CC BY
32УДК 616-002.828:616.155.392:616-089.819.843: 632.934.3
ИНВАЗИВНЫЕ МИКОЗЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ РЕДКИМИ ВОЗБУДИТЕЛЯМИ, У ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ НА ФОНЕ ТРАНСПЛАНТАЦИИ КОСТНОГО МОЗГА И ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
1Рогачева Ю.А. (студент), 1Попова М.О. (гематолог)*, 1Волкова А.Г. (эндоскопист, пульмонолог, зав. отд.), 1Екушев К.А. (педиатр), 1Пирогова О.В. (с.н.с., гематолог), 1Пинегина О.Н. (биолог), 2Игнатьева С.М. (в.н.с.), 2Богомолова Т.С. (зав. лаб.), 1Паина О.В. (зав. отд.), Быкова Т.А. (зав. отд.), 1Дарская Е.И. (зав. отд.), 1Владовская М.Д. (зав. отд.), 1Смирнов Б.И. (доцент кафедры, инженер), 1Моисеев И.С. (зам. директора по научной работе), 1Бондаренко С.Н. (зам. директора клиники по лечебной работе), 1Зубаровская Л.С. (профессор кафедры, руководитель отдела), 2Климко Н.Н. (зав. кафедрой), 1Афанасьев Б.В. (зав. кафедрой) 1НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова; 2Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии, Санкт-Петербург, Россия
©Коллектив авторов, 2017
В 2009-2016 гг. в клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой выполнили 1227 трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) и 567 ауто-ТГСК, после которых развилось 30 инвазивных микозов (ИМ), обусловленных редкими возбудителями: алло-ТГСК - 27/1227 (2,2%), ауто-ТГСК - 2/567 (0,3%), противоопухолевая химиотерапия (ПХТ) - 1. Медиана срока возникновения ИМ после алло-ТКМ составила 92 день, после ауто-ТКМ - 138, от начала ПХТ - 134. Факторы риска развития редких ИМ: цитостатическая панцитопения или гипофункция трансплантата, острая или хроническая реакция «трансплантат против хозяина», а также высокое содержание ферритина в сыворотке крови. Основными возбудителями (n=20, 66,7%) были мукормицеты: Rhizopus spp. - 19 (63,4%) и Rhizomucor spp. - 1 (3,3%), реже выявляли Paecilomyces spp. - 5 (15,5%), Fuzarium spp. - 2 (6,6%), Scopulariopsis gracilis - 1 (3,3%), Scedosporium apiosperium - 1 (3,3%) и Trichosporon asahii - 1 (3,3%).
У 55% больных редкие ИМразвились в сочетании или после инва-зивного аспергиллеза. Основным клиническим симптомом ИМ было повышение температуры тела > 38оC (100%), органом поражения -легкие (87%). Антимикотическую терапию проводили 100% пациентов, общая выживаемость (ОВ) в течение 12 недель от диагностики ИМ составила 47%, одного года - 23,3%. Установлено, что комбинированная терапия мукормикоза достоверно улучшает ОВ больных в течение одного года (40% vs 10%, p=0,05).
Ключевые слова: острый лейкоз, мукормикоз, редкие грибы, алло-ТКМ, Mucor, Fusarium
INVASIVE MYCOSES CAUSED BY RARE PATHOGENS IN PATIENTS WITH HEMATOLOGICAL DISEASES AFTER HEMATOPOIETIC STEM CELL TRANSPLANTATION AND CHEMOTHERAPY
1Rogacheva Y.A. (student), 1Popova M.O. (hematologist), 1Volkova A.G. (gastroenterologist, pulmonologist, head of the department), 1Ekushev K.A. (pediatrician), 1Pirogova O.V. (senior scientific researcher, hematologist), 1Pinegina O.N. (biologist), 2Ignatieva S.M. (leading scientific researcher), 2Bogomolova T.S. (head of the laboratory), 1Paina O.V. (head of the department), 1Bykova T.A. (head of the department), 1Darskaya E.I. (head of the department), 1Vladovskaya M.D. (head of the department), 1Smirnov B.I. (associate professor, engineer), 1Moiseev I.S. (deputy director for scientific work), 1Bondarenko S.N. (deputy director of the clinic for medical work), 1Zubarovskaya L.S. (professor of the chair, head of the department), 2Klimko N.N (head of the chair), 1Afanasiev B.V. (head of the chair)
1Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation, First St. Petersburg Pavlov State Medical University; 2North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov: Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Chair of Clinical mycology, Allergology and Immunology, St. Petersburg, Russia
©Collective of authors, 2017
Between 2009 and 2016 1227 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) and 567 autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) were performed in Raisa Gorbacheva Memorial Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation of First Pavlov State Medical University of St. Petersburg After which evolved 30 invasive mycoses (IM) caused by rare pathogens: allo-HSCT -27/1227 (2,2%), auto-HSCT - 2/567 (0,3%), cancer chemotherapy (CT) - 1.
