CC BY
237
Обзор
JOURNAL OF MALIGNANT TUMOURS
ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста у больных немелкоклеточным раком легкого: 10 лет спустя
ТЮЛЯНДИН СЕРГЕЙ АЛЕКСЕЕВИЧ, НОСОВ ДМИТРИЙ АЛЕКСАНДРОВИЧ
Опыт применения ингибиторов тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) насчитывает около 10 лет. За это время произошла серьезная эволюция наших представлений о месте и показаниях к назначению ингибиторов EGFR при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ). Эти лекарства были в первом ряду таргетных препаратов, идеология применения которых подразумевала точечное поражение мишени, имеющее важное значение для жизнедеятельности опухолевой клетки. Назначение таргетных препаратов показано только тем больным, у которых в опухоли содержится мишень поражения. Обнаружение активирующих мутаций в гене EGFR или мутаций, повышающих связывающую способность ингибиторов тирозинкиназы EGFR, позволило выделить тех (не более 10% от общего числа больных НМРЛ) больных, у которых наблюдается выраженный эффект от назначения этих препаратов. Таким образом, терапия ингибиторами EGFR стала таргетной не только по определению, но и по смыслу.
Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, рецептор эпидермального фактора роста, гиперэкспрессия, мутация, эрлотиниб, гефитиниб Malign Tumours 2011;1:41-48. © 2011 Kalachev Publishing Group
цитирование: Tjulandin S, Nosov D. Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer: Ten Years Later. Malign Tumours 2011;1:41-48.
введение
Рак легкого занимает первое место по заболеваемости и смертности среди всех злокачественных опухолей. Широкое распространение курения способствует ежегодному росту заболеваемости в России, которая в 2008 году достигла 57000 новых случаев [1]. За этот же период времени около 52000 больных раком легкого умерли от прогрессирования заболевания. В России 70% больных на момент постановки диагноза имеют Ш-М стадии заболевания, которые ассоции-ируются с крайне неблагоприятным прогнозом. Медиана продолжительности жизни больных
Место работы авторов: Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва, Россия Контактная информация: С.А. Тюляндин, отделение клинической фармакологии,
ГУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН, Каширское ш. 24, Москва, Россия 115478 Тел. (499) 324 98 44.
Статья получена 15 июня 2011; утверждена в печать 01 июля 2011; опубликована в электронном виде 01 июля 2011
с метастатическим процессом при проведении симптоматической терапии составляет всего 4 месяца. При использовании современной химиотерапии медиана продолжительности жизни не превышает 8-10 месяцев. При этом последние 10 лет наблюдается стагнация результатов лечения при использовании классической химиотерапии.
Таргетная терапия показала свою перспективность при лечении больных злокачественными лимфомами, гастроинтестинальными стро-мальными опухолями, раком молочной железы и т.д. Аналогичный подход был использован и при лечении больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). В качестве мишени был выбран рецептор эпидермального фактора роста (EGFR), который с высокой частотой (до 90%) экспресси-руется на мембране клеток НМРЛ [2]. Одновременно у 30-60% больных отмечается амплификация гена, кодирующего EGFR. Взаимодействие эпидермального фактора роста и рецептора приводит к активации двух важнейших сигнальных путей - PI3K/AKT/mTOR и RAS/RAF/MEK/MAPK.
Эти сигнальные пути участвуют в регуляции клеточного деления, апоптоза, ангиогенеза, инвазии, метаболизма опухолевой клетки. Передача сигнала от рецептора к внутриклеточным белкам переносчикам и далее к факторам трансляции опухолевой ДНК происходит за счет фосфорили-рования внутриклеточной части рецептора, которая представлена ферментом тирозинкиназой. Экспериментальные данные о важности EGFR, а также ассоциированных с ним внутриклеточных сигнальных путей в регулировании жизнедеятельности опухолевой клетки, стимулировали проведение клинических исследований по изучению противоопухолевой активности препаратов блокирующих EGFR. В настоящее время для клинического применения при НМРЛ разрешены два ингибитора тирозинкиназы EGFR - гефи-тиниб (Иресса) и эрлотиниб (Тарцева). Данный обзор посвящен роли ингибиторов EGFR в лечении больных НМРЛ.
