CC BY
40УДК: 616.379-008.64:577.175.722 DOI: 10.37279/2070-8092-2022-25-2-178-186
ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ИНСУЛИН-ПРОДУЦИРУЮЩИХ КЛЕТОК ПРИ ТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА
Каракурсаков Н. Э., Арамян Э. Э., Зинченко М. С., Якубов С. В.
Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ им. В.И. Вернадского», 295051, бульвар Ленина 5/7, Симферополь, Россия.
Для корреспонденции: Каракурсаков Нариман Эскандерович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей хирургии, анестезиологии-реаниматологии и скорой медицинской помощи. Медицинской академии имени С. И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «КФУ им.В. И. Вернадского», e-mail: [email protected]
For correspondence: Nariman E. Karakursakov, PhD, Department of General Surgery, Anesthesiology-Resuscitation and Emergency Medicine, Medical Academy named after S.I. Georgievsky of Vernadsky CFU, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Karakursakov N. E., https://orcid.org/0000-0002-6691-9349 Aramyan E. E., https://orcid.org/ 0000-0002-4130-4778 Zinchenko M. S., https://orcid.org/0000-0002-3720-8644 Yakubov S. V., https://orcid.org/0000-0002-4693-2191
РЕЗЮМЕ
В статье рассматривается возможности и перспективы терапии инсулин-зависимого сахарного диабета путем использования инсулин-продуцирующих клеток различного генеза, что является актуальным и приоритетным видом терапии, способным в будущем заменить радикальную трансплантацию цельной поджелудочной железы и пересадку отдельных островков Лангерганса, содержащих бета-клетки, продуцирующие инсулин и повреждающиеся при сахарном диабете вследствие аутоиммунной активности и генетической предрасположенности. Особое внимание уделяется особенностям получения этих клеток путем направленной дифференцировки и пролиферации различных фракций стволовых клеток, перспективам использования в клинической практике, включая регенеративные особенности и возможные осложнения каждого пула используемых клеток, и феномену пластичности, помогающему при трансплантации и последующем функционировании.
Одновременно рассматриваются общие методы выделения стволовых клеток из ниш, содержащих наибольшее количество доступных прогениторных клеток. Также описываются возможные типы течения сахарного диабета с механизмами возникновения и факторами риска, способствующими возникновению и развития сахарного диабета, современные принципы контроля и поддержания гликемии, имеющие тенденцию к развитию наиболее мобильных и наименее инвазивных способов, с возможностью постоянного мониторинга и вычислением средних значений глюкозы в крови и статистические данные, содержащие информацию о таких значениях, как распространенность различных типов сахарного диабета, показатель смертности и наиболее частые осложнения заболевания.
Ключевые слова: инсулин-зависимый сахарный диабет, инсулин-продуцирующие клетки, методы лечения сахарного диабета 1 типа, стволовые клетки.
THE USE OF INSULIN-PRODUCING CELLS IN THE TREATMENT OF
TYPE 1 DIABETES MELLITUS
Karakursakov N. E., Aramyan E. E., Zinchenko M. S., Yakubov S. V.
SUMMARY
The article discusses the possibilities and prospects for the treatment of insulin-dependent diabetes mellitus by using insulin-producing cells of various genesis, which is an urgent and priority type of therapy that can in the future replace radical transplantation of the whole pancreas and transplantation of individual islets of Langerhans containing beta cells that produce insulin and are damaged in this disease due to autoimmune activity and genetic predisposition. Special attention is paid to the peculiarities of obtaining these cells by directed differentiation and proliferation of various fractions of stem cells, prospects for use in clinical practice, including regenerative features and possible complications of each pool of cells used, and the phenomenon of plasticity that helps with transplantation and subsequent functioning.
Simultaneously general methods of isolating stem cells from niches containing the largest number of available progenitor are considered. It also describes types of diabetes mellitus with mechanisms of occurrence and risk factors contributing to the occurrence and development of diabetes mellitus, modern principles of control and maintenance of glycemia, which tend to develop the most mobile and least invasive methods, with the possibility of constant monitoring and calculation of average blood glucose values and statistical data containing information about such values, as the prevalence of various types of diabetes mellitus, the mortality rate and the most frequent complications of the disease.
Key words: insulin-dependent diabetes mellitus, insulin-producing cells, methods of treatment of type 1 diabetes mellitus, stem cells.
Сахарный диабет (СД) в современном мире занимает одно из ключевых мест среди болезней, которые нарушают течение метаболических процессов в организме и обладают повышенной склонностью к хронизации и летальному исходу. В связи с разновидностью этиопатогенетических особенностей данного заболевания выделяют несколько типов сахарного диабета.
Инсулин-зависимый СД 1 типа (СД1) является эндокринным заболеванием, в развитии которого основную роль играют генетическая предрасположенность и аутоиммунная активность, которые приводят к прогрессирующей утрате функции бета-клеток островков Лангерганса, являющихся местом выработки инсулина в организме. Под воздействием индуцирующих факторов Т-клетки начинают активно синтезировать ИЛ-2 и про-воспалительные цитокины, которые и вызывают атрофию бета-клеток, ведущую к дисфункции поджелудочной железы [1]. Этот тип чаще развивается в детском, подростковом и молодом возрасте и характеризуется постепенным снижением выработки инсулина и приводящее к абсолютной инсулиновой недостаточности.
