоксикозом, а совместное употребление кальция с алендроновой кислотой предупреждает потерю костной ткани независимо от длительности тиреотоксикоза и наличия овариэктомии.
Oliynyk O.B.
Kiev City Clinical Endocrinilogy Centre, Kyiv, Ukraine
Use of Calcium and Alendronic Acid Preparations in Correction of Structural and Functional Disorders of Bone Tissue in Thyrotoxicosis
Summary. Impact of calcium and alendronic acid preparations on disorders of structural and functional state of bone tissue in experimental animals at exogenic thyrotoxicosis was studied. It was defined that introduction of calcium preparations reduces bone mineral density loss in female rats with drug thyrotoxicosis, and combined use of calcium and alendronic acid prevents bone tissue loss regardless of thyrotoxicosis duration and presence of ovariectomy.