Клинические исследования ингибиторов EGFR
III фазы клинического изучения эффективности ингибиторов EGFR в сравнении с плацебо у ранее леченных больных НМРЛ
Первоначально гефитиниб в рамках II фазы продемонстрировал высокую активность в качестве терапии второй-третьей линии у больных НМРЛ [3,4]. Частота объективного эффекта составила 9-19%, медиана времени до прогрессирования 2,7-2,8 мес., медиана продолжительности жизни 6-8 мес. (таблица 1). Эффективность гефитиниба была сопоставима с эффективностью доцетаксе-ла, стандартного препарата для проведения второй линии химиотерапии НМРЛ [5].
В рамках рандомизированных исследований гефитиниб и эрлотиниб сравнивали с плацебо у больных НМРЛ с прогрессированием после двух линий химиотерапии. В исследовании BR.21 эрлотиниб увеличил медиану продолжительности жизни больных на 2 месяца по сравнению с группой плацебо (относительный риск смерти (НR) 0,70, р<0,001) [6]. На основании этого исследования эрлотиниб был рекомендован для проведения лекарственной терапии третьей линии у больных с прогрессированием болезни после стандартной химиотерапии. В ретроспективном анализе было показано, что эрлотиниб был более эффективен в подгруппах больных женского пола, никогда не куривших, с морфологическим диагнозом аденокарцинома. Но даже у мужчин-курильщиков с наличием плоскоклеточного рака прием эрлотиниба давал прибавку в продолжительности
жизни 2,1 мес. в сравнении с плацебо. С целью поиска молекулярных факторов, предсказывающих эффективность ингибиторов тирозинкиназы EGFR и, в частности эрлотиниба, ретроспективно была определена эффективность препарата в зависимости от экспрессии EGFR, числа копий гена кодирующего EGFR, наличия мутаций гена EGFR [7]. При анализе продолжительности жизни больных, которым проводилась терапия эрлотинибом, данный показатель был существенно выше в подгруппе пациентов с наличием экспрессии EGFR в опухолевой ткани, определяемой иммуногисто-химическим методом, или при большем числе копий гена EGFR, определяемых методом FISH. Больные, в опухолях которых была обнаружена активирующая мутация гена EGFR, также демонстрировали существенное увеличение продолжительности жизни. Однако в связи с небольшим числом наблюдений эта разница не достигла статистической достоверности.
В то же время аналогичное исследование ISEL с назначением гефитиниба не привело к достоверному увеличению продолжительности жизни больных НМРЛ по сравнению с плацебо (5,6 мес. в группе гефитиниба и 5, 1 мес. в группе плацебо, р=0,087), несмотря на достоверное увеличение времени до прогрессирования (3 мес. и 2,6 мес. соответственно, р=0,0006) [8]. Запланированный анализ показал увеличение продолжительности жизни при приеме гефитиниба у больных ранее некуривших в сравнении с курильщиками (8,9 мес. и 6,1 мес., р=0,012) и у больных азиатской расы в сравнении с европейцами (9,5 мес. и 5,5 мес., р=0.001) (таблица 1).
Почему эти два схожих по дизайну и составу больных исследования показали разные результаты остается неясным. Наиболее простым объяснением является более высокая эффективность эрлотиниба по сравнению с гефитинибом, однако в отсутствии прямого сравнения такое утверждение не имеет серьезных оснований. Частота объективного противоопухолевого ответа и медиана времени до прогрессирования при использовании гефитиниба в исследовании ISEL не отличаются от эффективности эрлотиниба в исследовании BR.21. Возможно, на показатели общей выживаемости оказали свое влияние различия в прогностических характеристиках больных и виды последующей терапии.
ингибиторы EGFR в сравнении с химиотерапией у больных НМРл
В двух рандомизированных исследованиях сравнивали эфффективность гефитиниба и доце-
Таблица 1
Результаты применения ингибиторов тирозинкиназы EGFR у ранее леченных больных НМРЛ.
Исследование Режим Число б-ных ОЭ (%) ВДП (мес.) ОПЖ (мес.)
