CC BY
39
DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-1-101-120
C«D1
Контакты: Марина Олеговна Попова [email protected]
Введение. Инвазивные микозы (ИМ) - одно из наиболее тяжелых инфекционных осложнений в онкогематологии. Этиологическая структура ИМ представляет собой достаточно гетерогенную группу микроорганизмов и с течением времени претерпевает изменения. Знание этиологической структуры ИМ является основой для выбора эффективной стратегии профилактики и лечения ИМ.
Цель исследования - проведение систематического обзора с метаанализом данных по этиологической структуре ИМ у пациентов всех возрастов на фоне терапии онкогематологических заболеваний, включая пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Аналитической гипотезой являлось предположение о нарастании доли ИМ, обусловленных редкими возбудителями, в общей структуре ИМ за последние несколько лет. Проанализированы клинические проявления, вероятность поражения разных органов, факторы риска и исходы методом обзора литературы. Материалы и методы. Проведен систематический поиск публикаций с данными о видовой структуре ИМ, доступных для анализа по 10 февраля 2022 г. в 3 реферативных базах данных (PubMed (Medline), Embase и eLibrary.ru). Все ИМ были распределены на 11 групп. Выполнено построение видовой структуры ИМ в нескольких группах пациентов в 2 временных диапазонах - в исследованиях до 2010 г. и после 2010 г., проведено их сравнение. Результаты отдельных исследований объединяли с помощью метаанализа. Проведен обзор данных отобранных публикаций для анализа клинических проявлений ИМ, факторов риска их развития и исходов.
Результаты. В ходе систематического поиска были отобраны 34 публикации. В метаанализ вошли 43 когорты пациентов с 2771 образцом возбудителей ИМ. Во временной промежуток до 2010 г. вошли 16 когорт с общим числом возбудителей ИМ 1158 образцов; во временной промежуток после 2010 г. - 27 когорт с общей численностью возбудителей ИМ 1613 образцов. Анализ общей группы показал, что доля редких ИМ среди всех пациентов возросла с 29 до 39 %. В группе пациентов с онкогематологическими заболеваниями она возросла с 28 до 33 %. Для общей группы пациентов рост доли редких ИМ обусловлен ростом доли редких дрожжей (с 3,0 до 4,1 %) и значительным приростом доли не идентифицированных видов (с 3,2 до 19,8 %). У детей частота редких ИМ возросла с 26 до 28 % среди всех нозологий. Для общей группы детей рост доли редких ИМ обусловлен ростом доли мукоромикозов (с 1,3 до 1,6 %), редких дрожжей (с 4,7 до 7,9 %) и не идентифицированных видов (с 4,5 до 12,2 %). У взрослых пациентов в общей группе частота редких ИМ возросла с 24 до 35 %, у взрослых пациентов с онкогематологическими заболеваниями - с 23 до 40 %. Для общей группы взрослых пациентов рост доли редких ИМ обусловлен ростом доли крипто-коккозов (с 1,3 до 2,4 %), гиалогифомикозов (с 3,4 до 4,8 %), редких дрожжей (с 1,6 до 1,9 %) и не идентифицированных видов (с 1,9 до 16,6 %); для группы пациентов с онкогематологическими заболеваниями - криптококкозов (с 1,3 до 2,1 %), редких дрожжей (с 1,6 до 2,6 %) и не идентифицированных видов (с 1,9 до 23,1 %). Специфических клинических проявлений, характерных для ИМ, нет, симптомы связаны с органом поражения. Единственным системным клиническим симптомом ИМ, не зависящим от локализации, является фебрильная лихорадка. Самой распространенной локализацией ИМ были легкие. Основные факторы риска развития ИМ - продолжительный дефицит клеточного состава крови, неконтролируемое основное заболевание, сопутствующие заболевания/состояния: сахарный диабет, мукозит, реакция «трансплантат против хозяина», инфекции, обусловленные другими возбудителями, и наличие ИМ в анамнезе. ИМ повышает риск смерти: атрибутивная летальность вариабельна и составляла от 13 до 72 %. Чаще всего причиной смерти у пациентов с онкогематологическими заболеваниями на фоне химиотерапии и ИМ является прогрессирование основного заболевания, у пациентов после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток -реакция «трансплантат против хозяина», сердечно-сосудистые осложнения.
со cv
cv
ев
Инвазивные микозы у пациентов с онкогематологическими заболеваниями
и реципиентов трансплантации гемопоэтических i
стволовых клеток: результаты систематического |
обзора, обзора литературы и метаанализа 1
М.О. Попова, Ю.А. Рогачева о=
НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФГБОУВО «Первый Санкт-Петербургский Е государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России; Россия, 197022 Санкт-Петербург,
ул. Льва Толстого, 6—8 со
cv
CV
~ Заключение. В структуре ИМ у пациентов с онкогематологическими заболеваниями и реципиентов трансплантации
_J гемопоэтических стволовых клеток доля редких ИМ заметно возросла, главным образом за счет прироста их доли
в» у взрослых пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Прирост доли редких ИМ обусловлен главным
со образом приростом доли не идентифицированных видов, гиалогифомикозов, редких дрожжей и криптококкозов.
еэ Клинические симптомы обусловлены локализацией поражения, основным органом-мишенью являются легкие.
Г^ Развитие ИМ увеличивает риск смерти, однако атрибутивная летальность составляет около 50 %.
^ Ключевые слова: инвазивный микоз, онкогематология, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, систе-
и матический обзор
о Для цитирования: Попова М.О., Рогачева Ю.А. Инвазивные микозы у пациентов с онкогематологическими заболева-
ниями и реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: результаты систематического обзора, обзоре ра литературы и метаанализа. Онкогематология 2023;18(1):101-20. DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-1-101-120 ш
z Invasive mycoses in patients with hematological malignancies and recipients of hematopoietic stem cell transplantation: results of a systematic review, literature review and meta-analysis
CO
g M.O. Popova, Yu.A. Rogacheva
о
Raisa Gorbacheva Memorial Research Institutefor Pediatric Oncology, Hematology and Transplantation, I.P. Pavlov First
со Saint Petersburg State Medical University, Ministry of Health of Russia; 6—8 L'va Tolstogo St., Saint Petersburg 197022, Russia см
5 Contacts: Marina Olegovna Popova [email protected]
*"" Background. Invasive mycoses (IM) are one of the most severe infectious complications in oncohematology. The etio-
oc logical structure of IM is a rather heterogeneous group of microorganisms and undergoes changes over time. Under-
* standing the IM etiological structure is the basis for choosing an effective IM prevention and treatment strategy.
e Aim. To conduct a systematic review with a meta-analysis of data on the IM etiological structure in patients of all ages
e receiving therapy for oncohematological diseases, including patients who underwent hematopoietic stem cell trans-
plantation. The analytical hypothesis was the assumption of an increase in caused by rare pathogens IM proportion g in the overall IM structure over the past few years. Clinical manifestations, affected organs, risk factors and outcomes
ш were analyzed using the literature review method.
о Materials and methods. A systematic search was carried out for publications with data on the IM species structure
* available for analysis until February 10, 2022 in 3 databases (PubMed (Medline), Embase and eLibrary.ru). All IM were
о divided into 11 groups. The IM species structure was constructed in several patient subgroups in 2 time ranges -
in studies before 2010 and after 2010, and they were compared. Results from individual studies were pooled by metaanalysis. Data from selected publications were reviewed to analyze the IM clinical manifestations, risk factors for their development and outcomes.
Results. Thirty-four publications were selected using a systematic search. The meta-analysis included 43 cohorts of patients with 2771 samples of IM pathogens. The time period up to 2010 included 16 cohorts with a total number of IM pathogens of 1158 samples; in the time interval after 2010 - 27 cohorts with a total number of IM pathogens of 1613 samples. Analysis of total group showed that the proportion of rare IM among all patients increased from 29 to 39 %. In the subgroup of patients with oncohematological diseases, it increased from 28 to 33 %. For total group of patients, the increase in rare IM proportion is due to an increase in rare yeasts (from 3.0 to 4.1 %) and a significant increase in the proportion of unidentified species (from 3.2 to 19.8 %). In children, the frequency of rare IM increased from 26 to 28 % among all nosologies. For total children group, the increase in rare IM proportion is due to an increase in mucormycosis (from 1.3 to 1.6 %), rare yeasts (from 4.7 to 7.9 %) and unidentified species (from 4.5 to 12.2 %). In total adult patients group, the frequency of rare IM increased from 24 to 35 %, in adult patients with oncohematological diseases -from 23 to 40 %. For total adult patients group, the increase in rare IM proportion is due to an increase in cryptococcosis (from 1.3 to 2.4 %), hyalohyphomycosis (from 3.4 to 4.8 %), rare yeast (from 1.6 to 1.9 %) and unidentified species (from 1.9 to 16.6 %); for a group of patients with oncohematological diseases - an increase in cryptococcosis (from 1.3 to 2.1 %), rare yeast (from 1.6 to 2.6 %) and unidentified species (from 1.9 to 23.1 %). There is no specific clinical manifestations characteristic of IM, the symptoms are associated with the affected organ. Febrile fever is the only IM systemic clinical manifestation, independent of localization. The lungs were the most common IM localization. The main IM risk factors are prolonged blood cell deficiency, uncontrolled underlying disease, concomitant conditions: comorbidity, diabetes mellitus, mucositis, graft-versus-host disease, infections caused by other pathogens, and a history of IM. IM increases the risk of death, attributable mortality is variable and ranged from 13 to 72 %. The most common cause of death in oncohematological patients with IM is the progression of the underlying disease, in patients after hematopoietic stem cell transplantation - graft-versus-host disease, cardiovascular complications. Conclusion. In IM structure in oncohematological patients and hematopoietic stem cell transplant recipients, the proportion of rare IM increased markedly, mainly due to an increase in their proportion in adult patients with oncohematological diseases. The increase in rare IM proportion is mainly due to the increase in unidentified species, hyalohyphomycosis, rare yeast and cryptococcosis. Clinical manifestations are due to the localization, the main of which is the lungs. The development of IM increases the risk of death, but attributable mortality is about 50 %.
