CC BY
41
медицинским совет 2015 | №8
М.В. СТЕПАНЧЕНКО, В.Г. ЗАЙЦЕВ, С.Л. ГУТОРОВ, д.м.н., Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва
АФАТИНИБ: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
ТЕРАПИИ РАКА ЛЕГКОГО С НАЛИЧИЕМ АКТИВИРУЮЩИХ МУТАЦИЙ EGFR
Применение ингибиторов EGFR первого поколения существенно улучшило результаты лекарственного лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого, включая значимое увеличение частоты достижения объективного эффекта и времени до прогрессирования болезни. В настоящее время арсенал эффективных препаратов расширился за счет внедрения в клиническую практику ингибитора EGFR второго поколения - афатиниба. По данным клинических исследований, максимальная реализация его лечебного эффекта зависит не только от статуса активирующей мутации, но и от ее типа. При наличии мутации EGFr в 19 экзоне афатиниб значимо увеличивает и медиану общей выживаемости. Это представляется чрезвычайно важным обстоятельством, определяющим выбор рационального лечения. Афатиниб эффективен также при развитии резистентности к ингибиторам EGFR первого поколения и представляет собой альтернативный вариант второй линии терапии. Трудно переоценить данное преимущество препарата, позволяющее существенно отсрочить назначение химиотерапии таким больным.
Ключевые слова:
немелкоклеточный рак легкого ингибиторы БвБН афатиниб
Список сокращений
ОР - отношение рисков
ДИ - доверительный интервал
ОВ - общая выживаемость
ВБП - выживаемость без прогрессирования
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), в частности гистологический вариант - аденокарцинома, является одной из лидирующих причин смертности в мире. На протяжении длительного периода химиотерапия была единственным методом лечения диссеми-нированной болезни, несмотря на достаточно скромные ее результаты. В последнее время генетическое тестирование позволило выделить подтипы опухоли с наличием активирующих мутаций рецепторов эпидермального фактора (Е6Р^. EGFR является представителем семейства рецепторов ЕгЬВ: EGFR (ЕгЬВ1), HER2/c-neu (ЕгЬВ2), НегЗ (ЕгЬВЗ) и Нег4 (ЕгЬВ4). Генетические мутации, влияющие на экспрессию белка EGFR или его активность, могут приводить к нерегулируемой пролиферации и малигнизации клеток. Среди них наиболее частыми являются делеция в 19 экзоне ре119), на долю которой приходятся 50% всех мутаций EGFR, и точечные замены в 21 экзоне (L858R) - 40% мутаций. Их частота варьирует от 10-15% в европейской до 40-45% в азиатской популяции больных аденокарциномой легкого. Определение статуса EGFR является неотъемлемым компонентом диагностики не только аденокарциномы легкого, но и аде-ноплоскоклеточных форм. При их выявлении рациональным выбором лечения является назначение ингибиторов тирозинкиназы EGFR.
К препаратам первого поколения относятся гефити-ниб и эрлотиниб - обратимые внутриклеточные ингибиторы тирозинкиназы рецептора EGFR/ErbB [1].
В целевой популяции они продемонстрировали большую эффективность в сравнении с химиотерапией как по частоте достижения терапевтического эффекта, так и по значимому увеличению медианы времени до прогрессирования болезни. Помимо этого, спектр осложнений лечения гефитинибом и эрлотинибом был существенно более благоприятным, позволяющим безопасно проводить терапию даже у соматически отягощенных больных.
В частности, у пациентов, получавших гефитиниб в первой линии терапии, медиана выживаемости без про-грессирования (ВБП) была достоверно выше, составив 9,5 мес. против 6,3 мес. при лечении карбоплатином и паклитакселом, ОР 0,43, p < 0,001 [2].