Фаза II
IDEAL I [3] Гефитиниб 250 мг Гефитиниб 500 мг 104 106 18,4 19 2.7 2.8 7,6 8,0
IDEAL II [4] Гефитиниб 250 мг Гефитиниб 500 мг 102 114 - - 7,0 6,0
Фаза III
BR.21 [6] Эрлотиниб 150 мг Плацебо 488 243 8,2 0,7 2,2 1,8 6,7 4,7
ISEL [7] Гефитиниб 250 мг Плацебо 1129 563 8,0 1,3 3,0 2,6 5,6 5,1
Прим. ОЭ - общая эффективность, ВДП - выживаемость до прогрессирования, ОПЖ - общая продолжительность жизни
таксела в качестве второй-третьей линии лекарственной терапии (таблица 2). В исследовании, проведенном в Японии, больные, получавшие гефитиниб, чаще демонстрировали объективный противоопухолевый эффект чем в группе доцетаксела (22,5% и 12,8% соответственно) при равном времени до прогрессирования и статистически недостоверном увеличении общей продолжительности жизни в группе доцетаксела (14 мес. и 11,5 мес.) [9]. В другом исследовании, куда были включены больные из Северной, Южной Америки и Европы, назначение доцетаксела и гефитиниба обладало равной эффективностью с точки зрения общей продолжительности жизни (8 мес. и 7,6 мес. соответственно), времени до прогрессирования (2,7 мес. и 2,2 мес.) и частоты достижения противопухолевого эффекта (7,6% и 9,1%) [10]. В этом исследовании у 25% больных были доступны образцы опухолевой ткани для проведения анализа биомаркеров. Экспрессия ЕСБК и число копий гена ЕСБК не влияло на результаты лечения как гефитинибом, так и доцетакселом. Несмотря на то, что у больных с мутацией ЕСБК при приеме гефитиниба в сравнении с доцетакселом достоверно чаще наблюдался противоопухолевый эффект (42,1% и 21,1% соответственно) и отмечалось увеличение медианы времени до прогрессирования болезни, достоверных различий в продолжительности жизни достигнуто не было (14 мес. и 16,6 мес. соответственно). С учетом лучшей переносимости гефитиниба в сравнении с химиотерапией, был сделан вывод о целесообразности использования гефитиниба в качестве лекарственной
терапии второй-третьей линии у больных НМРЛ с прогрессированием без какой-либо селекции по биомаркерам.
В рамках рандомизированного исследования II фазы проведено сравнение эффективности гефитиниба и винорельбина в качестве терапии первой линии у больных НМРЛ старше 70 лет, ранее не получавших химиотерапию [11]. Большинство включенных в исследование больных были мужчины (75%), ранее курившие (82%) и имеющие плоскоклеточный вариант рака (46%). Несмотря на это, оба препарата продемонстрировали примерно равную эффективность при существенно меньшей частоте побочных эффектов 3-4 степени в группе гефитиниба (12,8% и 41,7% соответственно). Авторы сделали вывод, что гефитиниб может назначаться пожилым больным с противопоказаниями к проведению химиотерапии производными платины.
Разочаровывающие результаты были получены в 4 рандомизированных исследованиях, которые оценивали целесообразность добавления ингибиторов тирозикиназы ЕСБК к химиотерапии у ранее нелеченных больных НМРЛ [12-15]. Гефитиниб и эрлотиниб добавляли к комбинациям цисплатина с паклитакселом или гемцитабином (таблица 3). Во всех четырех исследованиях добавление ингибиторовтирозинкиназы не привело к повышению эффективности химиотерапии и улучшению результатов лечения. Существует несколько гипотез, объясняющих данную неудачу. Вполне возможно, что при лечении НМРЛ применение платиносодержащих комбинаций является одним из оптимальных лекарственных
подходов, который действует в отношении той же популяции клеток, что и низкомолекулярные ингибиторы EGFR. По другой версии нельзя полностью исключить антагонизм ингибиторов тирозинкиназ и классических цитотоксических агентов, используемых в исследованиях INTACT и TRIBUTE, хотя предклинические исследования доказывали обратное.
В этой связи напрашивается аналогия с обнаружением антагонизма между тамоксифеном и
миотерапии, что должно негативно сказаться на ее эффективности. Другой возможной причиной негативных результатов исследований INTACT и TRIBUTE является отсутствие клинических и молекулярных факторов отбора больных, которые в наибольшей степени могли бы выиграть от совместного применения низкомолекулярных ингибиторов EGFR и химиотерапии. В ситуации, когда не определены факторы, способствующие максимальной реализации их противоопухоле-
Таблица 2
Результаты сравнения ингибиторов тирозинкиназы EGFR и химиотерапии у больных НМРЛ.
