ИНФЕКЦИИ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ПЕРИАНАЛЬНОЙ ОБЛАСТИ У БОЛЬНЫХ ОПУХОЛЕВЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СИСТЕМЫ КРОВИ

Штыркова Светлана Витальевна; Данишян Карен Исмаилович

Введение. Клинические проявления и подходы к лечению инфекций мягких тканей перианальной области у больных опухолевыми заболеваниями системы крови существенно отличаются от классических криптогенных аноректальных абсцессов у иммунокомпетентных больных.

Цель: изучить клинические характеристики и результаты лечения различных форм перианальных инфекций у больных опухолевыми заболеваниями системы крови.

Основные сведения. В обзоре представлены варианты клинических форм инфекционных процессов в перианальной области у больных гемобластозами, методы лечения, соответствующие определенной клинической форме инфекции, и факторы, влияющие на прогноз.

Ключевые слова: острый парапроктит, перианальная инфекция, абсцесс, лейкоз, нейтропения, опухолевые заболевания системы крови Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: работа не имела спонсорской поддержки.

Для цитирования: Штыркова С.В., Данишян К.И. Инфекции мягких тканей перианальной области у больных опухолевыми заболеваниями системы крови. Гематология и трансфузиология. 2024; 69(1):52-65. https://dol.org/10.35754/0234-5730-2024-69-1-52-65

Introduction. The clinical manifestations and approaches to the treatment of infections of the soft tissues of the perianal region developing in oncohematological patients differ significantly from classical cryptogenic anorectal abscesses in immunocompetent patients.

Aim. To study the clinical characteristics and results of treatment of various forms of perinatal infections (PI) in patients with tumor diseases of the blood system

Main findings. This review presents variants of clinical forms of the infectious processes in the perianal region in patients with hematological malignancies, treatment methods corresponding to a certain clinical form of infection, and factors affecting prognosis.

Keywords: perianal abscess, perianal Infection, abscess, leukemia, neutropenia, hematological malignancies Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest. Financial disclosure: the study had no sponsorship.

For citation: Shtyrkova S.V., Danishian K.I. Infections of the soft tissues of the perianal region in patients with tumor diseases of the blood system.Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2024; 69(1):52-65 (in Russian). https://doi.org/10.35754/0234-5730-2024-69-1-52-65

■ INFECTIONS OF THE SOFT TISSUES OF THE PERIANAL REGION IN PATIENTS WITH TUMOR DISEASES OF THE BLOOD SYSTEM

Shtyrkova S.V.*, Danishian K.I.

National Medical Research Center for Hematology, 125167 Moscow, Russian Federation ABSTRACT

Введение

Клинические проявления и течение инфекций мягких тканей перианальной области, развивающихся у больных опухолевыми заболеваниями системы крови, существенно отличаются от классических крипто-генных аноректальных абсцессов у иммунокомпетент-ных больных [1—4]. Тяжелые нарушения клеточного и гуморального иммунитета являются причиной увеличения частоты развития инфекции мягких тканей перианальной области, появления атипичных клинических форм воспаления, склонности инфекционного процесса к быстрому прогрессированию и высокой вероятности развития сепсиса.

Клиническими проявлениями инфекционного процесса могут быть как параректальные абсцессы и свищи, так и воспалительные инфильтраты, некрозы кожи анального канала и перианальной области и др. [5—8]. Кроме того, такие заболевания, как анальные трещины, язвы, проктиты, дерматиты, которые не представляют опасности для иммунокомпетентных больных, могут служить источником инфекции и причиной сепсиса у больных опухолевыми заболеваниями системы крови [6, 8]. Термин «парапроктит» или «аноректальный

абсцесс» в классическом значении не всегда отражает характер клинических проявлений инфекционного процесса у больных гемобластозами. Для описания инфекции мягких тканей перианальной области у таких больных в литературе используют термин «пери-анальная инфекция» (ПИ), который включает в себя как аноректальные абсцессы и свищи, так и другие формы инфекционного процесса [5—14].

Поиски успешного подхода к лечению ПИ у онко-гематологических больных потребовали пересмотра традиционной хирургической тактики [6, 13—17]. Если лечение острого парапроктита у иммунокомпе-тентных больных осуществляется только путем хирургического вмешательства [1, 4], то наличие ПИ у онкогематологических больных является показанием к срочному началу антибактериальной терапии [18—23]. Результаты ряда исследований подтверждают возможность успешного лечения ПИ у части таких больных только с помощью антибиотиков широкого спектра [5, 10, 15]. Выраженная иммуносупрессия и цитопенический синдром возникают не только у он-когематологических пациентов. Широкое применение

цитостатиков в современных схемах терапии самых различных заболеваний и рост продолжительности жизни больных привели к тому, что категория имму-нокомпрометированных больных значительно расширилась. Лечение таких больных в настоящее время становится актуальной задачей для врачей различного профиля и требует знания специфических особенностей инфекционных процессов, протекающих в условиях иммуносупрессии.