Аналогичные результаты были продемонстрированы в клинических исследованиях эрлотиниба. В исследовании ENSURE, в которое были включены исключительно пациенты азиатской популяции, было продемонстрировано статистически достоверное увеличение ВБП, составившее 11,0 мес. при приеме эрлотиниба и 5,5 мес. при платино-содержащей химиотерапии, ОР 0,34, p < 0,0001 [5]. В испанском исследовании EURTAC пациенты неазиатской популяции получали эрлотиниб в первой линии терапии; медиана ВБП составила 9,7 мес. против 5,2 мес. в группе стандартной химиотерапии, ОР 0,37, p < 0,0001 [6].
Преимущества ингибиторов EGFR по ВБП в сравнении с химиотерапией подтверждены результатами метаана-лиза 23 исследований, включивших 14 570 больных [7].
В настоящее время в соответствии со всеми клиническими рекомендациями при выявлении мутаций EGFR ингибиторы тирозинкиназы следует применять преимущественно в первой и более поздних линиях лечения метастатического НМРЛ [8, 9].
Несмотря на явные преимущества в частоте эффекта и ВБП, инициирующее лечение ингибиторами EGFR первого поколения не приводило к статистически значимому
медицинский ^^^ совет 2015 | №8
увеличению общей выживаемости (ОВ) в сравниваемых группах. Одной из возможных причин отсутствия влияния на ОВ считается реализация терапевтического эффекта при последующих линиях лечения. После внедрения в клиническую практику ингибитора EGFR второго поколения - афатиниба, ситуация стала меняться. Афатиниб -необратимый ингибитор тирозинкиназы второго поколения, который подавляет сигналы от всех гомодимерных и гетеродимерных представителей семейства ErbB-рецепторов (в т. ч. EGFR, HER2, ErbB3 и ErbB4). Препарат показал клиническую эффективность при EGFR-позитивной аденокарциноме легкого [10].
Доклинические исследования продемонстрировали превосходящую эффективность афатиниба в сравнении с препаратами первого поколения. К причинам реализации преимущества относят возможность афатиниба необратимо связывать рецепторы EGFR, способность обходить ряд механизмов развития резистентности при терапии характерными препаратами первого поколения. В частности, активации альтернативных сигнальных путей за счет драйверной мутации T790M [11].
Высокая терапевтическая эффективность афатиниба в первой линии в сравнении с химиотерапией впервые была продемонстрирована в двух крупных международных рандомизированных исследованиях Lux-Lung 3 и Lux-Lung 6. Так, ВБП у получавших афатиниб в исследовании Lux-Lung 3 составила 11,1 мес. против 6,9 мес. в группе цисплатина и пеметрекседа (ОР 0,58; 95% ДИ, 0,43-0,78; р = 0,001). Следует отметить, что впервые в данном исследовании пациенты были стратифицированы в зависимости от мутационного статуса EGFR (делеция в экзоне 19, L858R или другая мутация). Подгрупповой анализ показал, что максимальная реализация терапевтического эффекта афатиниба была при наличии частых мутаций: делеции в 19 экзоне/точечные замены в 21 экзоне. У этих больных ВБП составила 13,6 мес. (ОР, 0,47; 95% ДИ, 0,34-0,65; р = 0,001). В группе пациентов, получавших афатиниб, частота объективного ответа была достигнута у 69% больных в сравнении с 44% при химиотерапии, р = 0,001 [12].
Аналогичные данные были получены в исследовании Lux-Lung 6 при сравнении афатиниба и химиотерапии первой линии гемцитабином и цисплатином в азиатской популяции, ВБП составила соответственно 11,0 vs 5,6 мес., р < 0,0001. Частота объективного ответа была статистически значимо выше в группе афатиниба - 66,9% против 23,0% при химиотерапии (ОР 7, 28 95% ДИ 4,36-12,18; p < 0,0001). У пациентов, получавших афатиниб, оказалась более длительной стабилизация заболевания, составившая 11,1 мес. (ОР 3,84, 95% ДИ 2,04-7,24; p < 0,0001), в то время как в группе пациентов, получавших химиотерапию, - 5,7 мес.(ОР 3,84, 95% ДИ 2,04-7,24; p < 0,0001) [13].
