Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении больных раком легкого и раком желудка Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ В КОМБИНИРОВАННОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ЛЕГКОГО И РАКОМ ЖЕЛУДКА

Б.Н. Зырянов, С.Г. Афанасьев, А.А. Завьялов

Применение интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) в комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций становится одной из наиболее актуаль-

Рис. 1. Малогабаритный бетатрон МИБ - 6Э

ных проблем современной клинической онкологии [1, 4-6]. В Томском НИИ онкологии РАМН интраоперационное облучение проводится с 1989 г. [2, 3]. Источником излучения служит малогабаритный бетатрон МИБ-6Э, разработанный в Томском НИИ интроскопии. Аппарат смонтирован непосредственно в операционном блоке (рис. 1). Конструкция потолочной подвески позволяет перемещать установку в трех взаимно

перпендикулярных плоскостях. Во время 15-минутного сеанса облучения персонал покидает операционную, дистанционный контроль за состоянием пациента осуществляется при помощи телевизионной и телеметрической аппаратуры. Опыт десятилетнего применения разработанной методики проведения ИОЛТ выявил следующие преимущества новой врачебной технологии:

- устраняется необходимость транспортировки больного в радиологическое отделение;

- не требуется дорогостоящих строительных работ по переоборудованию операционного блока для обеспечения радиационной безопасности;

- конструкция бетатрона исключает неравномерность в распределении дозы на входе электронного пучка в облучаемую ткань;

- малая масса и компактность аппарата делают его чрезвычайно удобным в использовании;

- низкая стоимость бетатрона делает его доступным для медицинского учреждения.

Комбинированное лечение с использованием интраоперационного облучения проводилось у больных раком желудка, легкого, злокачественными опухолями опорно-двигательного аппарата, опухолями головы и шеи. К настоящему времени по различным программам ИОЛТ проведена более чем у 500 больных (табл. 1).

Таблица 1

Больные, получившие ИОЛТ на малогабаритном бетатроне

Локализация опухоли Число больных

Рак легкого 141

Рак желудка 93

Злокачественные опухоли

костей и мягких тканей 185

Опухоли головы и шеи 88

Интраоперационная лучевая терапия применялась в качестве единственного компонента лучевого воздействия, с дополнительным послеоперационным облучением, а также в комплексе с полихимиотерапией.

Интраоперационное облучение проводится после удаления основного патологического очага. Выбор поля облучения осуществляется с учетом объема операции, наличия увеличенных лимфоузлов в бассейнах регионарного метаста-зирования, а также анатомических особенностей пациента.

После удаления легкого в поле облучения включаются трахео-бронхиальный угол, зона нижних бифуркационных лимфоузлов, паратра-хеальная и паравенозная клетчатка. При лобэк-томии интраоперационное облучение дополнительно проводится на прикорневую часть оставшейся доли с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами при верхней лобэкто-мии и ретроперикардиальную зону при локализации опухоли в нижней доле.

При резекции желудка, или гастрэктомии, облучению подвергается забрюшинная клетчатка в проекции ложа удаленной опухоли, в пространстве от верхнего края поджелудочной железы до границы резекции, с обязательным включением культи левой желудочной артерии и зоны чревного ствола. При пилороантральном раке в поле облучения включаются также отделы поджелудочной железы, контактирующие с опухолью. При раке кардии и верхней трети желудка дополнительно в поле облучения включаются левый купол диафрагмы и ворота селезенки. У больных со злокачественными опухолями мягких тканей ИОЛТ проводилось на ложе удаленной опухоли.

Защита критических органов осуществляется удалением их за пределы поля облучения и дополнительным экранированием алюминиевыми пластинами толщиной 7 мм, которые снижают лучевую нагрузку на 96%. В большинстве случаев разовая доза ИОЛТ составляет 15-20 Гр, используется одно поле облучения. Во время сеанса облучения осуществляется дистанционный телевизионный и телеметрический контроль за состоянием пациента. Осложнений наркоза при проведении ИОЛТ не наблюдалось.

В работе представлены результаты комбинированного лечения с применением интраопе-рационного облучения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии, раком желудка III стадии.

Больные раком легкого были разделены на две репрезентативные группы. Больным основной группы осуществлено комбинированное лечение

с ИОЛТ, контрольная группа представлена пациентами, которым выполнена только радикальная операция. По основным прогностическим признакам группы больных сопоставимы. Для анализа отдаленных результатов прослежены исходы лечения в течение пяти лет после выписки из стационара. Все пациенты находились на диспансерном учете в поликлиническом отделении института и обследовались каждые 3 мес в первые два года после проведенного лечения и 1 раз в 6-12 мес в последующие 3 года. Изучение проводилось по следующим критериям: жив,

умер, жив с рецидивами и/или отдаленными метастазами. Анализ отдаленной выживаемости проведен без учета послеоперационной летальности.