Инсулин-независимый сахарный диабет 2 типа (СД2) развивается у людей старше 40 лет и часто сопутствует другим патологиям, среди которых основное место занимают ожирение абдоминального типа, ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертензия [2]. СД2 развивается вследствие хронического приобретения инсулиноре-зистентности не иммунного характера клетками наиболее зависимых от действия инсулина тканей (жировая, мышечная, печеночная) и повышения секреции инсулина в кровь [3]. В основе развития инсулинорезистентности лежат рецепторные и пострецепторные механизмы, среди которых выделяют снижение числа инсулиновых рецепторов в чувствительных тканях (наблюдается как в адипоцитах, так и в миоцитах), нарушение встраивание переносчика глюкозы GLUT4 в мембраны инсулинчувствительных клеток (чаще наблюдается в адипоцитах), мутация и изменение активности тирозинкиназы в самих рецепторах (чаще наблюдается в миоцитах). В мышечной ткани происходит нарушение транспорта и утилизации глюкозы, вследствие увеличения количества три-глицеридов, являющихся негормональными антагонистами инсулина и изменяющих метаболизм свободных жирных кислот, которые накапливаются в большом количестве при прекращении ли-политической активности инсулина на жировую ткань. Резистентность ткани печени развивается вследствие подавления процессов транспорта глюкозы и увеличения глюконеогенеза, в активации которого особое место уделяется свободным жирным кислотам и отсутствию ингибирующего
влияния инсулина. Совместно с изменениями в периферической ткани, также наблюдается и ли-потоксические поражение островкового аппарата поджелудочной железы [4].
Гестационный СД представляет собой заболевание, характеризующееся гипергликемией. выявленной во время беременности и не соответствующей критериям диагностики манифестного сахарного диабета. В развитии этой патологии ведущее место занимают синтез у беременной кон-тринсулярных факторов и генетические мутации, приводящие к гетерогенности генов и синтезу моноклональных антител к бета-клеткам и инсулину и подкрепляющиеся наличием факторов риска у беременной женщины, к которым относят ожирение, курение, многоплодную беременность, наличие СД2 у родственников и возраст старше 30 лет. Наиболее серьезным проявлением геста-ционного СД является возможность развития диабетической фетопатии новорожденного, характеризующейся наличием отечного синдрома, гепатоспленомегалией, диспропорциональным развитием костной системы и гипертрихозом [5].
Панкреатогенный СД является вторичным и развивается на фоне группы заболеваний, связанных с нарушением экзокринной функции поджелудочной железы, среди которых выделяют хронический панкреатит (76-79%), рак поджелудочной железы (8-9%), наследственный гемохро-матоз (7-8%), кистозный фиброз (4%) и панкре-атэктомия (2%). Клиническая картина данного заболевания может имитировать как СД1, так и СД2 и сопровождаться нарастающей гликемией совместно с прогрессирующим воспалением на фоне основных заболеваний [6].
Особое место выделяется состояниям, обусловленным генетическими дефектами бета-клеток и инсулина, инфекционному и индуцированному лекарственными и химическими веществами СД [7].
Однако, в связи с тяжестью течения и большими рисками развития осложнений, инсулин-зависимый тип занимает особое место, так как именно при нем происходит непосредственное уничтожение бета-клеток, секретирующих инсулин в кровоток. При снижении количества инсулина развивается гипергликемия крови, что ведет за собой серьезные нарушения здоровья, включающие в себя сердечно-сосудистые патологии, почечную недостаточность, кетоацидоз, нейро- и энцефалопатии, а также нарушение четкости зрения, которое в ряде случаев приводит к абсолютной слепоте. Поэтому восполнение бета-клеток в организме больного является основным направлением в лечении данной патологии. В настоящее время разработаны несколько способов для достижения данной цели. Во-первых, это транспланта-
ция донорской поджелудочной железы, являющаяся радикальным способом, который в связи с многочисленными осложнениями и необходимой пожизненной терапией иммунностатиками, не так часто используется в клинической практике. Во-вторых, это непосредственная пересадка цельных островков Лангерганса, распространенная в странах Европы, но ограниченная в использовании вследствие недостаточности донорского материала и сложности в его непосредственном внедрении в ткань железы. И в-третьих, это использование прогениторных клеток, которые в результате генетического перепрограммирования приобретают способность к секреции инсулина [8]. Прогресс и развитие в области генной инженерии, наиболее благоприятное и эффективное восполнение недостаточности функции железы инсулиноподобными клетками и, наконец, хорошая выживаемость и меньший риск развития осложнений - повышают актуальность и увеличивают количество применений данного способа в области лечения сахарного диабета.
2. Статистические данные по сахарному диабету в мире и РФ.
Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, на ноябрь 2016 года от СД во всем мире страдало 422 млн человек, в 1980 году число болеющих составляло 108 млн человек. Лидирующую позицию занимает Китай, где число людей, болеющих СД разных типов составляет 100 млн, на втором месте Индия - 65,1 млн, Россия занимает пятую позицию [9]. По информации, собранной и анализированной Международной федерацией диабета, общее число болеющих СД к 2035 году может увеличится до 592 миллионов по всему миру [10].