С учетом схожего дизайна этих исследований они были объединены, что позволило с высокой статистической достоверностью установить влияние на общую выживаемость. В отличие от препаратов первого поколения применение афатиниба в первой линии терапии приводило к достоверному ее увеличению при сравнении с
химиотерапией, составив 27,3 мес. против 24,3 мес., р = 0,037 [14].
Представляет практический интерес влияние типа мутации EGFR на эффективность афатиниба. В исследовании Lux-Lung 3 общая выживаемость при наличии делеции в 19 экзоне в группе афатиниба была максимальной, составив 33,3 мес. (95% ДИ 26,8-41,5) против 21,1 мес. (ОР 0,54, 95% ДИ 0,36-0,79, p = 0,0015) при химиотерапии цисплатином и пеметрекседом. В аналогичной популяции (Lux-Lung 6) результаты общей выживаемости составили 31,4 мес. (95% ДИ 24,2-35,3) и 18,4 мес. (ОР 0,64, 95% ДИ 0,44-0,94, p = 0,023) соответственно. При сравнении с режимами химиотерапии абсолютная разница в медианах ОВ составила 12,2 мес. (Lux-Lung 3) и 13,0 мес. (Lux-Lung 6).
При анализе генетического профиля опухоли и ОВ впервые было отмечено различие между делецией 19 экзона и точечными заменами 21 экзона. Причина данного различия в эффекте ингибиторов тирозинкиназы с учетом подтипа мутации EGFR неизвестна. В данном контексте объединенный анализ позволяет предположить, что афатиниб достоверно улучшает общую выживаемость по сравнению с химиотерапией у пациентов с делецией в 19 экзоне, но не у пациентов с L858R, где клиническое преимущество афатиниба перед химиотерапией было продемонстрировано с учетом выживаемости без про-грессирования и объективного ответа [15].
В настоящее время в соответствии со всеми клиническими рекомендациями при выявлении мутаций EGFR ингибиторы тирозинкиназы следует применять преимущественно в первой и более поздних линиях лечения метастатического НМРЛ
«De novo» мутации T790M встречаются одновременно с мутацией L858R примерно в 80% случаев, а одновременно с делецией 19 только в 20% случаев [16]. Эти данные возможно объясняют снижение эффективности ингибиторов тирозинкиназы у больных с мутацией L858R.
При сравнении ОВ при наличии мутации L858R в группах лечения афатинибом и химиотерапией составила 27,6 мес. против 40,3 мес. соответственно (ОР 1,3, 95% ДИ 0,8-2,11, p = 0,29 (Lux-Lung 3)) и 19,6 мес. против 24,3 мес. соответственно (ОР 1,22, 95% ДИ 0,81-1,83, p = 0,34 (Lux-Lung 6)) [15].
Следует отметить, что тенденция различия эффективности таргетной терапии ИТК EGFR в зависимости от типа мутации была прослежена при ретроспективном анализе исследований гефитиниба и эрлотиниба в качестве первой линии терапии [26].
Таким образом, выявление таргетной популяции больных определяет максимальную реализацию терапевтического эффекта афатиниба, проявлением которого является значимое увеличение продолжительности жизни.
В целом лечение ингибиторами EGFR переносится хорошо и не сопровождается в большинстве случаев
медицинский совет 2015 | №8
дозолимитирующей токсичностью. К характерным побочным эффектам относится кожная токсичность, наблюдаемая более чем у 50% больных. Дерматологическая токсичность является неотъемлемой частью фармакодина-мики ингибиторов тирозинкиназы. Она проявляется в виде ксероза, изменения структуры волос, алопеции, папулезных высыпаний, фолликулита. Другим частым побочным действием, свойственным ингибиторам тиро-зинкиназы, является диарея, частота возникновения всех степеней которой варьирует от 10 до 100%. В большинстве случаев при своевременном лечении осложнение медикаментозно контролируется и не является причиной прекращения лечения [13, 18-20].