В исследование включены 85 больных немелкоклеточным раком легкого III стадии. Изучаемую группу составил 41 пациент, 44 - контрольную группу. По морфологическому строению опухоли преобладал плоскоклеточный рак и аденокарцинома легкого различной степени диф-ференцировки.

Таблица 2 Объём оперативных вмешательств, выполненных при раке легкого и желудка III стадии

Локализация Объем ИОЛТ Контроль

опухоли операции

Рак легкого Лобэктомия 24 26

Пневмонэк- томия 18 17

Проксималь- 1 2

ная резекция

Рак желудка желудка

Гастрэктомия 21 29

Дистальная

резекция 20 36

желудка

Чаще всего в качестве оперативного этапа лечения выполнялись резекции легких в объеме лобэктомий или билобэктомий, они выполнены 50 пациентам - 58,8% (табл. 2). В эту группу включены также больные, которым выполнены реконструктивные бронхопластические операции в сочетании с ИОЛТ.

Наиболее часто встречающимся осложнением явилась послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого. При использовании ИОЛТ пневмония развилась у 4 пациентов (9,8%), в контрольной группе у 1 больного (2,2 %) (табл. 3). Основную роль в развитии пневмонии, вероятно, играет вовлечение прикорневой зоны оставшейся доли легкого в поле облучения. Лучевое воздействие приводит к развитию реактивного воспаления в раннем послеоперационном периоде, подтвержденного морфологическим исследованием.

Таблица 3

Характер осложнений, возникших у больных раком легкого III стадии в послеоперационном периоде

Осложнения Метод лечения

ИОЛТ (п=41) Операция (п=45)

Острая пневмония 4 (9,8%) 1 (2,2%)

Эмпиема плевры 2 (4,9%) 1 (2,2%)

Бронхиальный 4 (9,8%) 4 (8,9%)

свищ

Гематоракс 2 (4,9%) -

Кровотечение 1 (2,4%) 3 (6,7%)

Нагноение раны 3 (7,3%) 3 (6,7%)

Обращают на себя внимание 2 случая свернувшегося гемоторакса после пневмонэктомии в группе больных с ИОЛТ. Вероятно, причиной этого является повышенная экссудация секрета в плевральную полость, длительно сохраняющийся геморрагический характер плеврального содержимого. Кроме того, существенно повышается содержание общего фибриногена в сыворотке крови, зафиксированное при изучении показателей свертывающей системы.

Послеоперационная летальность при комбинированном лечении рака легкого составила 7,1%, в группе контроля - 6,8%. Уровень послеоперационной летальности в основном зависел от объема выполненных операций.

При использовании интраоперационного облучения через 5 лет после лечения без признаков прогрессирования опухолевого процесса живы 13 из 38 больного раком легкого (34,2%), в контрольной группе 5-летний срок пережили 10 из 41

пациентов, что составило 24,4%. После комбинированного лечения 13 пациентов погибли в течение первых двух лет наблюдения, 12 больных умерли в последующие три года (рис. 2). Основной причиной гибели явилось отдаленное мета-стазирование. Двое больных умерли от сопутствующей патологии, в одном случае при секционном исследовании обнаружено метастатическое поражение печени.

Важнейшим критерием эффективности проведенного лечения являются длительность без-рецидивного периода, частота и сроки появления метастазов. Проведение интраоперационной лучевой терапии в СОД 15 Гр при раке легкого существенно уменьшает количество местных рецидивов. Так, при комбинированном лечении рецидивы обнаружены в 5 случаях (13,1%), в контрольной группе - в 11 (26,8%). В то же время сроки возникновения рецидивов существенно не отличались и составили 13,6 ± 1,2 мес. В группе больных с облучением метастазы выявлены у 24 человек (63,1%), в контрольной группе - у 30 больных, что составило 73,1%. Сочетание отдаленных метастазов и рецидива отмечено у 3 пациентов основной группы (7,8%) и у 7 больных контрольной группы (17,2%).

В дальнейшем нами разработана и внедрена в клиническую практику новая схема комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии, включающая радикальную операцию с ИОЛТ 15 Гр в сочетании с курсом послеоперационной дистанционной гамма-терапии и системной полихимиотерапии.