Keywords: invasive mycosis, oncohematology, hematopoietic stem cell transplantation, systematic review
For citation: Popova M.O., Rogacheva Yu.A. Invasive mycoses in patients with hematological malignancies and recipients of hematopoietic stem cell transplantation: results of a systematic review, literature review and meta-analysis. Onkogematologiya = Oncohematology 2023;18(1):101-20. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-1-101-120
со cv
cv
Введение
Инфекционные осложнения очень распространены при терапии онкогематологических заболеваний и у реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [1—3]. Причинами повышенного риска являются компрометация иммунного ответа пациента на фоне исходного заболевания, а также под воздействием противоопухолевой химиотерапии у пациентов с опухолями кроветворной и лимфатической тканей, и применение иммуносупрессивной терапии в период ТГСК, направленной на профилактику или лечение реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). На фоне лекарственно-индуцированной иммуносупрессии, угнетения кроветворения, а также длительного агранулоцитоза, который развивается у 50—99 % пациентов с опухолями крови после химио-терапевтического лечения, пациент становится более восприимчивым к оппортунистическим и внешним инфекциям [4—6].
Одними из тяжелых инфекционных осложнений у таких пациентов являются инвазивные микозы (ИМ). По результатам многочисленных исследований подтверждено, что у рассматриваемых групп пациентов развитие ИМ ассоциировано с повышением риска смерти [1, 7—12]. В отличие от микробной или вирусной инфекции, которые лечатся в основном фармакологически, развитие ИМ чаще требует проведения хирургических вмешательств (лобэктомия, резекция ребер, синусотомия, резекция кишечника, некрэкто-мия кожи и мягких тканей, нефрэктомия и др.) [8, 13]. Терапия ИМ также является более продолжительной — нередко лечение антимикотиками продолжается несколько месяцев и может достигать полугода, что повышает риск развития нежелательных явлений проводимой терапии [6, 10, 12, 14, 15].
Цель исследования — систематический обзор с ме-таанализом данных по этиологической структуре ИМ. Гипотезой исследования являлось предположение об увеличении доли ИМ, обусловленных редкими возбудителями, в общей структуре ИМ. Также проанализированы клинические проявления, вероятность поражения разных органов, факторы риска и исходы методом обзора литературы.
Материалы и методы
Систематический обзор исследований проведен в 3 реферативных базах данных: PubMed (Medline), Embase и eLibrary.ru. Поиск выполняли в период с 1 по 10 февраля 2022 г. Временные ограничения диапазона поиска отсутствовали. Использовали следующие поисковые запросы:
♦ eLibrary: первичный запрос — «инвазивный микоз», затем поиск среди выявленных исследований по запросу «онкогематология OR опухоли крови OR лейкоз OR лейкемия OR миелолейкоз OR трансплантация гемопоэтических стволовых клеток OR трансплантация костного мозга»;
♦ Embase: (invasive AND fungal AND disease OR (invasive AND fungal AND infection)) AND ("acute graft rejection"/dm OR "acute graft versus host dis-ease"/dm OR "acute leukemia"/dm OR "acute lymphoblastic leukemia"/dm OR "acute myeloid leuke-mia"/dm OR "chronic graft versus host disease"/dm OR "chronic lymphatic leukemia"/dm OR "graft re-jection"/dm OR "graft versus host reaction"/dm OR "hematologic disease"/dm OR "hematologic malignan-cy"/dm OR "hodgkin disease"/dm OR "leukemia"/dm OR "lymphoma"/dm OR "malignant neoplasm"/dm OR "multiple myeloma"/dm OR "myelodysplastic syndrome"/dm OR "nonhodgkin lymphoma"/dm) AND ("clinical article"/de OR "human"/de OR "major clinical study"/de OR "medical record review"/de OR "observational study"/de OR "randomized controlled trial"/de OR "retrospective study"/de) AND "article"/it AND ("cohort analysis"/de OR "controlled clinical trial"/de OR "controlled study"/de OR "prospective study"/de);
♦ PubMed (Medline): (invasive fungal disease OR invasive fungal infection) AND (oncohematology OR haematological malignancy OR haematopoietic stem cell transplantation). Filters: Classical Article, Clinical Study, Clinical Trial, Clinical Trial, Phase I, Clinical Trial, Phase II, Clinical Trial, Phase III, Clinical Trial, Phase IV, Controlled Clinical Trial, Multicenter Study, Observational Study, Randomized Controlled Trial, Humans.
Критериями включения публикаций являлись клинические испытания определенного дизайна (рандомизированные контролируемые испытания, проспективные и ретроспективные когортные исследования, включая несравнительные, одномоментные исследования) с участием пациентов любого возраста с онко-гематологическими заболеваниями или пациентов после ТГСК, в том числе аллогенной (алло-ТГСК) и аутологичной (ауто-ТГСК). К критериям исключения относились описания случаев, исследования без анализа видовой принадлежности возбудителей ИМ, исследования, в которых проводился селективный анализ возбудителей микозов (что не позволяло воссоздать полную структуру ИМ).
Анализ результатов исследований. Из отобранных на этапе систематического поиска клинических
es
со cv
cv
со cv
cv
ев
исследовании извлекали данные о видовои структуре ИМ. В анализ включали все случаи доказанных и вероятных ИМ. Единицей наблюдения считали выявленный возбудитель, а не число пациентов, поэтому если у пациента был зафиксирован случай множественного ИМ (сразу несколько возбудителей), каждый из возбудителей включали в анализ как отдельный вид. Все потенциальные возбудители были распределены на 11 групп (табл. 1). К редким ИМ относились все возбудители ИМ, кроме грибов рода Aspergillus и дрожжей рода Candida.
Все исследования были распределены на 2 группы — окончившиеся преимущественно до 2010 г. включительно и начавшиеся преимущественно после 2010 г. Если в исследовании приводились данные о частоте ИМ по годам, выполняли самостоятельный пересчет
в указанных выше временных периодах. Если в исследовании приводились данные о структуре ИМ отдельно для онкогематологических пациентов, реципиентов алло-ТГСК или ауто-ТГСК, а также для общей возрастной группы, взрослых и детей, то эти группы включали в субанализы по отдельности. Для представления результатов субанализов требовалось, чтобы для группы в определенный временной период было обнаружено не менее 3 публикаций.
На основе результатов отобранных в ходе систематического поиска исследований была проведена серия метаанализов доли каждой группы возбудителей. Ме-таанализ выполняли в программе OpenMetaAnalyst (Tufts University, США). Метод метаанализа выбирали на основании критерия Кокрана. При I2 >25 %
Таблица 1. Анализируемые группы инвазивных микозов Table 1. Analyzed groups of invasive mycoses
S
^ №
Возбудитель инваз микозов
The causative agent of invasive mycoses
Включенные виды
Species included
1 Aspergillus Все виды All species
2 Candida Все виды + Pichia kudriavzevii All species + Pichia kudriavzevii
3 Mucor Все виды + все виды Zygomycota, Rhizopus, Lichtheimia (кроме видов из группы «другие») All species + all species of Zygomycota, Rhizopus, Lichtheimia (except species from the group "other")
4 Cryptococcus Все виды All species
5 Hyphomycete Все виды All species
6 Hyalohyphomycetes Все виды Fusariosis, Paecilomyces, Scedosporium, Scopulariopsis, Acremonium, Penicillium, Chaetoconidium, Trichoderma All species of Fusariosis, Paecilomyces, Scedosporium, Scopulariopsis, Acremonium, Penicillium, Chaetoconidium, Trichoderma
7 Systemic phaeohyphomycosis Все виды Cladosporium, Exophiala, Alternaría, Chaetomium, Bipolaris, Cladophialophora, Curvularia, Exserohilum, Fonsecaea, Hortaea werneckii, Neoscytalidium dimidiatum, Ochroco- nis, Phaeoacremonium, Phoma, Pyrenochaeta, Rhinocladiella, Veronaea All species of Cladosporium, Exophiala, Alternaría, Chaetomium, Bipolaris, Cladophialophora, Curvularia, Exserohilum, Fonsecaea, Hortaea werneckii, Neoscytalidium dimidiatum, Ochroconis, Phaeoacremonium, Phoma, Pyrenochaeta, Rhinocladiella, Veronaea
8 Редкие дрожжи Rare yeast Все виды Geotrichum, Saprochaete, Magnusiomyces, Trichosporon, Malassezia, Kodamaea, Pseudozyma, Rhodotorula, Saccharomyces, Sporobolomyces, Blastoschizomyces (кроме видов из группы «другие») All species of Geotrichum, Saprochaete, Magnusiomyces, Trichosporon, Malassezia, Kodamaea, Pseudozyma, Rhodotorula, Saccharomyces, Sporobolomyces, Blastoschizomyces (except species from the group "other")
9 Pneumocystis jirovecii
10 Другие Other Hansenula, Pseudallescheria, Cunninghamella, Lomentospora
11 Не идентифицированные Not identified Все случаи инвазивных микозов, которые не удалось идентифицировать All cases of invasive mycoses that could not be identified
Примечание. Исходно планировалось включение 2 дополнительных групп (грибы рода Histoplasma и Coccidioidomycosis), однако ни одно из отобранных исследований с данными возбудителями не было включено в анализ.
Note. Initially, it was planned to include 2 additional groups (fungi of the genus Histoplasma and Coccidioidomycosis), but none of the selected studies with these pathogens was included in the analysis.
гетерогенность принималась значимой и использовалась модель случайных эффектов, при I2 <25 % применялась модель фиксированных эффектов.
Метаанализы проводили для каждой группы возбудителей по отдельности. Непосредственно в мета-анализе использовали данные об абсолютном числе выявленных образцов возбудителей рассматриваемой группы ИМ и общем числе выявленных видов ИМ независимо от возбудителя по данным публикации. Если в исследовании не было выявлено случаев развития ИМ, вызванных рассматриваемой группой, то в метаанализ из этого исследования вводили данные о нуле случаев рассматриваемой группы и общем числе выявленных видов ИМ независимо от возбудителя. Результатом метаанализа являлась взвешенная доля возбудителя по данным всех вошедших в анализ исследований. Сумма долей по результатам метаанализов для всех групп возбудителей получилась меньше нуля, поэтому, для того чтобы сумма долей равнялась единице, все получившиеся доли были поделены на сумму всех долей в анализе.