Целью настоящей работы было изучить клинические характеристики и результаты лечения различных форм ПИ у больных опухолевыми заболеваниями системы крови.

Материалы и методы

Для проведения анализа был выполнен поиск опубликованных исследований, описывающих перианальные инфекционные поражения у онкогематологических больных, в том числе в состоянии нейтропении. Поиск публикаций проводили в июне 2023 г. в электронных базах PubMed/Medline, eLibrary среди англоязычной и русскоязычной литературы с использованием следующих ключевых слов: «perianal infection, perianal sepsis/abscesses, anorectal sepsis/abscess, neutropenia, hematological malignancy, cancer» без ограничения по давности.

В анализ включали работы, в которых представлены данные о клинических формах ПИ у онкогематологических больных старше 18 лет. В результатах исследований изучали частоту ПИ в исследуемой группе больных; частоту выявления отдельных клинических форм

ПИ, методы и результаты лечения, данные о патогенах ПИ, частоту рецидивов ПИ, летальность. Тяжелой степенью нейтропении (агранулоцитозом) в результатах исследований считали снижение абсолютного количества гранулоцитов (нейтрофилов) менее 0,5x10 9/л. Из анализа исключены исследования, не содержавшие собственного клинического материала.

Из 28 найденных исследований отобрано 18 работ, отвечавших критериям включения (рис. 1). Все исследования представляли ретроспективный анализ (табл. 1). Различный дизайн и гетерогенность критериев включения больных, различия в подходах к лечению в опубликованных исследованиях не позволили выполнить метаанализ и статистическую обработку в данном обзоре. Данные, доступные для количественной оценки, представлены в таблицах 1—6.

Клинические характеристики и результаты лечения ПИ у онкогематологических больных сопоставлены с аналогичными данными, касающимися анорек-тальных абсцессов у иммунокомпетентных больных. С этой целью представлены отечественные и зарубежные клинические рекомендации, касающиеся лечения аноректальных абсцессов. Также представлены исследования в области инфекционных осложнений и антибактериальной терапии в онкогематологии.

Результаты

Частота развития ПИ у больных гемобластозами составляла от 5,8 до 7,3 %, в период нейтропении частота развития этого осложнения достигала 10,8 % [5, 6, 12, 14-17] (табл. 2).

/— eLibrary 1 —\

k_ _4

Исключено публикаций из дальнейшего анализа 10: Обзор литературы — 6, Анализ данных МРТ — 2, Возраст менее 18 лет — 2 Excluded publications from further analysis 10: Literature review — 6, Analysis of MRI — 2, Age less than 18 years — 2

Включено публикаций 18 18 publications included

Рисунок 1. Результаты поиска исследований, включенных в анализ, указано количество исследований Figure 1. Search results for studies included in the analysis, number of studies indicated

Примечание: ТКМ — трансплантация костного мозга.

NNote: BMT — bone marrow transplantation.

Таблица 2. Частота выявления ПИ в различных группах больных Table 2. Frequency of PI detection in different patient groups

Таблица 1. Характеристика исследований, включенных в анализ (n = 18] Table 1. Characteristics of the studies included in the analysis (n = 18)

№ Автор, год публикации Author, date of publication Критерии включения Inclusion criteria Число больных с ПИ The patient number with PI

1 2 Badgwell B. D., 2009 [29] Lehrnbecher T., 2002 [10] Больные онкологическими, в том числе онкогематологическими, заболеваниями Patients with oncological, including oncohematological diseases 100 64

3 4 Vanhueverzwyn R., 1980 [8] Glenn J., 1988 [9] Больные онкогематологическими заболеваниями Patients with oncohematological diseases 31 44

5 6 7 Loureiro R. V., 2018 [31] Simsek A., 2022 [27] Orhan B., 2022 [17] 23 4 42

8 9 10 11 Solmaz S., 2016 [12] Perazzoli C., 2019 [46] Ashkar C., 2020 [24] Morcos B., 2013 [15] Больные онкогематологическими заболеваниями и нейтропенией Patients with oncohematological diseases and neutropenia 6 69 19 101

12 13 Buyukasik Y., 1998 [14] North J.' H., 1996 [41] Больные острыми и хроническими лейкозами Patients with acute and chronic leukemia 19 83

14 15 16 17 Chen C. Y., 2013 [5] Chang H., 2017 [16] Harsh G., 1994 [6] Carlson G. W., 1988 [13] Больные острыми лейкозами Patients with acute leukemia 74 23 81 20