По статистике на 31.12.2017 в Российской Федерации число заболевших инсулин-зависимым СД составило 256,1 тыс., инсулиннезависимым -4,15 млн человек, а СД других типов - 83,8 тыс. С каждым годом распространенность СД обоих типов увеличивается, в 2007 году на 100 тыс. человек число болеющих СД1 составляло 126 человек, к 2017 году этот показатель увеличился до 170, распространенность СД2 в 2007 году составляла 1512 человек на 100 тыс., к 2017 году число выросло до 2776. Больше всего СД1 распространен у людей возрастом 25-45 лет, 41,7% от общего числа заболевших, вне зависимости от пола и региона проживания. СД2 встречается в единичных случаях у людей до 25 лет, больше всего заболеванию подвержены люди возрастом 55-70 лет, вне зависимости от региона проживания, однако женщины болеют чаще, чем мужчины (показатель распространенности заболевания среди женщин -71,1% от общего числа заболевших) [11]. В 2017 году зарегистрировано 260,7 тыс. новых случаев
заболевания СД, из них: 8757 пациентов - инсулин-зависимым СД, 235,6 тыс. - инсулиннезависимым СД и 16,3 тыс. пациентов с другими типами СД. В 2017 году было зарегистрировано 102,9 тыс. случаев смертности пациентов с СД, из которых 3245 с СД1, 98,7 тыс. с СД2, 1067 с другими типами СД [12]. Среди причин смерти людей, страдающих СД, лидирующие позиции занимают сердечно-сосудистые патологии и онкология. Однако, в последнее время увеличивается число пациентов, у которых в причине смерти указывается именно СД, что может быть подтверждением роста влияния индуцирующих факторов и факторов риска, влияющих на появление и развитие самого заболевания [13].
3. Методы контроля и поддержания уровня глюкозы в крови.
Ведущие диабетические мировые ассоциации каждые 2-3 года вносят коррективы по терминологии контроля уровня содержания глюкозы в крови, это связано с постоянным появлением новых технологий, которые облегчают контроль и дают дополнительную информацию для более точного подбора терапии. На смену тест полоскам и глюкометрам пришли системы контроля с привлечением технологий смартфонов и обратной связи с пациентом и врачом. Основной принцип определения глюкозы в межклеточной жидкости в течение последних 20 лет остается неизменным, определение осуществляется с помощью сенсора, который устанавливается под кожу и фиксируется пластырем, однако работает всего 5-7 дней. Уровень глюкозы в межклеточной жидкости совпадает с уровнем глюкозы в крови и автоматически фиксируется каждые 5 минут. Доступные на данный момент системы непрерывного мониторинга глюкозы делят на 3 категории: постоянный мониторинг в слепом режиме, который позволяет оценить уровень глюкозы за короткий промежуток времени ретроспективно; мониторинг, отражающий уровень глюкозы в реальном времени, позволяет оценить график колебания гликемии; периодически сканируемый мониторинг, который отображает данные только при приближении сканера к датчику, что дает фиксировать уровень глюкозы в крови в определенные промежутки времени. Также в качестве контроля используется гликированный гемоглобин, который является основным показателем для оценки компенсации СД, учитывающим среднее значение глюкозы крови и подтверждающим риски развития осложнений [14]. Для поддержания определенного уровня гликемии существует инсулиновая помпа, которая является наиболее физиологичным способом введения инсулина. При непрерывном мониторинге фиксируется уровень глюкозы в крови, программирующий блок помпы осуществляет работу
поршня в резервуаре с инсулином, непрерывно вводя его в организм пациента на заданной скорости через катетер для поддержания определенного уровня гликемии. Катетер устанавливается в подкожно-жировую клетчатку пациента, в места, аналогичные местам для подкожных инъекций инсулина [15].
4. Инсулин-продуцирующие клетки как основа терапии сахарного диабета.
4.1. Методы и принципы выделения стволовых клеток.
В настоящее время стволовые клетки являются одним из основных направлений развития терапии различных заболеваний хронического и нехронического течения, поэтому их выделение и последующая трансплантация являются неотъемлемой частью данной терапии. Основными нишами образования стволовых клеток являются ткани организма, содержащие в себе генерации унипо-тентных клеток, периферическая кровь и костный мозг, включающие пул мультипотентных клеток, плацента и пуповина, являющиеся источником мультипотентных стволовых клеток [16].
Среди тканей, содержащих в себе различные генерации унипотентных клеток, основными с точки зрения концентрации и относительной простоты получения выделяют жировую ткань, кожу и слизистые оболочки, в частности носо- и ротоглотку. После непосредственного взятия донорского материала (взятие соскобов, липосак-ция) необходимо разделить клетки на фракции, с целью выделения необходимых унипотентных клеток. Для достижения цели применяют клеточную сортировку методами проточной цито-метрии, иммуномагнитную и ферментную сепарацию. Периферические ткани превосходят по концентрации стволовых клеток любые другие ниши их образования, однако наличие типоспе-цифической дифференцировки и приобретение клетками начальных признаков донорской ткани ограничивает их использование для лечения различных патологий [17].