The median day of onset of IM was 92 days after allo-HSCT, 138 days after auto-HSCT and 134 days after start of CT. Risk factors for development of rare IM were: pancytopenia of graft hypofunction, acute or chronic graft-versus-host disease, as well as high levels of serum ferritin. Major pathogens (n=20, 66,7%) were mucormycetes: Rhizopus spp. - 19 (63,4%) and Rhizomucor spp. - 1 (3,3%), rarely identified Paecilomyces spp. - 5 (15,5%), Fuzarium spp. - 2 (6,6%), Scopulariopsis gracilis - 1 (3,3%), Scedosporium apiosperium - 1 (3.3%) and Trichosporon asahii - 1 (3,3%). In 55% of patients IM caused by rare pathogens develops after or in combination with invasive aspergillosis. Febrile fever was the main clinical symptom of IM (100%). The main organ of the defeat was lungs (87%). Antifungal therapy was performed in 100% of patients in accordance with the guidelines. Overall survival at 12 weeks from the diagnosis of IFD was 47%, at 1 year -23,3%. Combination antifungal therapy improves 1 year survival in patients with invasive mucormycosis (40% vs 10%, p=0,05).
Key words: acute leukemia, mucormycosis, rare fungi, allo-HSCT, Mucor, Fusarium
Контактное лицо: Попова Марина Олеговна e-mail: [email protected]
ВВЕДЕНИЕ
У гематологических и онкологических пациентов инвазивные микозы (ИМ) являются распространенным осложнением. Это связано с широким применением высокодозной полихимиотерапии (ПХТ) и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Основные возбудители ИМ у онкогематоло-гических больных - Aspergillus spp. В последние годы удалось существенно улучшить результаты лечения инвазивного аспергиллеза с помощью ранней диагностики и применения вориконазола [1, 2]. Однако увеличилась частота ИМ, обусловленных мукормицетами (Rhizopus spp. и пр.) и другими редкими возбудителями (Fusarium spp. и пр.), которые могут быть устойчивы к вориконазолу и другим противогрибковым лекарственным средствам. Количество публикаций о вызванных редкими возбудителями ИМ у гематологических и онкологических пациентов ограничено.
Цель данного исследования - определить распространенность, этиологию, факторы риска, клинические проявления и лечение редких ИМ у гематологических и онкологических больных.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В ретроспективное исследование включили пациентов, проходивших лечение в клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М.Горбачевой с 2009 по 2016 гг. Кроме демографических, оценивали 150 показателей, включающих основное заболевание, данные анамнеза жизни, факторы риска развития ИМ, диагностику и лечение ИМ и т.д. Период наблюдения за пациентами составил от 1 года до 7 лет. Для диагностики и оценки лечения ИМ, вызванных мукормицетами и другими редкими грибами, применяли критерии Европейской организации по изучению и лечению рака (The European Organisation for Researh and Treatment of Cancer, EORTC) и исследующей микозы группы (Mycoses Study Group, MCG). Изучали «доказанные» и «вероятные» ИМ в соответствии с критериями EORTC/MSG 2008. Диагноз устанавливали при наличии факторов риска, радиологических признаков инвазивного микоза в сочетании с выявлением возбудителя при микроскопии, гистологическом исследовании и/или посеве БАЛ, крови, материала из очагов поражения. Для диагностики использовали компьютерную томографию (КТ) грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства, придаточных пазух носа; магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга. Для статистической обработки материалов применяли программы из пакета Microsoft Office 2016 и IBM SPSS Statistics. Результат считали статистически значимым, если p<0,05. Выживаемость анализировали при помощи метода Каплана-Мейера с построением графических кривых.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В период с 2009 по 2016 гг. в клинике НИИ ДО-ГиТ им. Р.М.Горбачевой было выполнено 1794 трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток, из них 1227 - алло-ТГСК и 567 - ауто-ТГСК. За это время у 30 пациентов диагностировали вызванный редкими возбудителями инвазивный микоз. Частота ИМ, обусловленных редкими возбудителями, при алло-ТГСК составила 2,2% (n=27/1227), при ауто-ТГСК - 0,3% (2/567). Возраст больных варьировал от 2 до 59 лет,
медиана возраста - 22 года; детей - 13 (43,3%), взрослых - 17 (56,7%), женщин - 9 (30%), мужчин - 21 (70%). Структура основных заболеваний кроветворной и лимфатической ткани: острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) - 9 (30%), острый лимфобластный лейкоз - 7 (22%), анемия Фанкони, хронический миелолейкоз, миелодиспластический синдром, лимфома Ходжкина, нейробластома, апластическая анемия, талассемия и саркома Юинга.