Афатиниб - необратимый ингибитор тирозинкиназы второго поколения, который подавляет сигналы от всех гомодимерных и гетеродимерных представителей семейства ErbB-рецепторов (в т. ч. EGFR, HER2, ErbB3 и ErbB4). Препарат показал клиническую эффективность при EGFR-позитивной аденокарциноме легкого
В исследовании Lux-Lung 3 наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й или 4-й степени тяжести, связанными с лечением, были сыпь или акне - 16%, диарея- 14% и паронихия - 11% в группе афатиниба и ней-тропения - 18%, утомляемость - 13% и лейкопения - 8% в группе пеметрексед-цисплатин. Серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, наблюдались у 14% пациентов в группе афатиниба и у 14% пациентов в группе пеметрексед-цисплатин. В исследовании Lux-Lung 6 наиболее частыми нежелательными явлениями 3-й или 4-й степени тяжести, связанными с лечением, были сыпь или акне - 15%, диарея - 5% и стоматит или мукозит - 5% в группе афатиниба и нейтропения -27%, рвота -19% и лейкопения - 15% в группе гемцитабин-цисплатин. Серьезные нежелательные явления, связанные с лечением, наблюдались у 6% пациентов в группе афатиниба и 8% пациентов в группе гемцитабин-цисплатин.
Следует отметить, что частота прекращения терапии из-за развития тяжелых нежелательных явлений была довольно низкой. В исследовании Lux-Lung 3 связанные с препаратом нежелательные явления, требующие прекращения лечения, включали диарею в 1% случаев, паро-нихию в 1% случаев и интерстициальную болезнь легких в 1% случаев у 229 пациентов в группе афатиниба. А в исследовании Lux-Lung 6 связанные с препаратом нежелательные явления, требующие прекращения лечения, включали сыпь в 2% случаев у 239 пациентов в группе афатиниба. Таким образом, мы можем говорить о переносимом профиле безопасности препарата.
Прямых сравнений частоты лечебного эффекта и побочных явлений ингибиторов тирозинкиназы 1 и 2 поколений не проводилось. Данные непрямого сравнения частоты их развития приведены в таблице. Следует отметить несколько большую частоту диареи и сыпи £3
степени выраженности у больных, получавших афатиниб. На наш взгляд, частота осложнений афатиниба связана с механизмом действия препарата, а именно необратимым блокированием всех рецепторов семейства ErbB, что, в свою очередь, компенсируется более значительным терапевтическим эффектом [22]. Несмотря на частоту встречаемости специфических для класса ингибиторов тирозинкиназы побочных эффектов, своевременная сопроводительная терапия позволяет достигнуть контроля над их выраженностью [21, 27].
В настоящее время актуальным остается вопрос о выборе тактики лечения после развития резистентности к TKI первого поколения, обусловленной множественными механизмами. В частности, развитием мутации EGFR T790M (частота встречаемости которой 50-60%), амплификации MET тирозинкиназы (20%), PI3K мутации и трансформации в мелкоклеточный или плоскоклеточный рак. Как было указано выше, медиана выживаемости до прогрессирования при применении EGFR TKI первого поколения в первой линии колеблется от 9,5 до 13,7 мес. [23].
Возможным вариантом продолжения лечения является применение TKI первого поколения в комбинации с химиотерапией или переключение на TKI второго поколения. Одной из опций является продолжение EGFR-TKI без химиотерапии у пациентов с прогрессированием после длительного сохранения эффекта. В свою очередь при раннем прогрессировании переключение на другой препарат первого поколения или увеличение дозы не продемонстрировало значимого эффекта.
Афатиниб во второй линии при прогрессировании на фоне гефитиниба или эрлотиниба демонстрирует более высокий эффект, чем химиотерапия. Возможное объяснение кроется в мультитаргетном воздействии на сигнальные пути семейства HER.