Исследование Режим Число б-ных ОЭ (/) ВДП (мес.) ОПЖ (мес.)
Фаза II
INVITE [11] Гефитиниб 97 3,1 2,7 5,9
Винорельбин 99 5,1 2,9 8
Фаза III
V-15-32 [9] Гефитиниб Доцетаксел 245 244 22,5 12,8 2 2 11,5 14
INTEREST [10] Гефитиниб Доцетаксел 733 733 9,1 7,6 2,2 2,7 7,6 8
IPASS [23] Гефитиниб 609 43 5,7 18,6
Карбоплатин+паклитаксел 608 32 5,8 17,3
Lee et al. [24] Гефитиниб Цисплатин+гемцитабин 159 150 8,0 45,3 6,1 6,6 21,3 23,3
Прим. ОЭ - общая эффективность, ВДП - выживаемость до прогрессирования, ОПЖ - общая продолжительность жизни
комбинацией CAF (циклофосфан, доксорубицин, циклофосфан) при их совместном применении в качестве адъювантной химиотерапии больных операбельным раком молочной железы. Одновременное назначение, как химиотерапии, так и тамоксифена приводило к ухудшению отдаленных результатов по сравнению с их последовательным назначением. Подобная ситуация могла иметь место и в исследованиях при НМРЛ. Гефитиниб и эрлотиниб обладает антипролифе-ративным эффектом, заключающимся в прерывании клеточного деления в G1 фазе клеточного цикла. Подобный эффект оказывает и тамокси-фен. В соответствии с гипотезой, предложенной L.Norton и R.Simon применительно к раку молочной железы, скорость регрессии опухоли в результате химиотерапии прямо пропорциональна скорости ее изначального роста. Уменьшение числа пролиферирующих клеток за счет их ареста в фазе G1 снижает число мишеней для хи-
вой активности, проведение комбинированного лечения всем больным НМРЛ «растворит» этот возможный клинический выигрыш у определенной группы пациентов и даст ложно-негативный общий результат, как это и случилось в данных исследованиях. Например, в исследовании TRIBUTE в популяции некурящих пациентов добавление эрлотиниба к стандартной химиотерапии (паклитаксел+карбоплатин) способствовало увеличению медианы продолжительности жизни с 10,0 мес. до 22,0 мес.
Таким образом, на основании результатов клинических исследований был сделан вывод, прежде всего, об эффективности монотерапии гефитинибом и эрлотинибом у больных НМРЛ, а также о необходимости выделения той популяции больных, у которых данный подход будет обладать максимальной эффективностью и, соответственно, может использоваться на более ранних этапах системного лечения.
Таблица 3
Результаты рандомизированных исследований по использованию химиотерапии совместно с ингибиторами EGFR у больных НМРЛ.
Исследование Режим Число б-ных ОЭ (%) ВДП (мес.) ОПЖ (мес.)
INTACT I [12] Цисплатин+гемцитабин+гефитиниб 500 мг Цисплатин+гемцитабин+гефитиниб 250 мг Цисплатин+гемцитабин+плацебо 1093 50,3 51,2 47,2 5,5 5,8 6 9,9 9,9 10,9
INTACT II [13] Карбоплатин+паклитакеел+гефитиниб 500 мг Карбоплатин+паклитакеел+гефитиниб 250 мг Карбоплатин+паклитакеел+плацебо 1037 30 30,4 28,7 4,6 5,3 5,5 8.7 9.8 9.9
TALENT [14] Цисплатин+гемцитабин+эрлотиниб Цисплатин+гемцитабин+плацебо 1172 31,5 29,9 5,5 5,7 10 10,3
TRIBUTE [15] Карбоплатин+паклитакеел+эрлотиниб Карбоплатин+паклитакеел+плацебо 1059 21,5 19,3 5,1 4,9 10,6 10,5
FLEX [25] Цисплатин+винорельбин+цетуксимаб Цисплатин+винорельбин 1125 35 28 4,8 4,8 11,3 10,1
Lynch et al. [26] Карбоплатин + таксаны Карбоплатин + таксаны + цетуксимаб 676 17,2 25,7 4,24 4,4 8,4 9,7
Прим. ОЭ - общая эффективность, ВДП - выживаемость до прогрессирования, ОПЖ - общая продолжительность жизни
Клинические и молекулярные факторы, предсказывающие чувствительность к ге-фитинибу и эрлотинибу
Как уже упоминалось, при анализе клинических исследований были выделены подгруппы пациентов НМРЛ, у которых непосредственные и отдаленные результаты лечения низкомолекулярными ингибиторами EGFR были достоверно лучше. В исследованиях IDEAL противоопухолевый эффект при приеме гефитиниба в монорежиме чаще (p<0.05) наблюдался у женщин, чем у мужчин (25% vs 8%), ранее некурящих пациентов по сравнению с курящими (31% vs 8%), у японцев по сравнению с европейцами или американцами европейского происхождения (27% vs 11%), у больных с аденокарциномой по сравнению с плоскоклеточным раком (19% vs 7%) [3,4]. Особенно чувствительными к проводимой терапии оказались пациенты с бронхиолоальвеолярным раком (БАР) или аденокарциномой с преобладанием бронхиолоальвеолярного компонента. Что же может лежать в основе повышенной чувствительности к низкомолекулярным ингибиторам EGFR у больных с этими клиническими параметрами?