Наиболее часто ИМ, обусловленные редкими возбудителями, развивались у пациентов после алло-ТГСК - 27 (90%), реже - после ауто-ТКМ - 2 (6,7%), а также ПХТ - 1 (3,3%). Во время ремиссии фонового заболевания ТГСК была выполнена у 11 больных, вне ремиссии - у 18. Для противогрибковой профилактики использовали флуконазол, вориконазол, позаконазол и каспофунгин. Частота развития редких ИМ у реципиентов алло-ТГСК составила 2,2% (n=27/1227), ауто-ТГСК - 0,3% (n=2/567). Медиана срока развития редких ИМ после алло-ТГСК - 92 дня, после ауто-ТГСК - 138 дней. У 62% реципиентов алло-ТГСК редкие ИМ возникли на фоне/после острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (оРТПХ и хрРТПХ). Уровень ферритина в сыворотке крови определили у 13 пациентов с редкими ИМ. У всех больных этот показатель был выше нормы, медиана значения феррити-на - 1186 мкг/л (842-1504 мкг/л).
Основными (n=20, 66,7%) возбудителями были мукормицеты: Rhizopus spp. - 19 (63,4%) и Rhizomucor spp. - 1 (3,3%), реже обнаруживали Paecilomyces spp.
- 5 (15,5%), Fuzarium spp. - 2 (6,6%), Scopulariopsis gracilis - 1 (3,3%), Scedosporium apiosperium - 1 (3,3%) и Trichosporon asahii - 1 (3,3%). Отметим, что мукор-мицеты выявляли преимущественно в 2009-2013 гг., позднее - Paecilomyces spp., Fusarium spp., Scopulariopsis gracilis, Scedosporium apiosperium и Trichosporon asahii. У 55% больных редкий ИМ был установлен после или одновременно с инвазивным аспергиллезом.
Поражение легких отмечали у 87% пациентов, из них сочетание поражения легких, печени и кожи - у 9,9%, поражение печени и кожи - у 6,6%, остеомиелит
- у 3,3%. У всех больных наблюдали повышение температуры более 38 оС. Клинические признаки поражения легких были неспецифическими: кашель, одышка, боль в груди, реже - кровохарканье.
Всем пациентам проводили антимикотическую терапию (табл.). Комбинированное лечение мукормико-за получали 10 человек, монотерапию - также 10. При ИМ, обусловленных другими редкими грибами, применяли только монотерапию.
Таблица
Антимикотическая терапия инвазивных микозов, обусловленных редкими возбудителями
Мукормикоз п=20 (66,7%) Другие редкие микозы n=10 (33,3%)
Комбинированная: 10 Paecilomvces spp. 3
Липидный комплекс Амф В + каспофунгин 5 Липидный комплекс Амф В
Липидный комплекс Амф В+ каспофунгин + позаконазол 3 Вориконазол 2
Липидный комплекс Амф В +позаконазол 2 Fusarium spp.
Монотерапия: 10 Вориконазол 2
Липидный комплекс Амф В 5 Trihosporon asahii
Позаконазол
Каспофунгин
Липидный комплекс Амф В
Всориапорв'я ргасИИв
Вориконазол
Scedosporium арюврвгтит
1
Липидный комплекс Амф В
Общая выживаемость пациентов в течение 12 недель от установления диагноза ИМ составила 47% (Рис. 1а), в группах детей и взрослых - не различалась (46,2% vs. 47,1%, p=0,96); при использовании стартовой комбинированной терапии мукормикоза она была лучше, чем при монотерапии (70% vs 40%, p=0,1) (Рис. 2а).