Костный мозг содержит в себе гетерогенную популяцию клеток-предшественников, среди которых ведущую роль играют гемопоэтические и мезенхимальные стволовые клетки [18]. Непосредственное выделение этих клеток из костного мозга представляет собой прямую аспирацию содержимого подвздошной кости с последующими пассажами через иглы уменьшающегося диаметра с целью создания суспензии клеток и разделения двух ростковых фракций по способности быстро адгезироваться, приобретая фибробла-стоподобную структуру, соответствующую ме-зенхимальным стволовым клеткам. Однако, данная операция сопровождается резкими болевыми ощущениями и большими рисками развития ос-
ложнений для организма донора, в связи с чем прямую аспирацию используют крайне редко. С целью минимизирования развития отрицательного влияния, в настоящее время используют сбор и мобилизацию стволовых клеток периферической крови, концентрация которых в 1 мл крови составляет 3-5 CD34+ клеток и поэтому требует воздействия цитокинов и ростковых факторов для увеличения их концентрации [19].
Стволовые клетки, находящиеся в плаценте и пуповинной крови, являются наиболее благоприятными для использования их в регенераторной медицине, так как именно эти клетки с наименьшим риском могут вызвать осложнения, связанные с отторжением трансплантата и с HLA-конфликтами донора и реципиента, вследствие отсутствия у данных стволовых клеток антигенных маркеров, влияющих на развитие вышеперечисленных осложнений [20]. В дополнение к иммунологическому преимуществу добавляется простота их выделения и возможность долгосрочного хранения без траты способности к дифференцировке и пролиферации с помощью различных криотехнологий и использованием ан-тикоагулянтных систем [21]. Плацента является источником амниоцитов и мезенхимальных стволовых клеток, которые совместно со свойствами всех стволовых клеток обладают противовоспалительной, иммуномодулирующей и противо-фиброзной функцией с индукцией ангиогенеза и экспрессией на поверхности мембраны плюрипо-тенциальных маркеров OCT-4, SOX-2, Nanog. Пу-повинная кровь содержит в себе гемопоэтические (UC-HS) и мезенхимальные стволовые клетки, которые, как и клетки плаценты являются плю-рипотентными, а также способны синтезировать цитокины, помогающие избежать отторжения при трансплантации [22]. Особое место в регенераторной медицине занимают эмбриональные стволовые клетки, которые в зависимости от происхождения делятся на ES (embryonic stem) и EG (embryonic germ) клетки. ES-клетки получают из культивируемых invitro эмбрионов на стадии ранней бластоцисты, а EG-клетки выделяют из зародышевого гребня эмбриона после вынужденного прерывания беременности (4-5 недель). Преимуществами этих клеток являются способность к длительной пролиферации, стабильность диплоидного кариотипа, стабильная экспрессия ранних эмбриональных маркеров SSEAs, а также полипотентность, позволяющие использовать эти клетки для регенерации почти всех тканей [23].
4.2. Феномен пластичности при использовании стволовых клеток.
Одной из актуальных задач современной науки является определение границ пластичности различных типов клеток. В результате анализа экс-
прессии генов различных клеток, было выявлено, что существуют клетки, которые фенотипически схожи с клетками эктодермы человека, в результате чего можно предположить, что такие клетки могут быть использованы для замещения инсу-лин-продуцирующих клеток поджелудочной железы [24]. Также для терапии инсулин-зависимого СД можно использовать донорские инсулин-про-дуцирующие клетки, которые трансплантируются как в составе цельной поджелудочной железы, так и в виде изолированных островков Лангерганса. Таким образом, выделяется эффективный метод лечения СД1 путём трансплантации инсулин-про-дуцирующих клеток или клеток, которые могут их заместить.
Эмбриональные стволовые клетки открывают высокие перспективы для развития регенераторной медицины. Такие признаки стволовых клеток, как высокая пролиферация, низкая специализация и способность к дифференцировке в любой функциональный тип клеток, позволяют получить неограниченный источник бета-клеток без непосредственного участия донора. В результате экспериментального индуцирования дифферен-цировки стволовых клеток эмбриона в панкреатические клетки-предшественники и последующей их трансплантацией в организм мышей, была выявлена возможность клеток продолжать процесс созревания до состояния нормального функционирования, а также был обнаружен новый гормон бетатрофин, положительно влияющий на рост и улучшающий толерантность к глюкозе [25].
Полипотентные стволовые клетки являются наиболее подходящим объектом для терапии при повреждении островкового аппарата поджелудочной железы. Полипотентные стволовые клетки по своим свойствам аналогичны эмбриональным, но имеют возможность генерировать аутологи-ческие специфические клетки. Удалось создать эндокринные островки в лабораторных условиях путем разделения дифференцирующихся стволовых клеток, преобразовывая их в кластеры, которые ускоряют их развитие. Кластеризация эндокринных клеток стимулирует их метаболическое созревание, вследствие чего на уровень сахара клетки реагируют так же, как зрелые инсу-лин-продуцирующие клетки. При искусственном изменении состояния цитоскелета, усиливается эффективность инсулин-продуцирующих клеток, быстрее нормализуя уровень глюкозы при тяжелой форме диабета [26].