В 2004 году сразу несколько исследователей сообщили, что у больных с выраженным противоопухолевым эффектом при приеме гефитиниба или эрлотиниба обнаружены мутации гена EGFR, следствием которых является изменение
пространственной структуры центров связывания тирозинкиназной части рецептора [16-18]. В общей популяции больных НМРЛ частота обнаружения EGFR-мутаций не превышает 10%, а 90% данных мутаций при НМРЛ наблюдается в 19 или 21 экзонах. Наличие соматических мутаций EGFR, с одной стороны, может являться одним из ключевых механизмов опухолевой прогрессии, т.к. приводит к избыточной активности рецептора-мутанта после его связывания с лигандом, а с другой стороны, может способствовать эффективному и более длительному связыванию препаратов с тирозинкиназой рецептора-мишени. Соответственно, в этих случаях гефитиниб и эрлотиниб в большей степени блокируют активность рецептора-мутанта, чем немутированного EGFR. Именно высокая частота обнаружения мутированных рецепторов EGFR у больных НМРЛ женщин, японцев, ранее некурящих и имеющих аденокарциному частично объясняет повышенную чувствительность этих пациентов к гефити-нибу и эрлотинибу.
Наличие мутаций EGFR имеет также прогностическое значение и указывает на более благоприятное течение НМРЛ. В группе больных, получавших только химиотерапию в исследованиях INTACT, преимущество в общей выживаемости отмечено у пациентов с мутированным рецептором. Медиана выживаемости в этой подгруппе достигла 19 мес., а у пациентов без EGFR-мутации - всего 9 мес.[19]. Аналогичные данные
получены в исследованиях TALENT и TRIBUTE, в которых продолжительность жизни больных с EGFR-мутацией была выше вне зависимости от используемого лечебного подхода. В то же время, в исследовании BR.21 мутация рецептора не являлась фактором, достоверно коррелирующим с выживаемостью больных.
Результаты исследований ингибиторов тирозинкиназы у больных с мутацией гена EGFR.
Гипотеза, что ингибиторы тирозинкиназы эффективны лишь у небольшой группы больных НМРЛ с наличием мутации EGFR, нашла свое подтверждение в результатах ряда исследований II фазы. В одно из таких исследований было включено 30 больных с наличием мутации, 22 из которых имели оценку 3-4 по шкале общего состояния ECOG и являлись кандидатами для симптоматического лечения [20]. Частота объективного ответа составила 66%, а улучшение общего состояния было отмечено у 79% больных. Медиана времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни составила 6,5 мес. и 17,8 мес. соответственно. У всех больных за исключением одного опухоль по своей морфологической природе относилась к аденокарциноме, 22 больных ранее никогда не курили. Учитывая, что ожидаемая продолжительность жизни для больных со статусом ECOG 3-4 составляет не более 3 мес., полученные результаты выходят за рамки обычной клинической практики. В другом исследовании у 31 больного НМРЛ с наличием мутации частота объективного эффекта составила 55%, медиана времени до прогрессирова-ния и общей продолжительности достигли 9,2 мес. и 17,5 мес. соответственно [21]. Испанская группа по лечению рака легкого скринировала 2105 больных с метастатическим НМРЛ на наличие мутации EGFR, которая была обнаружена у 350 (16,6 %) пациентов [22]. Из них 217 больных получили лечение эрлотинибом, что позволило зарегистрировать объективный противоопухо-левй эффект у 153 (70,6 %), медиану времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни 14 мес. и 27 мес. соответственно.