Общая выживаемость (ОВ) пациентов c редкими ИМ в течение 1 года составила 23% (Рис. 1б). Установлено, что комбинированное лечение мукормико-за статистически достоверно улучшает ОВ больных в течение 1 года (40% vs 10%, p=0,05) (Рис. 2б). У больных с мукормикозом летальный исход был обусловлен прогрессированием инфекции (50%), неэффективностью лечения основного заболевания (43%) и другими причинами (7%). У пациентов с другими редкими ИМ основной причиной летального исхода было прогрес-сирование основного заболевания (75%), реже - про-грессирование инфекции (25%). У всех умерших от прогрессирования инфекции было сочетание грибковых, бактериальных и вирусных патогенов.
Рис. 1. Общая выживаемость пациентов с инвазивными микозами, вызванными редкими возбудителями:
а) в течение 12 недель; б) в течение года.
Рис 2. а) выживаемость пациентов с мукормикозом в течение 12 недель: группа 1 - антимикотическая монотерапия, группа 2 - комбинированная терапия, р=0,1; б) выживаемость пациентов с мукормикозом в течение 1 года: группа 1 - антимикотическая монотерапия, группа 2 - комбинированная терапия, р=0,05.
3
2
ОБСУЖДЕНИЕ
Инвазивные микозы, обусловленные редкими возбудителями, у онкогематологических больных на фоне трансплантации костного мозга и противоопухолевой химиотерапии являются редким событием в практике гематолога как при проведении противоопухолевой химиотерапии, так и при трансплантации гемопоэти-ческих стволовых клеток.
При анализе полученных данных, в сравнении с опубликованными исследованиями, можно сделать вывод, что наиболее частыми фоновыми заболеваниями являются ОМЛ и ОЛЛ [3]. В изученной нами группе пациентов, как и в других научных работах, основным органом поражения при ИМ, вызванном мукормице-тами и другими редкими грибами, были легкие [4-6].
Одним из значимых факторов риска в настоящем исследовании было развитие ИМ на фоне оРТПХ или хрРТПХ. При этом развитие инвазивного микоза, вызванного редкими грибами, являлось поздним осложнением; это совпадает с данными Кэрол Гар-сия-Видаль и др., подтверждающими, что на позднее развитие ИМ, помимо дозы кортикостероидов, ЦМВ-инфекции и частых гемотрансфузий, влияет РТПХ. [7, 8]. Нашим исследованием подтверждены опубликованные данные, что повышенный уровень ферритина является фактором риска развития ИМ, а применение такого представителя хелаторов железа, как деферок-самин, увеличивает рост мукормикоза за счет своего действия, подобно сидерофорам, поставляя железо грибам [9-10]. Ранее обсуждалось, что одним из возможных путей увеличения эффективности терапии мукормикоза является применение хелаторов железа, а именно деферазирокса и деферапрона в комбинации с липосомальным амфотерицином В. Авторы работы DEFEAT Mucor [11] при оценке комбинированной терапии с использованием указанных выше препаратов у 20 пациентов, из которых только 55% окончили 14-дневное лечение, выявили более высокую выживаемость у больных, применявших в качестве монотерапии липосомальный амфотерицин В, а не комбинацию с хелатором железа.
Нами было установлено статистически значимое улучшение выживаемости при применении комбинированной противогрибковой терапии у пациентов с мукормикозом. В большинстве случаев использовали комбинацию АмфВ с каспофунгином. Хороший результат их синергии показан также в крупнейшем 12-летнем клиническом исследовании пациентов с диабетом и доказанным мукормикозом, в котором 31 больной получал монотерапию АмфВ, а 9 - комбинацию АмфВ и каспофунгина. Комбинированное лечение привело к значительному выживанию пациентов через 30 дней после выписки из стационара - 100% против 45% (p=0,02) при монотерапии [12]. В работе [13] описан 101 случай мукормикоза, когда 11 человек получали комбинацию АмфВ и позаконазола, 2 - АмфВ и каспофунгина и 1 - вместе три препарата. Значимых различий в выживаемости в зависимости от лечения не отмечали, однако результаты были лучше в группе лиц, применявших комбинированную терапию, в сравнении с группой, получавших монотерапию. Подробный анализ комбинированной терапии мукорми-коза был представлен в недавнем ретроспективном исследовании, включающем пациентов из реестров
SEIFEM и Fungiscope. 32 больных лечили липидными препаратами АмфВ и позаконазола; положительный ответ наблюдали у 56% (включая 34% полного и 22% частичных ответов) [14].