4.3. Получение и использование ксено- и алло-генных бета-клеток.
Наиболее перспективным и необходимым способом излечения СД является создание нового источника бета-клеток. В настоящее время идет изучение большого количества вариантов заме-
щения этих клеток, которые изначально делятся на замещение донорскими бета-клетками и на замещение клетками, не имеющих одного источника развития с клетками островков Лангерганса.
Значительное преимущество имеет замещение бета-клетками, а именно ксеногенными клетками, полученными от других видов. Преимущественно исследуют замещение клетками островков поджелудочной железы свиньи. Использование данных клеток обусловлено целым рядом причин: поджелудочная железа свиньи является побочным продуктом производства свинины и в течении многих лет использовалась в качестве экзогенного источника для получения инсулина; островки поджелудочной железы свиньи осуществляют регуляцию уровня глюкозы в том же физиологическом диапазоне, что и у человека; доступна генетическая модификация свиней для того, чтобы сделать их островки более пригодными для пересадки человеку. Однако использование данных клеток ограничивается тем, что бета-клетки свиньи с большим риском могут вызвать реакцию отторжения вследствие наличия у человека антител к саха-риду Gal, находящемуся на поверхности клеток низших млекопитающих, а также с возможность ксеногенных клеток вызывать развитие PERV-зооноза [27].
В настоящее время наиболее доступным способом излечения СД является замещение бета-клеток аллогенными клетками взрослого человека, а именно пересадка цельной поджелудочной железы или отдельных ее островков. Однако, данные пересадки сопровождаются рядом проблем, среди которых основными являются необходимость сложного инвазивного вмешательства в организм пациента и пожизненное использование иммуносупрессивной терапии, а также проблемы, связанные с забором донорского материала. На данный момент активно разрабатывается метод аутотрансплантации клеток островков Лангерганса. Бета-клетки поджелудочной железы являются неактивной популяцией клеток, экспансия которых происходит в неонатальном периоде и постепенно угасает в раннем детском возрасте, но их пролиферативная способность может усиливаться при определенных физиологических и патологических состояниях [28]. Таким образом, можно использовать специальные препараты для увеличения количества бета-клеток в условиях ex vivo c целью трансплантации их от доноров, а также можно стимулировать эндогенную клеточную пролиферацию в условиях in vivo с целью увеличения пула собственных бета-клеток [29].
4.4. Результаты внедрения инсулин-продуци-рующих клеток при лечении СД1.
Развитие генной инженерии и использование различных способов перепрограммирования ге-
нетического кода совместно с технологическим прогрессом и появлением нового оборудования для контроля и поддержания необходимой гликемии является перспективным направлением в развитии методов терапии различных заболеваний с хроническим течением. СД инсулин-зависимого типа является одним из основных представителей группы данных заболеваний. Внедрение возможности образования и трансплантации инсулин-продуцирующих клеток способствуют развитию терапии данной патологии в современной клинической практике. Различные способы получения бета-клеток, которые непосредственно повреждаются при СД1, способствуют выбору максимально подходящего варианта с учетом всех рисков развития осложнений, индивидуальных особенностей организма и пролиферативного потенциала используемых клеток. Однако, данный метод хоть и является наиболее современным и перспективным, он сопровождается рядом сложностей, ограничивающих его использование. Основной из них является создание сложной технологии получения бета-клеток, учитывающей точность и эффективность многоэтапной дифференцировки и получения пула клеток, готовых к трансплантации и замещению поврежденных клеток пациента [30]. Однако, развитие науки и области медицины в настоящее время, способствуют все большему исследованию потенциала прогениторных и донорских бета-клеток, который в будущем будет использован для модификации и расширения области применения данного метода.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сяофан Л., Юйфан В., Яли Л., Сютао П. Стадия исследования и перспективы использования стволовых клеток в лечении сахарного диабета. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2014;(1/2):7-15.