Анализ клинических проявлений ИМ, факторов риска и исходов проведен методом обзора 34 публикаций, отобранных в ходе систематического поиска. Факторы риска извлекались из публикаций, в которых их влияние подтверждалось статистически. Если в рамках одной публикации приводились результаты одно-и многофакторного регрессионного анализа, во внимание принимали результаты последнего.
Результаты
Отбор публикаций
В ходе систематического поиска были выявлены 1257 публикаций, из которых в итоге были отобраны 34 работы. Схема отбора исследований приведена
на рис. 1. Распределение исследований во времени представлено в табл. 2.
Этиологическая структура инвазивных микозов.
Результаты метаанализа
В метаанализ вошли 43 когорты пациентов с 2771 образцом выявленных возбудителей ИМ. Во временной промежуток до 2010 г. вошли 16 когорт с общим числом выявленных возбудителей ИМ 1158 образцов; во временной промежуток после 2010 г. — 27 когорт с общей численностью возбудителей ИМ 1613 образцов. Данные об этиологической структуре ИМ во включенных исследованиях представлены в табл. 3.
Результаты метаанализа по отдельным группам возбудителей ИМ в общей группе (дети и взрослые), в группе детей и группе взрослых представлены в табл. 4, 5 и 6 соответственно.
Анализ общей группы показал, что доля редких ИМ среди всех пациентов возросла с 29 до 39 %. В группе пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которым проводилась химиотерапия, она возросла с 28 до 33 %. Для пациентов после алло-ТГСК и ауто-ТГСК результаты метаанализа 3 и более исследований были доступны только для периода после 2010 г. Доля редких ИМ в группе пациентов после ал-ло-ТГСК составила 36 %, в группе пациентов после ауто-ТГСК — 44 %. Для общей группы пациентов и пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которым проводилась химиотерапия, рост доли редких ИМ обусловлен ростом доли редких дрожжей (с 3,0 до 4,1 % среди всех нозологий; с 3,0 до 5,0 % у пациентов группы химиотерапии) и значительным приростом доли не идентифицированных видов (с 3,2 до 19,8 % среди всех нозологий; с 2,8 до 15,7 % у пациентов группы химиотерапии) (см. табл. 4).
ео cv
cv
ев
со cv
cv
Рис. 1. Процесс отбора публикаций Fig. 1. Publication selection process
ОНКОГЕМАТОЛОГИЯ Г2023 том is | О N С О H Е M А Т О L О G Y Г2023 vol
Таблица 2. Распределение исследований по временным периодам Table 2. Distribution of studies by time period
Исследование
B. Hertensteinn coaBT., 1994 [16]
B. Hertenstein et al., 1994 [16]
C. Lass-Flôrl n coaBT., 2003 [17]
C, Lass-Flôrl et al., 2003 [17]
L. Pagano n coaBT., 2006 [18] L. Paganoet al., 2006 [18]
S. S. Wang n coaBT., 2019 [19] S.S. Wang et al., 2019 [19]
D.K. Yeohii coaBT., 2021 [14] D.K. Yeohet al., 2021 [14]
S.P. Hammond n coaBT., 2010 [20] S.P. Hammond et al., 2010 [20]
C. Mariette n coaBT., 2017 [21] C, Mariette et al., 2017 [21]
M. Hoenigl n coaBT., 2011 [22] M. Hoenigl et al., 2011 [22]
M. Kurosawa n coaBT., 2012 [23] M. Kurosawa et al., 2012 [23]
M.T. Montagna n coaBT., 2012 [24] M.T. Montagna et al., 2012 [24]
B. Baytann coaBT., 2009 [25] B. Baytanet al., 2009 [25]
YQ. Sunn coaBT., 2012 [26] Y.Q. Sun et al., 2012 [26]
M. Nucci n coaBT., 2013 [27] M. Nucci et al., 2013 [27]
M. Nucci n coaBT., 2013 [27] M. Nucci et al., 2013 [27]
M. Nucci n coaBT., 2013 [27] M. Nucci et al., 2013 [27]
M.A. HepHOBeiiKnn n coaBT., 2021 [28]
M.A. Chemoveckiy et al., 2021 [28]
Заболевание/ТГСК
Disease/HSCT
Онкогематологическое Oncohematological
Онкогематологическое Oncohematological
Онкогематологическое Oncohematological
Острый лейкоз Acute leukemia
Острый лейкоз Acute leukemia
Острый лейкоз Acute leukemia
Острый лейкоз Acute leukemia
Онкогематологическое Oncohematological
Онкогематологическое Oncohematological
Онкогематологическое Oncohematological
Острый лейкоз Acute leukemia
Гаплоидентичная ТГСК Haploidentical HSCT
Онкогематологическое Oncohematological
Аллогенная ТГСК Allogeneic HSCT
Аутологичная ТГСК Autologous HSCT
Онкогематологическое Oncohematological
мЯ шЯДЯн!
ЕН ЕВ EH EH EH ЕИ ЕЯ ЕЯ ЕЯ ЕЯ ЕЯ ЕЯ ЕЯ ЕЯ
Продолжение табл. 2 Continuation of table 2
Исследование Заболевание/ТГСК 1 о « ti i (S 2002 г. 1 1 1 £ 1 ve O <s 2007 r. 00 o <s £ 1 s s o <s o <s
М.О. Попова и соавт., 2012 [29] М.О. Popova et al., 2012 [29] Аллогенная и аутологичная LLCK Allogeneic and autologous HSCT 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
M.Y Lien и соавт., 2018 [30] M.Y. Lien et al., 2018 [30] Острый лейкоз Acute leukemia ■ ■ ■ ■
J.N. Barreto и соавт., 2013 [31] J.N. Barreto et al., 2013 [31] Острый лейкоз и миелодис- пластический синдром Acute leukemia and myelodysplastic syndrome 1 1
С. Aftandilian и соавт., 2016 [7] С. Aftaiidilian et al., 2016 [7] Аллогенная LLCK Allogeneic HSCT ■ ■ ■ ■ ■
S. Küstern соавт., 2018 [32] S. Küster et al., 2018 [32] Аллогенная LLCK Allogeneic HSCT
C.JI. Кондаурова и соавт., 2018 [33] S.L. Kondaurova et al., 2018 [33] Онкогематологическое Oncohematological 1 1 1
L.Y Hsu и соавт., 2015 [34] L.Y. Hsu et al., 2015 [34] Онкогематологическое Oncohematological ■
LA. Клясова и соавт., 2017 [5] G.A. Klyasova et al., 2017 [5] Острый лейкоз Acute leukemia
LA. Клясова и соавт., 2017 [35] G.A. Klyasova et al., 2017 [35] Острый миелоидный лейкоз Acute myeloid leukemia
LA. Клясова и соавт., 2017 [4] G.A. Klyasova et al., 2017 [4] Острый лимфобластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia
К. Czyzewski и соавт., 2019 [36] К. Czyzewski et al., 2019 [36] Аллогенная TLCK Allogeneic HSCT ■
О. Zajac-Spychala и соавт., 2019 [37] ' О. Zajac-Spychala et al., 2019 [37] Неходжкинские лимфомы и лимфомы Ходжкина Non-Hodgkin's and Hodgkin's lymphomas
В.А. Охмат и соавт., 2017 [1] VA. Okhmat et al., 2017 [1] Острый миелоидный лейкоз Acute myeloid leukemia ■ ■
L. Souza и соавт., 2021 [9] L. Souza et al., 2021 [9] Аллогенная TLCK Allogeneic HSCT ■
сл с тз тз о Л
ш
тз ><
ш
(Л
тз (D о
0НК0ГЕМАТ0Л0ГИЯ Г2023 том 18 | 0NC0HEMAT0L0GY Г2023 vol.18
о
-J
ОННОГЕМ ATO ЛОГИЯ Г2023 том is | О N С О H Е M А Т О L О G Y Г2023 vol.18
Окончание табл. 2 End of labte 2
Исследование Заболевание/ТГСК До 2000 г. (S S 1 2003 г. -ТГ о о (S il r-o o <s 00 1 £ 1 ui N s 2 o <s o <s
L. Souza и соавт., 2021 [9] L. Souza et al., 2021 [9] Аутологичная ТГСК Autologous HSCT
M.E. Santolaya и соавт., 2018 [38] M.E. Santolaya et al., 2018 [38] Онкогематологическое Oncohematological ■ ■II
L. Souza и соавт., 2021 [9] L. Souza et al., 2021 [9] Онкогематологическое Oncohematological
J.K. Choi и соавт., 2017 [39] J.K. Choi et al., 2017 [39] Онкогематологическое Oncohematological
К. Czyzewski и соавт., 2019 [40] К. Czyzewski et al., 2019 [40] Аллогенная ТГСК Allogeneic HSCT
G.YG. Kim и соавт., 2020 [41] G.Y.G. Kim et al., 2020 [41] Острый лейкоз Acute leukemia
N.S. Fracchiolla и соавт., 2019 [42] N.S. Fracchiolla et al., 2019 [42] Онкогематологическое Oncohematological
К Czyzewski и соавт., 2019 [40] К. Czyzewski et al., 2019 [40] Онкогематологическое Oncohematological
M.D. Bergamasco и соавт., 2021 [6] M.D. Bergamasco et al., 2021 [6] Аллогенная ТГСК Allogeneic HSCT 1
M.D. Bergamasco и соавт., 2021 [6] M.D. Bergamasco et al., 2021 [6] Аутологичная ТГСК Autologous HSCT
M.D. Bergamasco и соавт., 2021 [6] M.D. Bergamasco et al., 2021 [6] Онкогематологическое Oncohematological 1
M.A. Черновецкий и соавт., 2021 [28] M.A. Chernoveckiy et al., 2021 [28] Онкогематологическое Oncohematological 1
A. Busca и соавт., 2022 [12] A. Busca et al., 2022 [12] Аллогенная ТГСК Allogeneic HSCT 1 1 1 ■ 1 ■ 1
Примечание. Голубым цветом отмечены годы, включенные в анализ в рамках исследования. Здесь и в табл. 3: TICK — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Note. Years included in the analysis within the study are marked in blue. Here and in table 3: HSCT — hematopoietic stem cell transplantation.