Полученные данные свидетельствовали о том, что у больных с диссеминированным НМРЛ и наличием мутации EGFR назначение ингибиторов тирозинкиназы EGFR приводит к существенному увеличению частоты объективных эффектов, времени до прогрессирования и улучшению общей выживаемости, в сравнении с результата-
ми химиотерапии в общей популяции больных НМРЛ. Однако оставалось неясным, является ли наличие мутации EGFR в опухолевой ткани фактором благоприятного прогноза, указывающим на индолентное течение заболевания вне зависимости от вида терапии. Ответ на этот вопрос могли дать результаты рандомизированных исследований по сравнению эффективности ингибиторов тирозинкиназы и химиотерапии у больных НМРЛ с наличием мутации.
Первым таким исследованием было исследование IPASS, проведенное в Азии [23]. В исследование включено 1200 ранее не получавших химиотерапию больных азиатской расы, с наличием аденокарциномы и никогда некуривших, т.е. пациентов, у которых наиболее часто встречаются мутации гена EGFR. Всем больным назначали гефитиниб 250 мг ежедневно или комбинацию карбоплатина и паклитаксела. Назначение гефитиниба достоверно увеличило частоту объективного эффекта по сравнению с химиотерапией (43% и 32% соответственно); продолжительность времени до прогрессирования и жизни были одинаковы при лучшем качестве жизни в группе гефитиниба. Образцы опухолевой ткани для генетического тестирования были доступны у 56% больных, из них мутация гена EGFR обнаружена у 59,7 % пациентов. У больных с мутацией назначение гефитиниба в сравнении с химиотерапией привело не только к достоверному увеличению частоты объективных эффектов (71% и 47% соответственно), но и к увеличению медианы времени до прогрессирования (9,5 мес. и 6,3 мес. соответственно). У больных с отсутствием мутации химиотерапия была эффективнее гефитиниба по частоте объективного эффекта (23,5% и 1,1% соответственно) и медиане времени до прогрессирования (5,5 мес. и 1,6 мес. соотвественно). На основании результатов этого исследования гефитиниб был разрешен для использования в Европе в качестве первой линии лекарственной терапии у больных НМРЛ с наличием мутации EGFR.
В меньшем по своим размерам рандомизированном исследовании сравнивали эффективность гефитиниба и комбинации цисплатина с гемцитабином у 309 ранее нелеченных больных НМРЛ с морфологическим диагнозом аде-нокарцинома и никогда не куривших [24]. Эффективность гефитиниба и химиотерапии была примерно одинаковой по частоте объективного противоопухолевого эффекта, медиане времени до прогрессирования и жизни. Образцы опухоли для проведения генетического анализа были доступны у 31% больных, из них мутация гена EGFR определялась в 43,8% случаев. Как и в IPASS при
наличии мутации объективный противоопухолевый эффект и медиана времени до прогрессирования были лучше в группе гефитиниба в сравнении с химиотерапией, и, наоборот, при отсутствии мутации химиотерапия демонстрировала лучшие результаты по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы.
Проведенные исследования указывают, что больные НМРЛ с наличием мутации EGFR имеют лучший прогноз и демонстрируют лучшую продолжительность жизни независимо от того, какой вид лекарственной терапии они получают. Наличие мутации предсказывает более высокую в сравнении с химиотерапией частоту объективного эффекта и увеличение медианы времени до прогрессирования при лучшем качестве жизни больных при назначении ингибиторов тирозин-кины EGFR.
Моноклональные антитела к EGFR
Нарушить работу EGFR можно и с помощью мо-ноклональных антител, которые блокируют активацию соответствующего рецептора, прикрепляясь к его внеклеточному домену и конкурируя при этом с естественными факторами роста (EGF, TGF-a и др.). В результате, факторы роста оказываются неспособными стимулировать рецептор и инициировать дальнейшую передачу сигнала внутрь клетки, а рецептор при этом подвергается деградации. Цетуксимаб (Эрбитукс) — химерное моноклональное антитело, специфичное к EGFR. Данный препарат уже одобрен к клиническому использованию у больных метастатическим ко-лоректальным раком, а также у пациентов с опухолями головы и шеи при резистентности к пла-тиносодержащим режимам.