В работах последних лет показано, что у иммуно-компрометированных пациентов происходит расширение этиологии ИМ в пользу редких грибов, к которым в настоящем исследовании отнесены Paecilomyces spp., Fusarium spp., Scopulariopsis gracilis, Trichosporon asahii, Scedosporium apiospermum [15]. Мы связываем подобное явление с усовершенствованием диагностики ИМ, широким внедрением протоколов эффективной первичной и вторичной профилактики, а также с улучшением результатов лечения пациентов с инва-зивным аспергиллезом в последние годы.
В большинстве опубликованных случаев в терапии пациентов с гематологическими заболеваниями, обусловленными S. apiospermum, применяли комбинации АмфВ с итраконазолом, вориконазола с каспофун-гином, а также вориконазола с тербинафином, что, в конечном итоге, привело к различным исходам и невозможности оценить эффективность лечения [16]. Но некоторые авторы отмечали эффективность монотерапии вориконазолом по сравнению с позаконазо-лом [17, 18]. И, хотя отсутствуют исследования, в которых бы сравнивали монотерапию ИМ, вызванного S. apiospermum, с комбинированным лечением, рекомендовано использование вориконазола совместно с тербинафином. [19] Мы применяли АмфВ для лечения пациента со сцедоспориозом, но не достигли эффекта, больной умер от резвившихся осложнений - бактериального сепсиса.
Терапию инвазивных фузариозов необходимо начинать как можно быстрее, так как инфекция имеет чрезвычайно скорое развитие и высокую смертность. Эффективное лечение еще не разработано. Для первой линии терапии используют вориконазол. Также хороший результат получили при применении АмфВ, особенно липосомального [20].
В настоящем исследовании продемонстрировано улучшение диагностики ИМ, эффективность первичной и вторичной профилактики, а также успехи в лечении пациентов с наиболее частыми инвазивными микозами, в первую очередь, инвазивным аспергиллезом. Закономерным следствием успехов контроля наиболее частых инвазивных микозов у имуннокомпрометиро-ванных пациентов является появление инвазивных микозов, обусловленных редкими возбудителями. Несмотря на большие возможности в диагностике и терапии, в связи с небольшой частотой развития и скромным мировым опытом, проблема редких микозов остается до конца не решенной и требует дополнительных исследований.
ВЫВОДЫ
Частота редких инвазивных микозов при алло-генной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток составляет 2,2%, аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток - 0,3%. Редкие инвазивные микозы возникают в позднем посттрансплантационном периоде.
Факторы риска развития редких инвазивных микозов: цитостатическая панцитопения или гипофункция трансплантата, острая или хроническая реакция
«трансплантат против хозяина», высокое содержание ферритина в сыворотке крови.
Основные возбудители редких инвазивных микозов - мукормицеты (66,7%), преимущественно Rhizopus spp. (63,4 %), реже - Paecilomyces spp. (15,5%), Fuzarium spp. (6,6%), Scopulariopsis gracilis (3,3%), Scedosporium apiosperium (3,3%) и Trichosporon asahii (3,3%). Редкие ИМ развивались в сочетании или после инвазивного аспергиллеза у 55% пациентов.
Основным клиническим симптомом ИМ было повышение температуры тела > 38 оС (100%), органом поражения - легкие (87%). Общая выживаемость больных в течение 12 недель от диагностики ИМ - 47%, 1-го года - 23,3%. Комбинированная терапия (липидный комплекс амфотерицина В + каспофунгин, липидный комплекс амфотерицина В + позаконазол) мукормико-за достоверно улучшает общую выживаемость пациентов в течение 1-го года (40% У8 10%, р=0,05).
ЛИТЕРАТУРА
1. Arendrup M., Bille J., Dannaoui, E. et al. ECIL-3 classical diagnostic procedures for the diagnosis of invasive fungal diseases in patients with leukaemia. Bone Marrow Transplantation. 2012; 47: 1030-1045.
2. Климко Н.Н., Шадривова О.В., Хостелиди С.Н. и др. Инвазивный аспергиллез: результаты многоцентрового исследования. Онкогематология 2014; 2: 13-19 [Klimko N.N., Shadrivova O.V., Hostelidi S.N. i dr. Invazivnyiy aspergillez: rezultatyi mnogotsentrovogo issledovaniya. Onkogematologiya 2014; 2: 13-19 (In Russ)].