Таблица 3. Данные об этиологической структуре инвазивных микозов во включенных исследованиях Table 3. Etiological structure of invasive mycoses in the included studies
SR £
о
lS
ÏR
SR ¡p
о
Ii
л
•S
ÏR
0
1 о -e
Л
о
tu «
-e
£
ïR
со cv
cv
es
M. Hoenigl и соавт., 2011 [22] M. Hoenigl et al., 2011 [22] Онкогематологи-
ческое Oncohematological 10 2007 2007 20 70 10
L. Pagano и соавт., 2006 [18] L. Pagano et al., 2006 [18] Онкогематологи-
ческое Oncohematological 538 1999 2003 58 33 3 1 4 0 1 0
C. Lass-Flôrl и соавт., 2003 [17] C. Lass-Flörl et al., 2003 [17] Онкогематологи-ческое 45 1999 2001 2 91 4 2
Oncohematological
B. Hertenstein и соавт., 1994 [16] B. Hertenstein et al., 1994 [16] Онкогематологи- ческое Oncohematological 11 1980 1992 55 36 9
M. Kurosawa и соавт., 2012 [23] M. Kurosawa et al., 2012 [23] Онкогематологи- ческое Oncohematological 38 2006 2008 61 16 16 8
M.T. Montagna и соавт., 2012 [24] M.T. Montagna et al., 2012 [24] Онкогематологи- ческое Oncohematological 27 2007 2008 37 52 4 4 4
M. Nucci и соавт., Онкогематологи-
2013 [27] ческое 27 2007 2009 48 7 41 4
M. Nucci et al., 2013 [27] Oncohematological
М.А. Черновецкий и соавт., 2021 [28] M.A. Chernoveckiy et al., 2021 [28] Онкогематологи- ческое Oncohematological 122 2006 2010 3 84 1 2 9 1 1
L.Y. Hsu и соавт., Онкогематологи-
2015 [34] ческое 293 2012 2014 67 27 2 2 2 1
L.Y. Hsu et al., 2015 [34] Oncohematological
M.E. Santolaya и соавт., 2018 [38] M.E. Santolaya et al., 2018 [38] Онкогематологи- ческое Oncohematological 12 2013 2016 8 58 8 25
L. Souza и соавт., Онкогематологи-
2021 [9] ческое 17 2015 2016 59 24 6 12
L. Souza et al., 2021 [9] Oncohematological
J.K. Choi и соавт., Онкогематологи-
2017 [39] ческое 71 2014 2016 87 10 1 1
J.K. Choi et al., 2017 [39] Oncohematological
N.S. Fracchiolla и соавт., 2019 [42] N.S. Fracchiolla et al., 2019 [42] Онкогематологи- ческое Oncohematological 79 2010 2017 20 57 1 4 8 5 5
со cv
cv
Продолжение табл. 3 Continuation of table 3
со cv
cv
es
со cv
cv
Исследование
ÏR С
S5
JS
ïR
ïR
su
I
о
Ii
л
•S
ïR
о -e
« -e
£
K. Czyzewski и соавт., 2019 [40] K. Czyzewski et al., 2019 [40] Онкогематологи- ческое Oncohematological 41 2012 2017 37 59 5
M.D. Bergamasco и соавт., 2021 [6] M.D. Bergamasco et al., 2021 [6] Онкогематологи- ческое Oncohematological 75 2009 2019 55 9 3 11 23
М.А. Черновецкий и соавт., 2021 [28] M.A. Chernoveckiy et al., 2021 [28] Онкогематологи- ческое Oncohematological 89 2011 2020 81 1 1 9 7 1
С.Л. Кондаурова и соавт., 2018 [33] S.L. Kondaurova et al., 2018 [33] Онкогематологи- ческое Oncohematological 362 2009 2013 8 69 2 1 7 12 1
S.P. Hammond и соавт., 2010 [20] S.P. Hammond et al., 2010 [20] Острый лейкоз Acute leukemia 32 2004 2006 22 41 13 3 9 13
B. Baytan и соавт., 2009 [25] B. Baytan et al., 2009 [25] Острый лейкоз Acute leukemia 23 2003 2008 74 26
G.Y.G. Kim и соавт., 2020 [41] G.Y.G. Kim et al., 2020 [41] Острый лейкоз Acute leukemia 9 2010 2017 44 56
Г.А. Клясова и соавт., 2017 [5] G.A. Klyasova et al., 2017 [5] Острый лейкоз Acute leukemia 13 2012 2014 77 15 8
M.Y Lien и соавт., 2018 [30] M.Y. Lien et al., 2018 [30] Острый лейкоз Acute leukemia 21 2008 2014 76 14 10
C. Mariette и соавт., 2017 [21] C. Mariette et al., 2017 [21] Острый лейкоз Acute leukemia 78 2006 2012 41 47 3 1 4 4
S. S. Wang и соавт., 2019 [19]* S.S. Wang et al., 2019 [19]* Острый лейкоз Acute leukemia 83 2003 2014 41 31 2 1 5 5 2 5 6
D.K. Yeoh и соавт., 2021 [14] D.K. Yeoh et al., 2021 [14] Острый лейкоз Acute leukemia 39 2003 2014 36 26 5 5 18 10
Продолжение табл. 3 Continuation of table 3
Исследование
iR
iR
iR
0 -e
Л 21
1
SR •IS
о li Л
о
su «
-е
£
iR
£
со cv
cv
es
J.N. Barreto и соавт., 2013 [31]
J.N. Barreto et al., 2013 [31]
Г.А. Клясова и соавт., 2017 [35] G.A. Klyasova et al., 2017 [35]
Г.А. Клясова и соавт., 2017 [4] G.A. Klyasova et al., 2017 [4]
В.А. Охмат и соавт., 2017 [1]
V.A. Okhmat et al., 2017 [1]
O. Zajac-Spychala и соавт., 2019 [37] O. Zajac-Spychala et al., 2019 [37]
Острый лейкоз и миелодиспла-стический синдром Acute leukemia and myelodysplastic syndrome
Острый миелоид-ный лейкоз Acute myeloid leukemia
Острый лимфоб-ластный лейкоз Acute lymphoblastic leukemia
Острый миелоид-ный лейкоз Acute myeloid leukemia
Неходжкинские лимфомы и лимфомы Ходжкина Non-Hodgkin's and Hodgkin's lymphomas
2006
2010 60
40
45
10
15
2012 2014 76 2 4
2012 2014 50 40 10
2013 2015 60 33 7
16
со cv
cv
29
2013 2015
66
31
М.О. Попова и соавт., 2012 [29] M.O. Popova et al., 2012 [29]
Аллогенная и аутологичная ТГСК Allogeneic and autologous HSCT
A. Busca и соавт., 2022 [12]
A. Busca et al., 2022 [12] Allogeneic ШСТ
Аллогенная ТГСК
M. Nucci и соавт., 2013 [27]
M. Nucci et al., 2013 [27]
Аутологичная
ТГСК Autologous HSCT
72 2000 2010 79 11 8 1
58 2004 2020 86 10 2
2007 2009 40 20 40
L. Souza и соавт., 2021 [9] L. Souza et al., 2021 [9] Аутологичная ТГСК Autologous HSCT 1 2015 2016 100
S. Kuster и соавт., 2018 [32] S. Kuster et al., 2018 [32] Аллогенная ТГСК Allogeneic HSCT 45 2009 2013 56 22 7 16
M.D. Bergamasco и соавт., 2021 [6] M.D. Bergamasco et al., 2021 [6] Аутологичная ТГСК Autologous HSCT 2 2009 2019 50 50
5
2
3
2
5
Окончание табл. 3 End of table 3
со cv
cv
es
со cv
cv
Исследование
0 -e
Л 21
1
SR •p3
о
Ii
Л
о «
-e
£ tj?
M. Nucci и соавт., 2013 [27] M. Nucci et al., 2013 [27] Аллогенная ТГСК Allogeneic HSCT 37 2007 2009 19 19 8 49 3 3
C. Aftandilian и соавт., 2016 [7] C. Aftandilian et al., 2016 [7] Аллогенная ТГСК Allogeneic HSCT 9 2005 2012 33 33 11 22
K. Czyzewski и соавт., 2019 [36] K. Czyzewski et al., 2019 [36] Аллогенная ТГСК Allogeneic HSCT 74 2012 2015 42 46 7 1 4
L. Souza и соавт., 2021 [9] L. Souza et al., 2021 [9] Аллогенная ТГСК Allogeneic HSCT 8 2015 2016 50 38 13
K. Czyzewski и соавт., 2019 [40] K. Czyzewski et al., 2019 [40] Аллогенная ТГСК Allogeneic HSCT 77 2012 2017 10 83 3 1 1 1
M.D. Bergamasco и соавт., 2021 [6] M.D. Bergamasco et al., 2021 [6] Аллогенная ТГСК Allogeneic HSCT 17 2009 2019 47 12 35 6
Y.Q. Sun и соавт., 2012 [26] Y.Q. Sun et al., 2012 [26] Гаплоидентичная ТГСК Haploidentical HSCT 108 2007 2008 33 13 1 53
*Один из 83 выявленных случаев инвазивных микозов был вызван грибом рода Hyphomycete. *1 out of 83 identified cases of invasive mycoses was caused by a fungus from the genus Hyphomycete.
У детей рост частоты редких ИМ оказался незначительным — с 26 до 28 % среди всех нозологий и с 27 до 28 % у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которым проводилась химиотерапия (рис. 2). Для общей группы пациентов рост доли редких ИМ у детей обусловлен ростом доли мукоромикозов (с 1,3 до 1,6 %), редких дрожжей (с 4,7 до 7,9 %) и не идентифицированных видов (с 4,5 до 12,2 %), у детей группы химиотерапии — гиалогифомикозов (с 4,6 до 5,7 %), редких дрожжей (с 5,1 до 7,7 %) и не идентифицированных видов (с 4,1 до 11,8 %) (см. табл. 5).