Обнадеживающие данные, полученные при добавлении цетуксимаба к первой линии химиотерапии больных НМРЛ в рамках II фазы, послужили основанием для проведения рандомизированного исследования FLEX [25]. В этом исследовании оценивали эффективность добавления цеткусимаба к первой линии химиотерапии препаратами цисплатин и винорельбин при лечении 1125 больных НМРЛ с наличием экспрессии EGFR по данным иммуногистохимии. Добавление цетуксимаба к химиотерапии достоверно увеличило продолжительность жизни больных на 1,2 мес. (с 10,1 мес. до 11,3 мес.) при незначительно большей частоте объективных эффектов и равной медиане времени до прогрессирования. Больные, у которых на фоне введения цетуксимаба отмечено появление кож-
ной сыпи в течение первых 3 недель лечения, демонстрировали медиану продолжительности жизни 15 мес. в сравнении с 8,8 мес. у больных без кожной сыпи. Пользу от добавления цетуксимаба наблюдали у всех больных независимо от гистологического строения опухоли. Анализ биомаркеров не выявил прогностического значения мутации К-RAS или амплификации гена EGFR по данным FISH.
Подобное исследование, в которое было включено 676 больных, было проведено и в США [26]. Цетуксимаб был добавлен к химиотерапии первой линии с включением таксанов и карбоплати-на. Однако в этом исследовании добавление цетуксимаба существенно не улучшило результаты лечения больных НМРЛ в первой линии. Частота объективного эффекта составила 17,2% в группе химиотерапии и 25,7% в группе с добавлением цетуксимаба, медиана времени до прогрессирования 4,2 мес. и 4,4 мес., медиана продолжительности жизни 8,4 мес. и 9,7 мес. соответственно.
На основании проведенных исследований цетуксимаб разрешен для клинического применения в качестве добавления к первой линии химиотерапии у больных НМРЛ в Европе. В США цетуксимаб для лечения больных НМРЛ не используется.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Опыт применения ингибиторов EGFR насчитывает около 10 лет. За это время произошла серьезная эволюция наших представлений о месте и показаниях к назначению ингибиторов EGFR при НМРЛ. Эти лекарства были в первом ряду таргетных препаратов, идеология применения которых подразумевала точечное поражение мишени, имеющее важное значение для жизнедеятельности опухолевой клетки. Назначение таргетных препаратов показано только тем больным, у которых в опухоли содержится мишень поражения. Обнаружение активирующих мутаций в гене EGFR или мутаций, повышающих связывающую способность ингибиторов тирозинкиназы EGFR, позволило выделить тех (не более 10% от общего числа больных НМРЛ) больных, у которых наблюдается выраженный эффект от назначения этих препаратов. Таким образом, терапия ингибиторами EGFR стала таргетной не только по определению, но и по смыслу.
В то же время, активное клиническое изучение ингибиторов EGFR вскрыло много общих проблем, связанных с изучением таргетного лекарственного подхода в онкологии. Оказалось, что, во-первых, страдает сама концепция поиска но-
вых мишеней для противоопухолевого воздействия, которые одновременно должны являться биологическими маркерами для выбора того или иного метода таргетной терапии. Во-вторых, были обнаружены серьезные недостатки в дизайне проводимых клинических исследований, когда таргетные препараты начинают изучаться в «нетаргетной» популяции больных. Первоначальная недооценка роли мутаций EGFR и применение ингибиторов EGFR в плохо отобранной популяции больных НМРЛ привели к искажению наших представлений об эффективности данных препаратов. Ингибиторы тирозинкиназы EGFR назначались всем больным НМРЛ на основании того, что рецепторы EGFR имеются на поверхности всех опухолевых клеток. В результате их эффективность оказалась довольно скромной. То же самое могло произойти и при другом заболевании - раке молочной железы. Если бы противоопухолевая активность трастузумаба (Герцеп-тина) изучалась у всех больных раком молочной железы вне зависимости от уровня экспрессии HER2/neu опухолевыми клетками, результаты исследований были бы ложноотрицательными.