2. Дедов И. И., Шестакова М. В., Майоров А. Ю., Шамхалова М. С., Сухарева О. Ю., Галстян Г. Р., Токмакова А. Ю., Никонова Т. В., Суркова Е. В., Кононенко И. В., Егорова Д. Н., Обрагимова Л. И., Шестакова Е. А., Клефортова И. И., Скля-ник И. А., Ярек-Мартынова И. Я., Северина А. С., Мартынов С. А., Викулова О. К., Калашников В. Ю., Бондаренко И. З., Гомова И. С., Старостина Е. Г., Аметов А. С., Анрсиферов М. Б., Бардымова Т. П., Бондарь И. А., Валеева Ф. В., Демидова Т. Ю., Мкртумян А. М., Петунина Н. А., Руяткина Л. А., Суплотова Л. А., Ушакова О. В., Халимов Ю. Ш. Сахарный диабет 2 типа у взрослых. Сахарный диабет. 2020;23^):4-102. doi:10.14341/dm12507
3. Майоров А. Ю. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа. Сахарный диабет. 2011;14(1):35-45. doi:10.14341/2072-0351-6248
4. Пашенцева А. В., Вербовой А. Ф., Шаронова Л. А. Инсулинорезистентность в терапевтической клинике. Ожирение и метаболизм. 2017;14(2):9-17. doi:10.14341/omet201729-17
5. Блохин Н. Г., Шевченко Д. М. Гестацион-ный сахарный диабет. Архив акушерства и гинекологии им. В.Ф. Снегирева. 2017;4(2):61-67. doi:10.18821/2313-8726-2017-4-2-61-67
6. Руяткина Л. А., Руяткин Д. С. Панкреато-генный сахарный диабет/сахарный диабет типа 3С: современное состояние проблемы. Медицинский совет. 2018;(4):28-35. doi:10.21518/2079-701x-2018-4-28-35
7. Хацимова Л. С., Каронова Т. Л., Цой У. А., Яневская Л. Г., Гринева Е. Н. Инсулинома: диагностические подходы и врачебная тактика. Проблемы эндокринологии. 2017;63(4):212-218. doi:10.14341/probl2017634212-218
8. Borisov M. A., Petrakova O. S., Gvazava I. G., Kalistratova E. N., Vasiliev A. V. Stem Cells in the Treatment of InsulinDependent Diabetes Mellitus. ActaNaturae. 2016;8(3):31-43. doi:10.32607/20758251-2016-8-3-31-43
9. Тарасенко Н. А. Сахарный диабет: действительность, прогнозы, профилактика. Современные проблемы науки и образования. 2017;(6). Доступно по: https://science-education.ru/ru/article/ view?id=27144. Ссылкаактивнана 19.04.2022.
10. Ogurtsova K., Huang Y., Linnenkamp U., Guariguata L., Cho N. H., Cavan D., Shaw J. E., Makaroff L. E. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Research and Clinical Practice. 2017;128:40-50. doi:10.1016/j.diabres.2017.03.024
11. Дедов И. И., Шестакова М. В., Галстян Г. Р. Распространенность сахарного диабета 2 типа среди взрослого населения России (национальное исследование). Сахарный диабет. 2016;19(2):104-112. doi:10.14341/dm2004116-17
12. Дедов И. И., Шестакова М. В., Викулова О. К., Железнякова А. В., Исаков М. А. Сахарный диабет в Российской Федерации: распространенность, заболеваемость, смертность, параметры углеводного обмена и структура сахароснижаю-щей терапии по данным Федерального регистра сахарного диабета, статус 2017 г. Сахарный диабет. 2018;21(3):144-159. doi:10.14341/dm9686
13. Асфандиярова Н. С. Факторы риска смерти при сахарном диабете. Клиническая Медицина. 2016;94(9):697-700. doi:10.18821/0023-2149-2016-94-9-697-700
1 4. Пьянкова Е. Ю., Аншакова Л. А., Пьянков И. А., Егорова С. В., Апеллесова Н. В., Петрич-ко Т. А. Современные технологии в управлении сахарным диабетом - непрерывное монитори-рование глюкозы и помповая инсулинотерапия. Общественное здравоохранение Дальнего Вос-
тока. 2021;87(1):50-55. doi:10.33454/1728-1261-2021-1-50-55
15. Редькин Ю. А. Основные принципы помповой инсулинотерапии при сахарном диабете. РМЖ. 2015;23(8):446-449. Доступнопо: https:// www.rmj.ru/articles/endokrinologiya/Osnovnye_... Ссылка активна на 19.04.2022.
16. Ястребов А. П., Гребнев Д. Ю., Маклакова И. Ю. Стволовые клетки, их свойства, источники получения и роль в регенеративной медицине. Екатеренбург, Уральский государственный медицинский университет 2016.
17. Кондракчук А. Н., Стельмаченок И. С., Воропаев Е. В., Николаев В. И. Сравнительный анализ методов выделения гемопоэтических стволовых клеток (CD34+). Проблемы здоровья и экологии. 2007;2(12):85-93.
18. Оспанова М. Е., Рамильева И. Р., Турганбеко-ва А. А. Гемопоэтические стволовые клетки. Клиническая медицина Казахстана. 2011;1(20):78-82.
19. Мезен Н. И., Квачева З. Б., Сычик Л. М. Стволовые клетки. Учебно-методическое пособие, 2-е издание, дополненное, Минск, БГМУ, 2014.
20. Jaing Tang. Umbilical Cord Blood: A Trustworthy Source of Multipotent Stem Cells for Regenerative Medicine. Cell Transplantation. 2014;23(4-5):493-496. doi:10.3727/096368914X678300
21. Пинчук С. В., Дубовская Л. В., Загородный Г. М., Волотовский И. Д. Криоконсерва-ция стволовых клеток: практические аспекты и преимущества. Прикладная спортивная наука. 2017;1(5):105-112.
22. Mihu C. M., Susman S., Mihu D., Costin N., Ciortea R. Rus Ciuca D. Isolation and characterization of stem cells from the placenta and umbilical cord. Romanian journal of morphology and embryology. 2008;49(4):441-446.
23. Гуржи-Оглы П. А., Чистякова А. С., Баши-лова Е. Н. Методы культивирования стволовых клеток и перспективы их использования в стоматологии. Бюллетень Северного государственного медицинского университета. 2016;1(36):233-234.