У взрослых пациентов рост частоты редких ИМ оказался заметным — с 24 до 35 % в общей группе и с 23 до 40 % у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, которым проводилась химиотерапия (см. рис. 2). Для общей группы пациентов рост доли редких ИМ у взрослых обусловлен ростом доли крип-тококкозов (с 1,3 до 2,4 %), гиалогифомикозов (с 3,4
до 4,8 %), редких дрожжей (с 1,6 до 1,9 %) и не идентифицированных видов (с 1,9 до 16,6 %), у взрослых группы химиотерапии — криптококкозов (с 1,3 до 2,1 %), редких дрожжей (с 1,6 до 2,6 %) и не идентифицированных видов (с 1,9 до 23,1 %) (см. табл. 6).
Обобщая полученные результаты, следует отметить, что рост доли редких ИМ обусловлен главным образом увеличением их доли в группе взрослых пациентов, а именно в группе взрослых пациентов с онкогематологическими заболеваниями на фоне противоопухолевой химиотерапии. Самый значительный рост пришелся на не идентифицированных возбудителей, что затрудняет интерпретацию полученных результатов, так как не идентифицированные возбудители могли относиться к аспергил-лезам и кандидозам, а не к редким ИМ. Данный вопрос будет подробнее рассмотрен в разделе «Обсуждение».
Таблица 4. Результаты метаанализа в общей возрастной группе (дети и взрослые). Доля возбудителя в общей структуре, % Table 4. Meta-analysis results in total age group (children and adults). The proportion of the pathogen in the total structure, %
Возбудитель инвазивных микозов
The causative agent of invasive mycoses
Пациенты с онкогемато-логическими заболеваниями, после алло-ТГСК и ауто-ТГСК
Patients with oncohematologi-cal diseases, after allo-HSCT and auto-HSCT
Пациенты с онкогематологичес-
Пациенты после алло-ТГСк
Пациенты после ауто-ТГСк
До 2010 г. После 2010 г.| До 2010 г. После 2010 г.| До 2010
i
efore 2010 After 2010 I Before 2010 After 2010 I Before 2010 After 201
ю I B
efore 2010
Aspergillosis 36,0 35,5 34,2 38,8 - 36,7 - 30,4
Candida 35,1 25,9 37,7 27,9 - 27,3 - 26,0
Mucormycosis 2,7 1,5 2,3 1,5 - 2,9 - 0
Cryptococcosis 1,3 0,9 1,3 1,1 - 1,1 - 12,1
Hyalohyphomy-cosis 5,7 5,7 5,7 4,5 - 13,7 - 31,5
Systemic phaeo-hyphomycosis 1,7 2,0 1,7 0 - 2,2 - 0
Редкие дрожжи Rare yeast 3,0 4,1 3,0 5,0 - 1,7 - 0
Pneumocystis jirovecii 8,2 3,7 8,3 3,8 - 0 - 0
Hyphomycete 1,0 0 1,1 0 - 0 - 0
Другие Other 2,1 0,8 2,1 1,7 - 1,3 - 0
Не идентифицировано Not identified 3,2 19,8 2,8 15,7 - 13,0 - 0
со cv
cv
cs
г. После 2010 г. До 2010 г. После 2010 г.
со cv
cv
Примечание. Здесь и в табл. 5, 6: алло-ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; ауто-ТГСК — аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Note. Here and in tables 5, 6: allo-HSCT — allogeneic hematopoietic stem cells transplantation; auto-HSCT — autologous hematopoietic stem cell transplantation.
Клинические проявления инвазивных микозов.
Результаты обзора литературы
Самой распространенной локализацией ИМ являлись легкие, затем — кровь (фунгемия), верхнечелюстные пазухи (синусы), кожа. Реже ИМ поражали кишечник, печень, почки, селезенку, сердце, центральную нервную систему (спинной мозг, головной мозг), брюшную полость, подкожную жировую клетчатку, наружный слуховой проход, глотку, глазные яблоки, а также кости и костный мозг [3, 14, 39, 43, 44].
У части пациентов ИМ проявлялся диссеминиро-ванными формами, поражавшими сразу несколько органов или систем организма. Возбудители различаются между собой по способности к диссеминации, например представители рода Mucor чаще диссемини-руют, чем представители Aspergillus [8]. В моче чаще всего обнаруживают представителей рода Candida [33].
Фузариоз чаще поражает кожу, чем аспергиллез, но реже — легкие [45].
Возбудители ИМ выделялись в основном из образцов бронхоальвеолярного лаважа или промывных вод бронхов, смывов верхнечелюстных пазух, спинномозговой, внутрисуставной, плевральной жидкостей, раневых поверхностей, мочи, биоптатов легких и кожи, венозных катетеров [33, 43].
Единственным системным клиническим симптомом ИМ, не зависящим от локализации, является феб-рильная лихорадка [2, 15]. Клиническими проявлениями легочного ИМ могут быть кашель, боли в грудной клетке, хрипы в легких, одышка, гипоксе-мия, кровохарканье, пневмония [2, 3, 44]; в случае кожного ИМ — инфильтраты кожи, гангрена, абсцессы, изъязвления [13, 15, 44]; при поражении центральной нервной системы — судороги, нарушения
Таблица 5. Результаты метаанализа в группе детей. Доля возбудителя в общей структуре, % Table 5. Meta-analysis results in a group of children. The proportion of the pathogen in the total structure, %
Пациенты с онкогематологическими заболеваниями, после алло-ТГСК и ауто-ТГСК Пациенты с онкогематологичес-кими заболеваниями
Возбудитель инвазивных
The causative agent of invasive mycoses 1 Patients with oncohematological diseases, after aDo-HSCT and auto-HSCT Patients with oncohematological diseases
До 2010 г. Beiore 2010 Ц После ШО г. До 2010 г. Before 2010 После 2010 г.
Aspergillosis 32,9 19,9 26,4 24,4
Candida 41,О 52,4 46,8 47,6
Mucormycosis 1,3 1,6 1,2 1,4
Cryptococcosis 1,2 О,7 1,3 О,7
Hyalohyphomycosis 4,5 4,6 4,6 5,7
Systemic phaeohyphomycosis 4,2 О 4,5 О
Редкие дрожжи Rare yeast 4,7 7,9 5,1 7,7
Pneumocystis jirovecii О О О О
Hyphomycete 1,О О 1,1 О
Другие Other 4,5 О,7 4,9 О,6
Не идентифицировано Not identified 4,5 12,2 4,1 11,8
Таблица 6. Результаты метаанализа в группе взрослых. Доля возбудителя в общей структуре, % Table 6. Meta-analysis results in a group of adults. The proportion of the pathogen in the total structure, %
CO
cv
cv
cs
со cv
cv
Возбудитель инвазивных Пациенты с онкогематологическими заболеваниями, после алло-ТГСК и ауто-тгги Пациенты с онкогематологическими Пациенты после алло-ТГСК
jauujiti
микозов Patients with oncohematological diseases, Patients with on Patients after allo-HSCT
The causative agent of invasive mycoses after allo-HSCT and auto-HSCT dise ases
П After 201(0 г. До 2010 г. Before 2010 До 2010 г. После 2010 г. Before 2°1° After 2010
Aspergillosis 34,3 48,6 29,5 43,9 - 48,1
Candida 41,7 16,1 47,2 16,О - 1О,1
Mucormycosis 3,2 1,7 2,3 1,5 - 2,3
Cryptococcosis 1,3 2,4 1,3 2,1 - О
Hyalohyphomycosis 3,4 4,8 3,5 3,4 - 26,3
Systemic phaeohyphomycosis О,2 О О,2 О - О
Редкие дрожжи Rare yeast 1,6 1,9 1,6 2,6 - 1,6
Pneumocystis jirovecii 8,1 4,О 8,2 3,6 - О
Hyphomycete О О О О - О
Другие Other 4,3 4,О 4,3 3,6 - О
Не идентифицировано Not identified 1,9 16,6 1,9 23,1 - 11,6
Все возрастные группы. Пациенты с онкогематологическими заболеваниями, после ХТ, алло-ТГСК и ауто-ТГСК / All age groups. Patients with oncohematological diseases, after CT, allo-HSCT and auto-HSCT
100
50
о
36,0 35,5
35,1 25,9 t<
28,9 38,6
До 2010 г. / После 2010 г. / Before 2010 After 2010
Все возрастные группы. Пациенты с онкогематологическими заболеваниями после ХТ / All age groups. Patients with oncohematological diseases after CT
100
50
л
о
:
34,0 39,0
38,0 28,0
г(
28,0 33,0
До 2010 г. / После 2010 г. / Before 2010 After2010
со cv
cv
es
Детская возрастная группа. Пациенты с онкогематологическими заболеваниями, после ХТ, алло-ТГСК и ауто-ТГСК / Children's age group. Patients with oncohematological diseases, after CT, allo-HSCT and auto-HSCT
Детская возрастная группа. Пациенты с онкогематологическими заболеваниями после ХТ / Children's age group. Patients with oncohematological diseases after CT
100
50
о
32,9 19,9
41,0 52,4
26,1 27,7 ■t'y.
100
До 2010 г. / После 2010 г. / Before 2010 After 2010
or
<х
о Д
50
26,0
47,0
27,0
До 2010 г. / Before 2010
24,0
48,0
28,0
Aspergillosis Candida Редкие / Rare
со cv
cv
После 2010 г. / After 2010
Взрослая возрастная группа. Пациенты с онкогематологическими заболеваниями, после ХТ, алло-ТГСК и ауто-ТГСК / Adult age group. Patients with oncohematological diseases, after CT, allo-HSCT and auto-HSCT
Взрослая возрастная группа. Пациенты с онкогематологическими заболеваниями после ХТ / Adult age group. Patients with oncohematological diseases after CT
100
50
о Д
34,3
41,7
24,0
100
До 2010 г. / После 2010 г. / Before 2010 After 2010
p
or rP
л
о Д
50
До 2010 г. / Before 2010
После 2010 г. / After 2010
0
0
0
0
0
0
Рис. 2. Структура этиологической природы инвазивныхмикозов. ХТ — химиотерапия; алло-ТГСК — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; ауто-ТГСК — аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
Fig. 2. The etiological structure of invasive mycoses. CT — chemotherapy; allo-HSCT — allogeneic hematopoietic stem cells transplantation; auto-HSCT — autologous hematopoietic stem cell transplantation
работы органов чувств [44]; при поражении кишечника — энтероколит [13, 44].