3. Klimko N., Khostelidi S., Volkova A., Popova M., et al. Mucormycosis in haematological patients: case report and results of prospective study in Saint Petersburg, Russia. Mycoses. 2014; 57: 91-96
4. Petrikkos G., Skiada A., Drogari-Apiranthitou M. Epidemiology of mucormycosis in Europe. Clin. Microbiol. Infect. 2014; 20: 67-73.
5. Hu R., Jiang X., Wu Y. Risk factors for invasive pulmonary fungal infection in patients with hematological malignancies not receiving hematopoietic stem cell transplant. Neoplasma. 2012; 59: 669-675.
6. Montagna M-T., De Giglio O., Napoli C., et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies (aurora project): lights and shadows during 18-months surveillance. Int. J. Mol. Sci. 2012;13: 774-787.
7. Климко Н.Н., Хостелиди С.Н., Шадривова О.В. и др. Инвазивный мукормикоз у онкогематологических больных (результаты проспективного исследования). Онкогематология. 2017; 12 (2): 14-22. [Klimko N.N., Hostelidi S.N., Shadrivova O.V. i dr. Invazivnyiy mukormikoz u onkogematologicheskih bolnyih (rezultatyi prospektivnogo issledovaniya). Onkogematologiya. 2017; 12 (2): 14-22. (In Russ)].
8. Garcia-Vidal C., Upton A., Kirby K.A., Marr K.A. Epidemiology of invasive mold infections in allogeneic stem cell transplant recipients: biological risk factors for infection according to time after transplantation. Clin. Infect. Dis. 2008; 47: 1041-1050.
9. Spellberg B., Kontoyiannis D., Fredricks D., et al. Risk factors for mortality in patients with mucormycosis. Med. Mycol. 2012; 50: 611-618.
10. Danion F., Aguilar C., Catherinot E., et al. Mucormycosis: New developments into a persistently devastating infection. Semin. Respir. Crit. Care Med. 2015; 36: 692-705.
11. SpellbergB., Ibrahim A.S., Chin-Hong P.V., et al. The Deferasirox-ambisome therapy for mucormycosis (DEFEAT Mucor) study: a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. J. Antimicrob. Chemother. 2012; 67: 715-722.
12. Reed C., Bryant R., Ibrahim A.S., et al. Combination polyene-caspofungin Curr Fungal Infect Rep treatment of rhino-orbital-cerebral mucormycosis. Clin. Infect. Dis. 2008; 47: 364-71.
13. Lanternier F., Dannaoui E., Morizot G., et al. A global analysis of mucormycosis: The RetroZygo study (2005-2007). Clin. Infect. Dis. 2012; 54: 35-43.
14. Pagano L., Cornely O.A., Busca A., et al. Combined antifungal approach for the treatment of invasive mucormycosis in patients with hematological diseases: a report from the SEIFEM and FUNGISCOPE registries. Haematologica. 2013; 98: 127-130.
15. Jain A., Jain S. and Rawat S. Emerging fungal infections among children: A review on its clinical manifestations, diagnosis, and prevention. J. Pharm. Bioallied Sci. 2010; 2: 314-320.
16. Candoni A., Aversa F., Busca A., et al. Combination antifungal therapy for invasive mould diseases in haematologic patients. An update on clinical data. Journal of Chemotherapy. 2015; 27: 1-12.
17. Cooley L., Spelman D., Thursky K., Slavin M. Infection with Scedosporium apiospermum and S. prolificans, Australia. Emerg. Infect. Dis. 2007;13: 1170-1177.
18. Wiederhold N.P., Lewis R.E. Antifungal activity against Scedosporium species and novel assays to assess antifungal pharmacodynamics against filamentous fungi. Med. Mycol. 2009; 47: 422-432.
19. Blyth C.C., Gilroy N.M., Guy S.D., et al. Consensus guidelines for the treatment of invasive mould infections in haematological malignancy and haemopoietic stem cell transplantation. Internal. Medicine Journal. 2014; 44: 1333-1349.
20. Segal B.H., Almyroudis N.G., Battiwalla M., et al. Prevention and early treatment of invasive fungal infection in patients with cancer and neutropenia and in stem cell transplant recipients in the era of newer broad-spectrum antifungal agents and diagnostics adjuncts. Clin. Infect. Dis. 2007; 44: 402-409.
Поступила в редакцию журнала 21.11.2017
Рецензент: О.В. Шадривова