В зону послеоперационного облучения включается культя резецированного бронха и область

средостения на стороне операции. В случае прорастания опухоли анатомических структур грудной полости предпринимается локальное облучение "сомнительных зон". Дистанционная гамматерапия (ДГТ) проводилась с 2 противоположных полей размерами от 10 х 15 до 14 х 18 см, в режиме обычного фракционирования: по 2 Гр 5 фракций в неделю, до суммарной очаговой дозы 30-40 Гр. Суммарная курсовая доза составила 55-66 Гр в зоне "очага-мишени". Для дозиметрического планирования сочетанного курса ИОЛТ и ДГТ создана компьютерная программа, которая обеспечивает возможность расчета суммарного распределения поглощенной дозы электронов и гамма-излучения, фактора ВДФ и той суммарной поглощенной дозы стандартного курса фотонной терапии, которая соответствует сочетанному курсу ИОЛТ и ДГТ. Послеоперационная полихимиотерапия проводилась по схеме РСМ:

- проспидин по 200 мг/м2 в/в через день № 8;

- циклофосфан по 750 мг/м2 в/в №2;

- метотрексат по 20 мг/м2 в/в № 2.

Полихимиотерапию начинали через 3-4 нед

после завершения дистанционной гамма-терапии. Проводилось 5 курсов лечения в течение одного года с интервалом 6-8 нед.

Из числа общих лучевых реакций следует отметить появление слабости, снижение работоспособности и аппетита у 11 из 45 пациентов (24,4%). У двух больных развились явления лучевого эзофагита, что составило 4,4%. В этих случаях дистанционная лучевая терапия была прервана на дозе 25-30 Гр. Применение внутривенной химиотерапии по схеме РСМ в послеоперационном периоде у 45 пациентов с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого сопровождалось рядом общеизвестных осложнений, обусловленных токсическим действием цитоста-тиков на организм больного.

За двухлетний период наблюдения в группе больных, получивших комбинированное лечение с применением ИОЛТ и послеоперационной хи-миолучевой терапии, живы без рецидивов и метастазов 35 из 45 больных, или 77,7%, показатели двухлетней выживаемости в контрольной группе составили 62,3%. Прогрессирование процесса в виде отдаленного метастазирования отмечено у 9 пациентов (20,1%), из которых 8 умерло за истекший период (17,7%). В контрольной группе метастазы выявлены у 6 больных.

Предложенная схема комбинированного лечения значительно увеличивает продолжительность безрецидивного периода (19/10 мес) и существенно уменьшает количество рецидивов

(2 /13) по отношению к данным контрольной группы за период двухлетнего наблюдения (р<0,05).

По поводу рака желудка III стадии пролечено 109 больных. Комбинированное лечение с ИОЛТ получили 42 пациента, 67 больным выполнено радикальное оперативное вмешательство, без дополнительного облучения. До операции специального лечения не проводилось. У большинства больных диагностирована аденокарцинома различной степени дифференцировки, недифференцированный рак встретился в 21,1% случаев. Рак пилороантрального отдела выявлен у 56 больных (51,3%), рак тела желудка - у 29 пациентов (26,6%), субтотальное поражение опухолью желудка и рак проксимального отдела встретились в одинаковом числе случаев - по 12 больных (11%). Большинству больных раком желудка выполнена дистальная субтотальная резекция (см. табл. 2) -56 операций (51,4%).

При комбинированном лечении с использованием ИОЛТ послеоперационные осложнения возникли у 10 больных раком желудка (23,8%). В контрольной группе осложнения развились у 21 пациента (31,3%). Различия статистически недостоверны (р>0,05). При интраоперационном облучении в структуре послеоперационных осложнений отмечено достоверное снижение частоты гнойно-воспалительных процессов, за исключением острого послеоперационного панкреатита (табл. 4). Мы связываем это с включением поджелудочной железы в поле облучения. В раннем послеоперационном периоде умерло 11 больных (10,1%), в том числе 4 пациента (9,5%) после операции с ИОЛТ и 7 (10,4%) после оперативного лечения без дополнительного облучения. Различия в сравниваемых группах статистически недостоверны (р > 0,05).

Таблица 4

Послеоперационные осложнения у больных раком желудка при оперативном и комбинированном лечении

Осложнения Метод лечения

ИОЛТ (п=42) Операция (п=67)

Перитонит 2 (4,8%) 6 (8,9%)

Острый панкреатит 3 (7,1%) 4 (5,9%)

Нагноение раны 2 (4,8%) 4 (5,9%)

Абсцесс брюшной - 2 (2,9%)

полости

Спаечная непроходи- 1 (2,4%) 1 (1,5%)

мость

Послеоперационная

пневмония 2 (4,8%) 5 (7,5%)

Острая сердечно-

сосудистая недоста- 1 (2,4%) 1 (1,5%)