Факторы риска развития инвазивных микозов.
Результаты обзора литературы
В первую очередь на риск развития ИМ оказывает влияние лекарственная противогрибковая профилактика. Риск развития ИМ повышен в случае отсутствия профилактики или ее неэффективности. Примером неэффективной профилактики может являться при-
менение флуконазола, который неэффективен против возбудителей аспергиллеза; амфотерицин В имеет недостаточную эффективность и обладает высокой токсичностью [2]; к эхинокандинам (каспофунгин, микафун-гин, анидулафунгин) имеют врожденную устойчивость грибы рода Mucor, Fusarium и Trichosporon, а также Cryptococcus neoformans [15].
У пациентов с онкогематологическими заболеваниями факторами риска развития ИМ являются [24, 30, 46]:
со cv
cv
es
со cv
cv
♦ проведение химиотерапии;
♦ продолжительная нейтропения (более 30 дней);
♦ тромбоцитопения (более 30 дней);
♦ парентеральное питание;
♦ проведение гемодиализа;
♦ сопутствующая инфекция (в частности, цитомега-ловирусная инфекция, клостридиальная инфекция);
♦ острая почечная недостаточность;
♦ нахождение в отделении реанимации и интенсивной терапии.
У пациентов после ТГСК факторами риска развития ИМ являются [3, 10, 12, 29, 39, 47-50]:
♦ агранулоцитоз;
♦ панцитопения;
♦ гипофункция трансплантата;
♦ активное течение онкогематологического заболевания;
♦ развитие РТПХ;
♦ немиелоаблативный режим кондиционирования перед ТГСК;
♦ применение иммуносупрессивной терапии в связи с развитием РТПХ (в частности, применение ингибиторов фактора некроза опухоли а, антилим-фоцитарного иммуноглобулина, флударабина);
♦ применение глюкокортикостероидной терапии (в отдельных исследованиях в дозе выше 2 мг/кг/сут);
♦ применение гранулоцитарного колониестимули-рующего фактора;
♦ повышенный уровень ферритина;
♦ индекс коморбидности ТГСК 3 балла и выше;
♦ гаплоидентичный донор;
♦ инфекции в посттранплантационном периоде (бактериальные инфекции, сепсис, реактивация цитомегаловирусной инфекции, парагрипп, простой герпес);
♦ наличие сахарного диабета;
♦ наличие ИМ в анамнезе;
♦ мукозит ГГГ—ГУ степеней.
Значительно чаще ИМ развиваются при алло-ТГСК, чем при ауто-ТГСК [10, 29, 51]. Также, по некоторым данным, частота ИМ повышена у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, острым миело-идным лейкозом, миелодиспластическим синдромом [29, 40, 44, 46].
Выживаемость пациентов с инвазивным микозом. Результаты обзора литературы
Достоверно установлено, что ИМ повышает риск смерти [1, 7—12]. При этом важно отметить, что уровень летальности именно от ИМ достаточно вариативен и редко превышает 50 % [2, 3, 6]. При интерпретации данных о летальности на фоне ИМ, вызванного определенной группой возбудителей, следует учитывать, что наиболее точным показателем является атрибутивная летальность (обусловленная прогрессирова-нием ИМ, вызванного определенным возбудителем),
а не общая летальность. В литературе достаточно часто приводятся данные об атрибутивной летальности, однако точная интерпретация этих данных затруднена ввиду немногочисленности наблюдений в каждом отдельном исследовании, что может вести к смещению полученных результатов. Чаще всего причинами смерти у пациентов с онкогематологическими заболеваниями и ИМ на фоне химиотерапии является прогрес-сирование или неэффективная терапия основного заболевания [3, 41], у пациентов после ТГСК - РТПХ, сердечно-сосудистые осложнения [7].
По некоторым данным, летальность на фоне фу-зариоза и гиалогифомикоза выше, чем при аспергил-лезе и кандидозе [6]; на фоне мукоромикоза (зигоми-коза) и кандидоза выше, чем при аспергиллезе [52]; на фоне мукоромикоза выше, чем при аспергиллезе [8]; на фоне фузариоза выше, чем при аспергиллезе и кандидозе [27]; на фоне фузариоза и мукоромикоза (зигомикоза) выше, чем при аспергиллезе и кандидозе [18]; на фоне фузариоза выше, чем при аспергиллезе [45]; на фоне мукоромикоза (зигомикоза), кандидоза и криптококкоза выше, чем при аспергиллезе [29]; при ИМ, вызванном Lomentospora prolificans, выше, чем при аспергиллезе и кандидозе [14]. Также было обнаружено сообщение о достаточно высокой атрибутивной летальности от аспергиллеза (72,1 %) и канди-доза/кандидемии (50 %) у пациентов после ТГСК, хотя в большинстве остальных работ данный показатель был заметно ниже [51].
К неблагоприятным факторам риска снижения выживаемости при ИМ на фоне онкогематологических заболеваний относятся [10, 13, 34, 40]:
♦ агранулоцитоз;
♦ прогрессирование основного заболевания;
♦ проведение ТГСК;
♦ хроническая болезнь почек;
♦ острый лимфобластный лейкоз;
♦ острый миелоидный лейкоз;
♦ почечная недостаточность;
♦ проведение системной радиотерапии;
♦ мукозит;
♦ диссеминированная форма ИМ;
♦ двустороннее поражение легких с развитием гидроторакса;
♦ развитие кровохарканья. Благоприятными факторами выживаемости являются [8, 13]:
♦ ремиссия основного заболевания;
♦ ранняя диагностика ИМ;
♦ комбинированная лекарственная терапия;
♦ вторичная профилактика.
К неблагоприятным факторам риска снижения выживаемости при ИМ после ТГСК относятся [32, 47, 48]:
♦ применение глюкокортикостероидной терапии в дозе 1-2 мг/кг/сут;
♦ реактивация цитомегаловирусной инфекции;
♦ развитие РТПХ;
♦ продвинутая стадия основного заболевания, по поводу которого произведена ТГСК.
Выживаемость на фоне лечения снижается при со-четанном ИМ с микробной и/или вирусной инфекцией, при развитии мукозита полости рта или слизистой оболочки кишечника, у пациентов, нуждающихся в искусственной вентиляции легких или в парентеральном питании [3, 10]. Увеличению выживаемости способствует проведение комбинированной антими-котической терапии [3]. ИМ, вызванные редкими возбудителями, по некоторым данным, лечатся менее эффективно по сравнению с аспергиллезом и канди-дозом [52].
Правильный выбор исходного антимикотического препарата также имеет значение. По результатам проспективного наблюдательного исследования CAESAR, проведенного в Китае среди 514 пациентов с гематологическими опухолями, перенесшими ТГСК и получавшими антимикотическую терапию в связи с ИМ, летальность в группе пациентов, которым не требовалась коррекция исходной схемы лечения, составила 13,1—14,7 %, в группе пациентов, которым потребовалась смена препарата, — 27,3 % [10].
Обсуждение
По результатам проведенного исследования установлено, что в период с 2010 по 2020 г. по сравнению с более ранним периодом в структуре ИМ возросла доля редких возбудителей и основной рост пришелся на группу взрослых пациентов с онкогематологиче-скими заболеваниями. Обращает на себя внимание тот факт, что основной прирост пришелся на группу не идентифицированных видов. Как было отмечено ранее, это затрудняет интерпретацию результатов, так как не идентифицированными могли быть аспергил-лезы и кандидозы. Тем не менее представляется маловероятным, что основная часть не идентифицированных видов приходится на часто встречающихся возбудителей ИМ ввиду распространения высокого навыка обнаружения аспергиллезов и кандидозов и точности диагностикумов для их выявления. Другими вероятными причинами повышения частоты не идентифицированных видов могут быть выявление ИМ на более ранних стадиях инфекционного процесса благодаря совершенствованию методов и инструментов диагностики ИМ, неподготовленность лабораторий к обнаружению редких возбудителей.
При интерпретации полученных результатов следует учитывать ряд ограничений настоящего исследования. Синтез данных осложнялся значительным разбросом временных периодов исследований. Это потребовало исключения ряда исследований, что могло повлиять на точность полученных оценок. Другим ограничением может являться незначительное завышение доли очень редких возбудителей, которые в большинстве исследований не встречались (Pneumocystis jirovecii, Coccidioides, Systemic phaeohyphomycosis,
а также группы «не идентифицировано» и «другие»). Причиной завышения стала потребность в искусственной коррекции данных о числе выявленных образцов этих видов в исследованиях, в которых их частота равнялась нулю. Программное обеспечение для проведения метаанализов автоматически добавляет в таких случаях 0,5, иначе расчет становится принципиально невозможным. Поскольку каждый раз к нулевой частоте и общему числу наблюдений в исследовании добавлялось по 0,5, величина итогового смещения была обратно пропорциональна общему числу включенных в исследование наблюдений — чем более крупным было исследование, тем меньшее влияние на результат оказывало добавление 0,5. В то же время отказ от учета исследований с нулевой частотой некоторых возбудителей в принципе не позволил бы провести настоящее исследование.
Также можно отметить, что внутренним ограничением полученных данных, не зависящим от методологии анализа, является то, что 3 % видов в периоде до 2010 г. и 20 % в периоде после 2010 г. относились к группе «не идентифицировано». Потенциально расшифровка видового состава данной группы могла бы внести коррективы в полученную структуру.
В отношении динамики структуры ИМ у пациентов после алло-ТГСК и ауто-ТГСК цели работы не были достигнуты в связи с недостаточным количеством данных в этих группах.
В целом с учетом основной цели проведения настоящего анализа — повышения настороженности врачей в отношении ИМ, в частности редких ИМ, — описанные ограничения не влияют на выводы нашей работы.