24. Васильев А. В., Петракова О. С., Борисов М. А., Роговая О. С., Гвазава И. Г. Феномен пластичности в получении инсулин-продуцирующих клеток для коррекции инсулин зависимого диабета. Гены и Клетки. 2017;12(3):6-7.
25. Mohammed Abu-Farha, JehadAbubaker, Jaakko Tuomilehto. ANGPTL8 (betatrophin) role in diabetes and metabolic diseases.Diabetes/ MetabolismResearchandReviews. 2017;33(8):e2919. doi:10.1002/dmrr.2919
26. Можейко Л. А. Получение инсулин-про-дуцирующих клеток из эмбриональных и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Журнал Гродненского государственного
медицинского университета. 2021;19(4):376-381. doi:10.25298/2221-8785-2021-19-4-376-381
27. Пеллегрини С., Сорди В., Пьемонти Л. Замещение бета-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете. Сахарный диабет. 2013;(3):11-20 doi:10.14341/2072-0351-812
28. Hyo Sup Kim, Moon Kyu Lee. ß Cell regeneration through the transdifferentiation of pancreatic cells: Pancreatic progenitor cells in the pancreas.Journal of Diabetes Investigation. 2016;7(3):286-296. doi:10.1111/jdi/12475
29. Allison J. Merrell, Ben Z. Stanger. Adult cell plasticity in vivo: de-differentiation and transdifferentiation are back in style. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2016;17(7):413-425. doi:10.1038/nrm.2016.24
30. Sevda Gheibi, Tania Singh, Joao Paulo M. C. M. da Cunha, Malin Fex, Hindrik Mulder. Insulin/Glucose-Responsive Cells Derived from Induced Pluripotent Stem Cells: Disease Modeling and Treatment of Diabetes Cells. 2020;9(11):2465. doi:10.3390/cells9112465
REFERENSES
1. Xiaofang L., Yufang V., Yali L., Xiutao P. The stage of research and prospects for the use of stem cells in the treatment of diabetes mellitus. Endocrinology: news, opinions, training. 2014;(1/2):7-15 (In Russ.)
2. Dedov I. I., Shestakova M. V., Mayorov A. Yu, Shamkhalova M. S., Sukhareva O. Yu., Galstyan G. R., Tokmakova A. Y., Nikonova T. V., Surkova E. V., Kononenko I. V., Egorova D. N., Obragimova L. I., Shestakova E. A., Klefortova I. I., Sklyanik I. A., Yarek-Martynova I. Ya., Severina A. S., Martynov S. A., Vikulova O. K., Kalashnikov V. Y., Bondarenko I. Z., Gomova I. S., Starostina E. G., Ametov A. S., Anrsiferov M. B., Bardymova T. P., Bondar I. A., Valeeva F. V., Demidova T. Y., Mkrtumyan A. M., Petunina N. A., Ruyatkina L. A., Suplotova L. A., Ushakova O. V., Khalimov Y. Sh. Type 2 diabetes mellitus in adults. Diabetes mellitus. 2020;23(2S):4-102. doi:10.14341/dm12507 (In Russ.)
3. Mayorov A. Y. Insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2011;14(1):35-45. doi:10.14341/2072-0351-6248 (In Russ.)
4. Pashentseva A.V., Verbovoy A. F., Sharonova L. A. Insulin resistance in a therapeutic clinic. Obesity and metabolism. 2017;14(2):9-17. doi:10.14341/ omet201729-17 (In Russ.)
5. Blokhin N. G., Shevchenko D. M. Gestational diabetes mellitus. Archive of Obstetrics and Gynecology named after V.F. Snegirev. 2017;4(2):61-67. doi:10.18821/2313-8726-2017-4-2-61-67 (In Russ.)
6. Ruyatkina L. A., Ruyatkin D. S. Pancreatogenic diabetes mellitus/type 3C diabetes mellitus: the current
state of the problem. Medical advice. 2018;(4):28-35. doi:10.21518/2079-701x-2018-4-28-35 (In Russ.)
7. Hatsimova L.S., Karonova T.L., Tsoi U.A., Yanevskaya L.G., Grineva E.N. Insulinoma: diagnostic approaches and medical tactics. Problems of endocrinology. 2017;63(4):212-218. doi:10.14341/ probl2017634212-218 (In Russ.)
8. Borisov M. A., Petrakova O. S., Gvazava I. G., Kalistratova E. N., Vasiliev A. V. Stem Cells in the Treatment of InsulinDependent Diabetes Mellitus. ActaNaturae. 2016;8(3):31-43. doi:10.32607/20758251-2016-8-3-31-43 (In Russ.)
9. Tarasenko N. A. Diabetes mellitus: reality, prognosis, prevention. Modern problems of science and education. 2017;(6). Available by: https:// science-education.ru/ru/article/view?id=27144 . Accessed 04/19/2022. (In Russ.)
10. Ogurtsova K., Huang Y., Linnenkamp U., Guariguata L., Cho N. H., Cavan D., Shaw J. E., Makaroff L. E. IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040. Diabetes Research and Clinical Practice. 2017;128:40-50. doi:10.1016/j.diabres.2017.03.024
11. Dedov I. I., Shestakova M. V., Galstyan G. R. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among the adult population of Russia (NATIONAL study). Diabetes mellitus. 2016;19(2):104-112. doi:10.14341/dm2004116-17 (In Russ.)