точность

Рис. 3. Пятилетняя выживаемость больных раком желудка

В группе больных раком желудка, получивших комбинированное лечение с применением ИОЛТ, 5-летний срок пережили 13 из 38 больных, что составило 34,2%. От прогрессирования опухолевого процесса за истекший период умерло 24 пациента (63,1%). Один больной (2,6%) погиб от метахронного мелкоклеточного рака легкого через 9 мес после операции. При хирургическом лечении без дополнительного облучения из 60 пролеченных больных через 5 лет после операции живы без рецидивов и отдаленных метастазов 13 пациентов (21,7%). К исходу 5-го года наблюдения умерли от прогрессирования заболевания 47 больных (78,3%). Прогрессирование опухолевого процесса наиболее часто наблюдалось в первые 9 мес после комбинированного лечения - 4 случая отдаленного метастазирования и 1 местный рецидив, что в совокупности составило 13,2%. В более отдаленные сроки, в интервале 3,5-5 лет после лечения, умерло 10 пациентов (26,3%) от развития отдаленных метастазов (рис. 3). В контрольной группе от прогрессирования заболевания большинство больных погибло в первые 2 года после оперативного вмешательства

- 31 пациент (51,7%), из них в 1-й год наблюдения умер 21 больной (35,0%), во 2-й год наблюдения - 10 больных раком желудка (16,7%). Кроме того, отмечены достоверно более высокие показатели как местного рецидивирования - 11 пациентов (18,3%), так и отдаленного метастазиро-

вания - 32 больных (53,3%). Сочетание отдаленных метастазов и рецидивов отмечено у 9 больных (15,0%).

В настоящее время разработана программа комбинированного лечения с использованием интраоперационного облучения на фоне введения радиосенсибилизаторов 2 типов. Лечение проведено 51 больному, полученные предварительные результаты позволяют положительно оценить предложенный метод лечения.

Выводы

1. Новая врачебная технология комбинированного лечения онкологических больных с применением интраоперационного облучения оригинальным малогабаритным бетатроном обеспечивает высокую пропускную способность, ИОЛТ может проводиться 4 раза в неделю. Интраопера-ционное облучение проводится непосредственно в операционной, что исключает необходимость транспортировки больного под наркозом в радиологическое отделение. Предложенный метод лечения имеет низкую стоимость.

2. Показаниями для интраоперационной лучевой терапии являются рак желудка III стадии и рак легкого III стадии с наличием метастазов в регионарных лимфоузлах. Облучение проводится в разовой дозе 10-15-20 Гр на ложе удаленной опухоли и зоны регионарного лимфогенного ме-тастазирования.

3. Интраоперационное облучение не нарушает процессы заживления раны в послеоперационном периоде, не увеличивает летальность и число осложнений. ИОЛТ эффективно сочетается с послеоперационной химио-лучевой терапией. Разработаны эффективные методы профилактики постлу-чевых повреждений критических органов, попадающих в поле облучения.

4. Пятилетняя выживаемость при интраопе-рационной лучевой терапии больных раком легкого III стадии составляет 34,2%, что достоверно выше, чем при хирургическом лечении без дополнительного облучения, - 24,4%.

5. Показатели пятилетней выживаемости у больных раком желудка III стадии составляют 33,3% при интраоперационном облучении, что достоверно выше, чем при радикальной операции без ИОЛТ, - 21,7%.

ЛИТЕРАТУРА

1. Бердов Б А., Мардынский Ю.С., Скоропад В.Ю., Титова Л.Н. Возможности интраоперационной лучевой терапии в улучшении результатов хирургического лечения опухолей желудочно-кишечного тракта // Вопросы онкологии. 1993. Т. 4, № 2. С. 94-9б.

2. Зырянов Б.Н., Чахлов В.Л., Ходкевич Б.С. и др. Первый опыт применения малогабаритного бетатрона МИБ-бЭ для интраонерационного облучения // Актуал. нробл. соврем. онкологии. Томск, 1991. Вып. 9. С.1З1-1ЗЗ.

3. Зырянов Б.Н., Чахлов В.Л., Ходкевич Б.С., Анисе-ня И.И. Интраоперационное облучение опухолей // Вопросы онкологии. 1992. Т^, № 3. C. 3B3-392.

4. Abe M, Nishimura Y., Shibamoto Y. Intraoperative radiation therapy for gastric cancer // World J.Surg. 1993. № 19. P.334-337.

3. Azinovic I., Villafrance E., Puebla F. et al. Intraoperative electron (IOERT) boost durung surgery in soft tissue sarcomas of the extremities // Revista de medicina. Universidad de Navarra. 199B. Vol. 42. P.61-62.

б. Fisher S. Intraoperative radiation therapy in the multidisciplinary treatment of stage III non small call lung cancer // Revista de medicina. Universidad de Navarra. 199B. Vol. 42. P.41-42