Говоря о перспективах дальнейших исследований, можно указать на потребность в более детальном анализе последствий выявления редких ИМ, особенностей их диагностики и лечения. Представленная в настоящей работе информация является обзорной и нуждается в математически более строгой обработке. Главным образом это касается атрибутивной летальности на фоне различных возбудителей ИМ. Другим направлением потенциальных исследований может стать анализ взаимосвязи частоты выявления и видового состава редких ИМ с проведением противогрибковой профилактики.
Заключение
По результатам серии метаанализов в структуре ИМ у пациентов с онкогематологическими заболеваниями, реципиентов алло-ТГСК и ауто-ТГСК доля редких ИМ заметно возросла, главным образом за счет прироста их доли у взрослых пациентов с онкогемато-логическими заболеваниями. Прирост доли редких ИМ обусловлен главным образом приростом доли не идентифицированных видов, гиалогифомикозов, редких дрожжей и криптококкозов.
Специфических клинических проявлений, характерных для ИМ, нет, симптомы связаны с органом
ео cv
cv
es
со cv
cv
со cv
cv
поражения. Единственным системным клиническим симптомом ИМ, не зависящим от локализации, является фебрильная лихорадка. Самой распространенной локализацией ИМ были легкие. Основные факторы риска развития ИМ — продолжительный дефицит клеточного состава крови, неконтролируемое основное
заболевание, сопутствующие заболевания / состояния: сахарный диабет, мукозит, РТПХ, инфекции, обусловленные другими возбудителями, и наличие ИМ в анамнезе. ИМ повышает риск смерти, однако уровень атрибутивной летальности вариативен и редко превышает 50 %.
CS
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
со cv
cv
1. Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Спектр и этиология инфекционных осложнений у больных острыми миелоидными лейкозами на этапах индукции и консолидации ремиссии. Гематология и трансфузиология 2017;62(1):9—15. DOI: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-9-15
Okhmat V.A., Klyasova G.A., Parovichnikova E.N. et al. Spectrum and epidemiology of infection complications in patients with acute myeloid leukemia during induction and consolidation chemotherapy. Gematologiya i transfuziologiya = Russian Journal of Hematology and Transfusiology 2017;62(1):9—15. (In Russ.). DOI: 10.18821/0234-5730-2017-62-1-9-15
2. Горонкова О.В. Новичкова Г.А., Литвинов Д.В. и др. Эффективность и безопасность Вориконазола в лечении инвазивных грибковых инфекций и эмпирической терапии фебрильной нейтропении у детей с онкогематологическими заболеваниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии
в педиатрии 2005;4(3-4):87-94.
Goronkova O.V., Novichkova G.A., Litvinov D.V. et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of invasive fungal infections and empirical therapy of febrile neutropenia in children with hematological malignancies. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii = Pediatric Hematology/Oncology and Immunopathology 2005;4(3-4):87-94. (In Russ.).
3. Рогачева Ю.А., Попова М.О., Маркова И.В. и др. Инвазивные микозы, обусловленные редкими возбудителями, у детей
со злокачественными опухолями и незлокачественными заболеваниями кроветворной и лимфатической ткани на фоне трансплантации костного мозга и противоопухолевой химиотерапии. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2019;98(1):28-35.
Rogacheva Yu.A., Popova M.O., Markova I.V. et al. Invasive mycoses caused by rare pathogens in children with malignant tumors and non malignant diseases of hematopoietic and lymphatic tissue after bone marrow transplantation and antineoplastic chemotherapy. Pediatriya. Zhurnal im. G.N. Speranskogo = Pediatria. Journal named after G.N. Speransky 2019;98(1):28-35. (In Russ.).
4. Клясова Г.А., Охмат В.А., Свешникова Ю.В. и др. Инвазивные микозы и назначение антимикотиков у взрослых больных острым лимфобластным лейкозом: многоцентровое исследование RIFI. Успехи медицинской микологии 2017;17:326-7. Klyasova G.A., Okhmat V.A., Sveshnikova Yu.V. et al. Invasive mycoses and prescription of antimycotics in adult patients with acute lymphoblastic leukemia: a multicenter RIFI study. Uspekhi meditsinskoy mikologii = Advances in Medical Mycology 2017;17:326-7. (In Russ.).
5. Клясова Г.А., Охмат В.А., Солопова Г.Г. и др. Инвазивные микозы (ИМ) и особенности применения антимикотиков у детей с острыми лейкозами: результаты многоцентрового исследования RIFI. Успехи медицинской микологии 2017;17:306-9. Klyasova G.A., Okhmat V.A., Solopova G.G. et al. Invasive mycoses (IM) and features of antimycotic use in children with acute leukemia: results of the multicenter RIFI study. Uspekhi meditsinskoy mikologii = Advances in Medical Mycology 2017;17:306-9. (In Russ.).
6. Bergamasco M.D., Pereira C.A.P., Arrais-Rodrigues C. et al. Epidemiology of invasive fungal diseases in patients with
hematologic malignancies and hematopoietic cell transplantation recipients managed with an antifungal diagnostic driven approach. J Fungi (Basel) 2021;7(8):588. DOI: 10.3390/jof7080588
7. Aftandilian C., Weinberg K., Willert J. et al. Invasive fungal disease in pediatric patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplant. J Pediatr Hematol Oncol 2016;38(7):574-80.
DOI: 10.1097/MPH.0000000000000629
8. Шадривова О.В., Хостелиди С.Н., Чудиновских Ю.А. и др. Инвазивный аспергиллез и мукормикоз у онкогематологи-ческих больных. Онкогематология 2018;13(2):39-47. DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-2-39-47
Shadrivova O.V., Khostelidi S.N., Chudinovskikh Yu.A. et al. Invasive aspergillosis and mucormycosis in oncohematological patients. Onkogematologiya = Oncohematology 2018;13(2):39-47. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-2-39-47
9. Souza L., Nouér S.A., Morales H. et al. Epidemiology of invasive fungal disease in haematologic patients. Mycoses 2021;64(3):252-6. DOI: 10.1111/myc.13205
10. Sun Y., Meng F., Han M. et al. Epidemiology, management, and outcome of invasive fungal disease in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation in China: a multicenter prospective observational study. Biol Blood Marrow Transplant 2015;21(6):1117-26. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.03.018
11. Tsai C.K., Liu Y.C., Kuan A.S. et al. Risk and impact of invasive fungal infections in patients with multiple myeloma. Ann Hematol 2020;99(8):1813-22. DOI: 10.1007/s00277-020-04125-z
12. Busca A., Cinatti N., Gill J. et al. Management of invasive fungal infections in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: the turin experience. Front Cell Infect Microbiol 2022;11:805514. DOI: 10.3389/fcimb.2021.805514
13. Климко Н.Н., Хостелиди С.Н., Шадривова О.В. и др. Инвазивный мукормикоз у онкогематологических больных (результаты проспективного исследования). Онкогематология 2017;12(2):14-22. DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-2-14-22 Klimko N.N., Khostelidi S.N., Shadrivova O.V. et al. Mucormycosis in oncohematology patients (results of the prospective study). Onkogematologiya = Oncohematology 2017;12(2):14-22.
(In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2017-12-2-14-22
14. Yeoh D.K., Moore A.S., Kotecha R.S. et al. Invasive fungal disease in children with acute myeloid leukaemia: an Australian multicentre 10-year review. Pediatr Blood Cancer 2021;68(11):e29275.
DOI: 10.1002/pbc.29275
15. Chan T.S.Y., Gill H., Hwang Y.Y. et al. Breakthrough invasive fungal diseases during echinocandin treatment in high-risk hospitalized hematologic patients. Ann Hematol 2014;93(3):493-8.
DOI: 10.1007/s00277-013-1882-2
16. Hertenstein B., Kern W.V., Schmeiser T. et al. Low incidence of invasive fungal infections after bone marrow transplantation
in patients receiving amphotericin B inhalations during neutropenia. Ann Hematol 1994;68(1):21-6. DOI: 10.1007/BF01695915
17. Lass-Flörl C., Gunsilius E., Gastl G. et al. Fungal colonization
in neutropenic patients: a randomized study comparing itraconazole solution and amphotericin B solution. Ann Hematol 2003;82(9):565-9. DOI: 10.1007/s00277-003-0666-5.
18. Pagano L., Caira M., Candoni A. et al. The epidemiology of fungal infections in patients with hematologic malignancies: the SEIFEM-2004 study. Haematologica 2006;91(8):1068-75.
19. Wang S.S., Kotecha R.S., Bernard A. et al. Invasive fungal infections in children with acute lymphoblastic leukaemia: Results from four Australian centres, 2003—2013. Pediatr Blood Cancer 2019;66(10):e27915. DOI: 10.1002/pbc.27915
20. Hammond S.P., Marty F.M., Bryar J.M. et al. Invasive fungal disease in patients treated for newly diagnosed acute leukemia. Am J Hematol 2010;85(9):695—9. DOI: 10.1002/ajh.21776
21. Mariette C., Tavernier E., Hocquet D. et al. Epidemiology
of invasive fungal infections during induction therapy in adults with acute lymphoblastic leukemia: a GRAALL-2005 study. Leuk Lymphoma 2017;58(3):586—93.
22. Hoenigl M., Zollner-Schwetz I., Sill H. et al. Epidemiology
of invasive fungal infections and rationale for antifungal therapy in patients with haematological malignancies. Mycoses 2011;54(5):454—9. DOI: 10.1111/j.1439-0507.2010.01881.x
23. Kurosawa M., Yonezumi M., Hashino S. et al. Epidemiology and treatment outcome of invasive fungal infections in patients with hematological malignancies. Int J Hematol 2012;96(6): 748-57. DOI: 10.1007/s12185-012-1210-y
24. Montagna M.T., De Giglio O., Napoli C. et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies (aurora project): lights and shadows during 18-months surveillance. Int J Mol Sci 2012;13(1):774-87. DOI: 10.3390/ijms13010774
25. Baytan B., Gttne§ A.M., Qelebi S., Gttnay U. Invasive fungal diseases in children with hematologic disorders. Turk J Haematol 2009;26(4):190-6.