12. Dedov I. I., Shestakova M. V., Vikulova O. K., Zheleznyakova A.V., Isakov M. A. Diabetes mellitus in the Russian Federation: prevalence, morbidity, mortality, parameters of carbohydrate metabolism and structure of hypoglycemic therapy according to the Federal Register diabetes mellitus, status 2017 Diabetes mellitus. 2018;21(3):144-159. doi:10.14341/dm9686 (In Russ.)
13. Asfandiyarova N. S. Risk factors of death in diabetes mellitus. Clinical Medicine. 2016;94(9):697-700. doi:10.18821/0023-2149-2016-94-9-697-700 (In Russ.)
14. Pyankova E. Yu., Anshakova L. A., Pyankov I. A., Egorova S. V., Apellesova N. V., Petrichko T. A. Modern technologies in the management of diabetes mellitus - continuous glucose monitoring and pump insulin therapy. Public health of the Far East. 2021;87(1):50-55. doi:10.33454/1728-1261-2021-1-50-55 (In Russ.)
15. Redkin Yu. A. Basic principles of pump insulin therapy in diabetes mellitus. RMJ. 2015;23(8):446-449. Available by: https://www.rmj.ru/articles/ endokrinologiya/Osnovnye_ ... Accessed 04/19/2022. (In Russ.)
16. Yastrebov A. P., Grebnev D. Yu., Maklakova I. Yu. Stem cells, their properties, sources of production and role in regenerative medicine. Ekaterinburg, Ural State Medical University 2016. (In Russ.)
17. Kondrakchuk A. N., Stelmachenok I. S., Voropayev E. V., V. Nikolayev. I. Comparative analysis of hematopoietic stem cell isolation methods (CD34+). Problems of health and ecology. 2007;2(12):85-93. (In Russ.)
18. Ospanova M. E., Ramilyeva I. R., Turganbekova A. A. Hematopoietic stem cells. Clinical medicine of Kazakhstan. 2011;1(20):78-82. (In Russ.)
19. Mezen N. I., Kvacheva Z. B., Sychik L. M. Stem cells. Educational and methodical manual, 2nd edition, supplemented, Minsk, BSMU, 2014. (In Russ.)
20. Jaing Tan. Cord blood: A reliable source of Multipotent stem cells for regenerative medicine. Cell Transplantation. 2014;23(4-5):493-496. doi:10.3727/096368914X678300
21. Pinchuk S. V., Dubovskaya L. V., Zagorodny G. M., Volotovsky I. D. Cryopreservation of stem cells: practical aspects and advantages. Applied sports science. 2017;1(5):105-112. (In Russ.)
22. Mihu K. M., Susman S., Mihu D., Kostin N., Chortya R., Chuka D. Isolation and characterization of stem cells from the placenta and umbilical cord. Romanian Journal of Morphology and Embryology. 2008;49(4):441-446.
23. Gurzhi-Ogly P. A., Chistyakova A. S., Bashilova E. N. Methods of stem cell cultivation and prospects of their use in dentistry. Bulletin of the Northern State Medical University. 2016;1(36):233-234. (In Russ.)
24. Vasiliev A.V., Petrakova O. S., Borisov M. A., Rogovaya O. S., Gvazava I. G. The phenomenon of plasticity in the production of insulin-producing cells for the correction of insulin-dependent diabetes. Genes and Cells. 2017;12(3):6-7. (In Russ.)
25. Mohammed Abu-Farha, Jehadabubaker, Jaakko Tuomilehto. The role of ANGPTL8 (betatrophin) in the development of diabetes and metabolic diseases.Diabetes/Metabolic studies and reviews. 2017;33(8):e2919. doi:10.1002/dmrr.2919
26. Mozheyko L. A. Obtaining insulin-producing cells from embryonic and induced pluripotent stem cells. Journal of Grodno State Medical University. 2021;19(4):376-381. doi:10.25298/2221-8785-2021-19-4-376-381 (In Russ.)
27. Pellegrini S., Sordi V., Piemonti L. Replacement of pancreatic beta cells in diabetes mellitus. Diabetes mellitus. 2013;(3):11-20 doi:10.14341/2072-0351-812
28. Hyo Sup Kim, Moon Kyu Lee. P Cell regeneration through the transdifferentiation of pancreatic cells: Pancreatic progenitor cells in the pancreas.Journal of Diabetes Investigation. 2016;7(3):286-296. doi:10.1111/jdi/12475 (In Russ.)
29. Allison J. Merrell, Ben Z. Stanger. Adult cell plasticity in vivo: de-differentiation and transdifferentiation are back in style. Nature Reviews
Molecular Cell Biology. 2016;17(7):413-425. doi:10.1038/nrm.2016.24
30. Sevda Gheibi, Tania Singh, Joao Paulo M. C. M. da Cunha, Malin Fex, Hindrik Mulder.
Insulin/Glucose-Responsive Cells Derived from Induced Pluripotent Stem Cells: Disease Modeling and Treatment of Diabetes Cells.2020;9(11):2465. doi:10.3390/cells9112465