В таргетной популяции афатиниб в качестве 2-й или 3-й линии, после прогрессирования, после химиотерапии и ингибиторов тирозинкиназы первого поколения демонстрировал относительно высокую противоопухолевую эффективность. В исследовании Lux-Lung 1 у имевших позднее прогрессирование (более 12 нед. приема) афа-
Таблица. Побочные эффекты (¿3 степени) ингибиторов
тирозинкиназы EGFR [21]
Гефитиниб* (%) Эрлотиниб** (%) Афатиниб*** (%)
Сыпь 2-29,3 2-13 14,6-16,2
Диарея 0,9-3,8 1-5 5,4-14,4
Мукозиты 0-1,9 до 1 5,4-8,7
Нейтропения 0-3,7 0 до 0,4
Анемия 0-2,2 0-1 до 0,4
Повышение АЛТ/АСТ 11,3-26,3 2-4 до 1,7
Интерстициальная болезнь легких 1,3-5,3 до 1 до 0,9
* По данным исследований IPASS, First-Signal, WJTOG, NEJ002. ** По данным исследований OPTIMAL, EURTAC. *** По данным исследований LUX-LUNG 3, LUX-LUNG 6.
медицинский ^^^ совет 2015 I №8
тиниб достоверно увеличивал выживаемость без про-грессирования (3,3 мес. vs 1,1 мес.; ОР 0,38). Эти данные свидетельствуют об опциональном применении афатини-ба в данной клинической ситуации [24].
Рациональность сохранения афатиниба с включением химиотерапии у больных, имевших позднее про-грессирование на фоне его приема, продемонстрирована результатами рандомизированного исследования Lux-Lung 5 [25]. Сравнивалась эффективность афатини-ба в комбинации с паклитакселом и только химиотерапии. Первый этап исследования был аналогичен таковому в Lux-Lung 1. При прогрессировании на фоне последовательного применения ингибиторов тирозинкиназы первого поколения и афатиниба больные были рандо-мизированы на 2 группы. В первой группе продолжали прием афатиниба, включив в режим терапии паклитак-сел. Во второй группе проводилась только химиотера-
пия - по выбору исследователя. Было показано, что у больных первой группы выживаемость без прогрес-сирования в сравнении с химиотерапией была достоверно выше, составив 5,6 мес. vs 2,8 мес., (ОР 0,60, p = 0,003) [25].
Таким образом, афатиниб является препаратом рационального выбора у пациентов с наличием EGFR мутации.
Результаты исследований Lux-Lung 3 и Lux-Lung 6 демонстрируют, что при выборе TKI следует учитывать не только статус активирующей мутации, но и ее тип. В случае мутации EGFR - делеции в 19 экзоне - применение афатиниба увеличивает не только ВБП, но и значительно влияет на общую выживаемость. Использование афатиниба в последующих линиях лечения после развития резистентности к препаратам первого поколения рационально, приводит к достоверному увеличению ВБП в сравнении с химиотерапией.
#
ЛИТЕРАТУРА
1. Suda K, Mizuuchi H, Maehara Y, et al. Acquired resistance mechanisms to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutation -diversity, ductility, and destiny. Cancer Metastasis Rev., 2012, 31: 807-814.
2. Masahiro F, Yi-Long W, Sumitra T, et al. Biomarker Analyses and Final Overall Survival Results From a Phase III, Randomized, Open-Label, First-Line Study of Gefitinib Versus Carboplatin/Paclitaxel in Clinically Selected Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer in Asia (IPASS) J Clin Oncol 29:28662874.
3. Sun JM, Lee KH, Kim SW, et al. Gefitinib versus pemetrexed as second-line treatment in patients with nonsmall cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy (KCSG-LU08-01) [published online ahead of print June 6, 2012]. Cancer. 2012. doi:10.1002/cncr.27630.
4. Zhang L, Ma S, Song X, et al. Gefitinib versus placebo as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (INFORM; C-TONG 0804): a multicentre, double-blind randomised phase 3 trial. Lancet Oncol., 2011, 13(5): 466-475.
5. Wu Y-L, Zhou C et al. First-line erlotinib versus gemcitabine/cisplatin in patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: analyses from the phase III, randomized, open-label, ENSURE study. Ann Oncol (2015) doi: 10.1093/annonc/mdv270 First published online: June 23, 2015.