26. Sun Y.Q., Xu L.P., Liu D.H. et al. The incidence and risk factors
of invasive fungal infection after haploidentical haematopoietic stem cell transplantation without in vitro T-cell depletion. Clin Microbiol Infect 2012;18(10):997-1003. DOI: 10.1111/j.1469-0691.2011.03697.x
27. Nucci M., Garnica M., Gloria A.B. et al. Invasive fungal diseases in haematopoietic cell transplant recipients and in patients
with acute myeloid leukaemia or myelodysplasia in Brazil. Clin Microbiol Infect 2013;19(8):745-51. DOI: 10.1111/14690691.12002
28. Черновецкий М.А., Кондаурова С.Д., Кульбицкая Т.Т. и др. Этиологическая структура грибов, выделенных из крови у детей с онкогематологической патологией. Лабораторная диагностика. Восточная Европа 2021;10(2):191—200. Tchernovetski M.A., Kondaurava S.D., Kulbitskaya T.T. et al. Etiological structure of fungal pathogens isolated from blood
in children with oncohematological pathology. Laboratornaya diagnostika. Vostochnaya Evropa = Laboratory Diagnostics. Eastern Europe 2021;10(2):191—200. (In Russ.).
29. Попова М.О., Зубаровская Л.С., Климко Н.Н. и др. Инвазив-ные микозы при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Терапевтический архив 2012;84(7):50—7.
Popova M.O., Zubarovskaia L.S., Klimko N.N. et al. Invasive mycoses during hematopoietic stem cell transplantation. Terapevticheskiy arhiv = Therapeutic Archive 2012;84(7):50—7. (In Russ.).
30. Lien M.Y., Chou C.H., Lin C.C. et al. Epidemiology and risk factors for invasive fungal infections during induction chemotherapy for newly diagnosed acute myeloid leukemia: a retrospective cohort study. PLoS One 2018;13(6):e0197851. DOI: 10.1371/journal. pone.0197851
31. Barreto J.N., Beach C.L., Wolf R.C. et al. The incidence of invasive fungal infections in neutropenic patients with acute leukemia
and myelodysplastic syndromes receiving primary antifungal prophylaxis with voriconazole. Am J Hematol 2013;88(4):283—8. DOI: 10.1002/ajh.23388
32. Kuster S., Stampf S., Gerber B. et al. Incidence and outcome
of invasive fungal diseases after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a Swiss transplant cohort study. Transpl Infect Dis 2018;20(6):e12981. DOI: 10.1111/tid.12981
33. Кондаурова С.Л., Панасюк Ю.В., Алейникова О.В. Эпидемиология возбудителей грибковых инфекций у онкогематологиче-ских пациентов Центра детской онкологии, гематологиии иммунологии. Клиническая инфектология и паразитология 2018;7(1):39—53.
Kondaurava S.L., Panasyuk Yu.V., Aleynikova O.V. Epidemiology of fungal infections pathogens in oncohematological patients of the Center for Pediatric Oncology, Hematology and Immunology. Klinicheskaya infectologiya i parazitologiya = Clinical Infectology and Parasitology 2018;7(1):39-53. (In Russ.).
34. Hsu L.Y., Lee D.G., Yeh S.P. et al. Epidemiology of invasive fungal diseases among patients with haematological disorders in the Asia-Pacific: a prospective observational study. Clin Microbiol Infect 2015;21(6):594.e7-11. DOI: 10.1016/j.cmi.2015.02.019
35. Клясова Г.А., Охмат В.А., Капорская Т.С. и др. Подходы к назначению противогрибковых препаратов в реальной клинической практике у взрослых больных с острым миелоид-ным лейкозом (ОМЛ) в России: результаты многоцентрового исследования RIFI. Успехи медицинской микологии 2017;17:310-2.
Klyasova G.A., Okhmat V.A., Kaporskaya T.S. et al. Approaches to prescribing antifungal drugs in real clinical practice in adult patients with acute myeloid leukemia (AML) in Russia: results of the multicenter RIFI study. Uspekhi meditsinskoy mikologii = Advances in Medical Mycology 2017;17:310-2. (In Russ.).
36. Czyzewski K., Styczyñski J., Giebel S. et al. Age-dependent determinants of infectious complications profile in children and adults after hematopoietic cell transplantation: lesson from the nationwide study. Ann Hematol 2019;98(9):2197-211. DOI: 10.1007/s00277-019-03755-2
37. Zajac-Spychala O., Wachowiak J., Szmydki-Baran A. et al. Infectious complications in children treated for hodgkin and non-hodgkin lymphomas in polish pediatric leukemia/lymphoma study group: incidence, epidemiology and etiology. Leuk Lymphoma 2019;60(1):124-32. DOI: 10.1080/10428194.2018.1466293
38. Santolaya M.E., Alvarez A.M., Acuña M. et al. Efficacy of preemptive versus empirical antifungal therapy in children with cancer and high-risk febrile neutropenia: a randomized clinical trial.
J Antimicrob Chemother 2018;73(10):2860-6. DOI: 10.1093/jac/ dky244
39. Choi J.K., Cho S.Y., Yoon S.S. et al. Epidemiology and risk factors for invasive fungal diseases among allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients in Korea: results of "RISK" study. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23(10):1773-9. DOI: 10.1016/ j.bbmt.2017.06.012
40. Czyzewski K., Gal^zka P., Fr^czkiewicz J. et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal disease in children after he-matopoietic cell transplantation or treated for malignancy: impact of national programme of antifungal prophylaxis. Mycoses 2019;62(11):990-8. DOI: 10.1111/myc.12990 P. 990998
41. Kim G.Y.G., Burns J., Freyer C.W. et al. Risk of invasive fungal infections in patients with high-risk MDS and AML receiving hypomethylating agents. Am J Hematol 2020;95(7):792-8. DOI: 10.1002/ajh.25808
42. Fracchiolla N.S., Sciume M., Orofino N. et al. Epidemiology and treatment approaches in management of invasive fungal infections in hematological malignancies: results from a single-centre study. PLoS One 2019;14(5):e0216715. DOI: 10.1371/journal.pone.0216715
43. Nucci F., Nouér S.A., Capone D., Nucci M. Invasive mould disease in haematologic patients: comparison between fusariosis
and aspergillosis. Clin Microbiol Infect 2018;24(10):1105.e1-4. DOI: 10.1016/j.cmi.2018.05.006
44. Das A., Oberoi S., Trehan A. et al. Invasive fungal disease
in pediatric acute leukemia in the nontransplant setting: 8 years' experience from a tertiary care center in North India. J Pediatr Hematol Oncol 2018;40(6):462-7. DOI: 10.1097/ MPH.0000000000001027
45. Lee H., Cho S.Y., Lee D.G. et al. Characteristics and risk factors for mortality of invasive non-Aspergillus mould infections in patients with haematologic diseases: a single-centre 7-year cohort study. Mycoses 2020;63(3):257-4. DOI: 10.1111/myc.13038
46. Valentine J.C., Morrissey C.O., Tacey M.A. et al. A population-based analysis of invasive fungal disease in haematology-oncology patients using data linkage of state-wide registries and administrative databases: 2005-2016. BMC Infect Dis 2019;19(1):274.
DOI: 10.1186/s12879-019-3901-y
со cv
cv
cs
со cv
cv
со cv
cv
es
47. Martino R., Subirá M., Rovira M. et al. Invasive fungal infections after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation: incidence and risk factors in 395 patients. Br J Haematol 2002;116(2):475-82. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2002.03259.x
48. Fukuda T., Boeckh M., Carter R.A. et al. Risks and outcomes of invasive fungal infections in recipients of allogeneic hematopoietic stem cell transplants after nonmyeloablative conditioning. Blood 2003;102(3):827-33. DOI: 10.1182/ blood-2003-02-0456
49. Garcia-Vidal C., Upton A., Kirby K.A., Marr K.A. Epidemiology of invasive mold infections in allogeneic stem cell transplant recipients: biological risk factors for infection according to time after transplantation. Clin Infect Dis 2008;47(8):1041-50.
DOI: 10.1086/591969
50. Puerta-Alcalde P., Garcia-Vidal C. Changing epidemiology of invasive fungal disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Fungi (Basel) 2021;7(10):848. DOI: 10.3390/ jof7100848
51. Pagano L., Caira M., Nosari A. et al. Fungal infections in recipients of hematopoietic stem cell transplants: results of the SEIFEM B-2004 study — Sorveglianza Epidemiologica Infezioni Fungine Nelle Emopatie Maligne. Clin Infect Dis 2007;45(9):1161-70. DOI: 10.1086/522189
52. Neofytos D., Horn D., Anaissie E. et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal infection in adult hematopoietic stem cell transplant recipients: analysis of Multicenter Prospective Antifungal Therapy (PATH) Alliance registry. Clin Infect Dis 2009;48(3):265-73. DOI: 10.1086/595846
со cv
cv
Благодарность. Авторы выражают благодарность сотрудникам Medical Adviser's Group (http://mdwrt.com) за помощь в сборе, статистической обработке материала, написании рукописи.
Acknowledgment. The authors express thanks to the staff of the Medical Adviser's Group (http://mdwrt.com) for their help in data collection and statistical analysis, and article writing.
Вклад авторов
М.О. Попова, Ю.А. Рогачева: разработка дизайна исследования, анализ данных литературы по теме статьи, предоставление материалов, написание текста статьи, окончательное одобрение текста статьи. Authors' contributions
M.O. Popova, Yu.A. Rogacheva: research design development, analysis of literature data on the article topic, provision of materials, article writing, final article approval.
ORCID авторов / ORCID of authors
МЮ. Попова / M.O. Popova: https://orcid.org/0000-0001-S536-5495 Ю.А. Рогачева / Yu.A. Rogacheva: https://orcid.org/0000-0001-S270-4535
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Помощь в сборе и статистической обработке материала, а также в подготовке рукописи выполнена группой MAG (Medical Adviser's Group, http://mdwrt.com) при финансовой поддержке ООО «Гилеад Сайенсиз Раша».
Funding. Assistance in data collection and statistical analysis, as well as in article writing, was provided by the MAG group (Medical Adviser's Group, http://mdwrt.com) with the financial support of Gilead Science Russia LLC.
Статья поступила: 13.11.2022. Принята к публикации: 10.01.2023. Article submitted: 13.11.2022. Accepted for publication: 10.01.2023.