Еще одна серьезная проблема связана с тем, что современная гистологическая классификация при НМРЛ не отражает всего многообразия молекулярных нарушений даже в пределах отдельных гистологических вариантов. И хотя ей пока нет достойной альтернативы, становится очевидным, что сделан первый шаг на пути классификации опухолей по типу их молекулярных нарушений. Скрининг опухолевого материала у больных НМРЛ на наличие активирующих и других мутаций в гене EGFR уже сейчас позволяет максимально индивидуализировать лекарственный подход и назначать ингибиторы EGFR в первой линии терапии, добиваясь выраженного противоопухолевого эффекта при минимальной токсичности. Все это говорит о том, что алгоритм лекарственного лечения больных существенно усложняется и уже не может существовать какого-либо одного универсального стандартного подхода или подходов, который был бы в равной степени эффективен для всех больных НМРЛ.
Литература
1. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. Вестник РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, т. 21, приложение №1, 2010.
2. Rusch, v. et al. Differential expression of the epidermal growth factor receptor and its ligands in primary non-small cell lung cancers and adjacent benign lung. Cancer Res. 53, 2379-2385 (1993).
3. Fukuoka, M. et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J. Clin. Oncol. 21, 2237-2246 (2003).
4. Kris, M. G. et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 290, 2149-2158 (2003).
5. Shepherd, F. A. et al. Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J. Clin. Oncol. 18, 2095-2103 (2000).
6. Shepherd, F. A. et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N. Engl. J. Med. 353, 123-132 (2005).
7. Tsao, M. S. et al. Erlotinib in lung cancer— molecular and clinical predictors of outcome. N. Engl. J. Med. 353, 133-144 (2005).
8. Thatcher, N. et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 366, 1527-1537 (2005).
9. Kim, E. S. et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 372, 1809-1818 (2008)
10. Maruyama, R. et al. Phase III study, v-15-32, of gefi-tinib versus docetaxel in previously treated Japanese patients with non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 26, 4244-4252 (2008).
11. Crino, L. et al. Gefitinib versus vinorelbine in chemotherapy-naive elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer (INvITE): a randomized, phase II study. J. Clin. Oncol. 26, 4253-4260 (2008).
12. Giaccone, G. et al. Gefitinib in combination with gem-citabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial— INTACT 1. J. Clin. Oncol. 22, 777-784 (2004).
13. Herbst, R. S. et al. Gefitinib in combination with pa-clitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial— INTACT 2. J. Clin. Oncol. 22, 785-794 (2004).
14. Gatzemeier, U. et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J. Clin. Oncol. 25, 1545-1552 (2007).
15. Herbst, R. S. et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 23, 5892-5899 (2005).
16. Lynch T.J., Bell D.W., Sordella R. et al. Activating mutations in the epidermal growth factoe receptor underlying responsiveness of non-small cell lung cancer to gefitinib. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 2129-2139.
17. Paez J.G., Janne P.A., Lee J.C. et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science 2004; 304: 1497-1500.
18. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, et al: Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer:
Biological and clinical implications. Cancer Res 64:89198923, 2004.
19. Hirsch, F. R. et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo- controlled study in advanced non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 24, 5034-5042 (2006).
20. Inoue, A. et al. First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J. Clin. Oncol. 27, 1394-1400 (2009).
21. Sequist, L. v. et al. First-line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. J. Clin. Oncol. 26, 2442-2449 (2008).
22. Rosell, R. et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N. Engl. J. Med. 361, 958-967 (2009).
23. Mok, T. S. et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N. Engl. J. Med. 361, 947957 (2009).
24. Lee, J. S. et al. A randomized phase III study of gefitinib (IRESSATM) versus standard chemotherapy (gemcitabine plus cisplatin) as a first-line treatment for never-smokers with advanced or metastatic adenocarcinoma of the lung [abstract]. J. Thorac. Oncol. 4 (Suppl. 1), PRS.4 (2009).
25. Pirker, R. et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 373, 1525-1531 (2009).
26. Lynch, T. J. et al. Cetuximab and first-line taxane/ car-boplatin chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer: results of the randomized multicenter phase III trial BMS099. J. Clin. Oncol. 28, 911-917 (2010).