6. Rosell R, Carcereny E, Moran T, et al.Erlotinib versus standard chemotherapy as fi rst-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial Rafael Rosell, Enric Carcereny, RadjGervais, Alain Vergnenegre, Bartomeu Massuti, Lancet Oncol, 2012, 13: 239-46.
7. Lee C, Brown C, Gralla R, etal. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst, 2013, 105: 595-605.
8. Reck М, Popat S, Reinmuth N, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol (2014) 25 (suppl 3): iii27-iii39.
9. Socinski M, Evans T, Gettinger S, et
al. Treatment of stage IV non-small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest (2013) 143: 341S-68S.10.1378.
10. Hynes N, Lane H. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer, 2005, 5: 341-354.
11. Li D, Ambrogio L, Shimamura T, et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene, 2008, 27: 4702-4711.
12. Sequist V, Yang J, Yamamoto N, et al: Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol, 2013, 31: 3327- 3334.
13. Yi-Long W, Caicun Z, Cheng-Ping H, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer har-bouringEGFR mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol, 2014, 15: 213-2.
14. Yang J, Sequist L, Schuler M, et al. Overall survival in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring common (del19/L858R) EGFR mutations: pooled analysis of two large open-label phase III studies (LUX-lung 3 and LUX-lung 6) comparing afatinib with chemotherapy. J Clin Oncol, 2014, 32(5s): abstr8004.
15. Yang J, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy forEGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol, 2015, 16:141-15.
16. Yu HA, Arcila ME, Hellmann MD et al. Poor response to erlotinib in patients with tumors containing baseline EGFR T790M mutations found by routine clinical molecular testing. Ann. Oncol., 2014, 25(2), 423-428.
17. Hirsh V, Managing treatment-related adverse events associated with EGFRtyrosine kinase inhibitors in advanced non-small-cell lung cancer Curr Oncol. 2011 Jun; 18(3): 126-138.
18. Mok T, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009, 361: 947-57.10.1056/NEJMoa0810699.
19. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multi-centre, open label, randomized, phase 3 study. Lancet Oncol,
2011, 12:735-42.10.1016/S1470-2045(11)70184-X.
20. Sequist L, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus peme-trexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol, 2013, 31:3327-3410.1200/ JCO.2012.44.2806.
21. Alfredo T, Rosa L, Chiara L, et al. Aieta Which tyrosine kinase inhibitor should be recommended as initialtreatment for non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations? Med Oncol, 2014, 31:78 DOI 10.1007/s12032-014-0078-5.
22. Liang W, Wu X, Fang W. Network meta-analysis oferlotinib, gefitinib, afatinib and icotinibin patients with advanced non small cell lung cancer harboring EGFR mutations. PLoS ONE, 2014, 9(2): 85245.
23. Joshi M, Rizvi S, Belani C. Afatinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer. Cancer Manag Res., 2015, 19,7: 75-82.
24. Vincent A, Vera H, Jacques C, et al. Afatinib versus placebo for patients with advanced, metastatic non-small-cell lung cancer after failure oferlotinib, gefitinib, or both, and one ortwo lines of chemotherapy (LUX-Lung 1): a phase 2b/3 randomised trial Vincent. Lancet Oncol,
2012, 13: 528-38.
25. Schuler M, Yang CH, Park K, et al. Continuation of afatinib beyond progression: Results of a randomized, open-label, phase III trial of afatinib plus paclitaxel versus investigator's choice chemotherapy in patients with meta-static non-small cell lung cancer progressed on erlotinib/gefitinib (E/G) and afatinib - LUX-Lung 5. J Clin Oncol, 2014 32: 5.
26. Sebastian M, Schmittel A and Reck V. First-line treatment of EGFR-mutated non-small cell lung cancer: critical review on study methodology. Eur Respir Rev, 2014, 23: 92-105.
27. Passaro A, Di Maio M, et al. Management of Nonhematologic Toxicities Associated With Different EGFR-TKIs in Advanced NSCLC: A Comparison Analysis. Clinical Lung Cancer, 2014, 15(4), 307-12, Elsevier Inc.