18 Cohen J. S., 1996 [7] Больные, перенесшие ТКМ по поводу онкогематологического заболевания Patients who have undergone BMT due to oncohematological disease 24

Автор, год публикации Author, date of publication Популяция Population Частота выявления ПИ Frequency of PI detection (%)

Vanhueverzwyn R., 1980 [8] Orhan B., 2022 [17] Больные онкогематологическими заболеваниями Patients with oncohematological diseases 6 8,7

Chen C. Y., 2013 [5] Büyükasik Y., 1998 [14] Harsh G., 1994 [6] Больные острыми лейкозами Patients with acute leukemia 6,7 6.7 5.8

Chang H., 2017 [16] Больные острыми миелоидными лейкозами Patients with acute myeloid leukemia 7R

Morcos В., 2013 [15] Больные онкогематологическими заболеваниями и нейтропенией Patients with oncohematological diseases and neutropenia 10,8

Наиболее постоянным признаком ПИ являлась боль в аноректальной области, которая была у 86—100 % больных. У больных с тяжелой нейтропенией боль в аноректальной области могла быть единственным проявлением ПИ [6, 11, 17]. Данные о частоте выявления лихорадки существенно варьировали. В исследовании С. АэЬкаг и соавт. [24] и В. О. Badgwell и соавт. [26] гипертермия более 38 °С отмечена лишь у половины больных с ПИ. Частота встречаемости клинических форм ПИ была непостоянной и зависела от выборки больных (табл. 3). Частота формирования инфильтратов в реферируемых исследованиях варьировала от 18,5 до 73,9 %о, параректальных абсцес-

сов — от 13 до 89 % [6]. Данные о частоте регистрации инфекции кровотока при ПИ, напротив, близки по значениям. Позитивные гемокультуры выявляли в 20-33 % случаев ПИ [5, 12, 14, 15, 26].

В 70 %о случаев возбудителями ПИ являлись ассоциации микроорганизмов [5]. Наиболее распространенными микроорганизмами, выделенными из очагов инфекции в перианальной области при ПИ, являлись представители семейства энтеробактерий и энтерококки [5, 6, 10, 16]. Спектр микроорганизмов, выделенных при диагностике ПИ, представлен в таблице 4. В исследовании Y. Chen и соавт. [5] выявляли E. coli в 25 %% случаев; Enterococcus spp. — в 22 %%; Klebsiella

Таблица 3. Частота встречаемости клинических признаков перианальной инфекции Table 3. Frequency of defection of clinical signs of perianal infection

Год Число больных Клинические признаки ПИ/Clinical signs of PI (%)

Автор Author публикации Date of publication с ПИ Number of patients with PI t > 38 °C Боль Pain Абсцесс Abscess Инфильтрат Infiltration Свищ Fistula Гангрена Фурнье Fourn/er's gangrene Инфекция кровотока Bloodstream infection

Ashkar C. [24] 2020 19 473 89,5 42,1 36,7 15,8 НД nd нд nd

Badgwell B.D. [29] 2009 100 51 нд nd 76 24 нд nd НД nd 26

BuyukasikY. [14] 1998 20 100 100 60,0 40 НД nd НД nd 20

ChenC.Y. [5] 2013 74 нд nd нд nd 89 НД nd 41 1,4 24,3

Chang H. [16] 2017 23 НД nd НД nd 29,4 73,9 НД nd 4,3 нд nd

Cohen J.S. [7] 1996 24 НД nd 100 3 7,5 50 НД nd НД nd НД nd

Harsh G. [6] 1994 81 80 86 13,5 42 НД nd НД nd НД nd

Lehrnbecher T. [10] 2002 82 69,5 нд nd нд nd НД nd НД nd НД nd 13,4

Loureiro R.V. [31] 2018 27 нд nd 96,3 33,3 18,5 48,1 НД nd 32,9

Morcos B. [15] 2013 26 НД nd нд nd 46,2 34,6 15,4 3,8 25,7

SolmazS. [12] 2016 6 НД nd НД nd 50 НД nd 16,7 16,7 33,3

Примечание: нд — нет данных.

Mofe: rid — rio data available.

Таблица 4. Возбудители ПИ Table 4. Pathogens isolated in PI

Автор, год публикации Author, date of publication Возбудители ПИ Pathogens isolated in PI

Chen C. Y., 2013 [5] E. coli (25 %) Enterococcus species (22 %j, Klebsiella pneumoniae (13 %), Bacteroides species (11 %)

Chang H., 2017 [16] Escherichia coli, Enterococcus spp., Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii

Cohen J. S., 1996 [7] Escherichia coli, Bacteroides, Enterococcus, Klebsiella.

Harsh G., 1994 [6] E. coli, P. aeruginosa

Lehrnbecher T., 2002 [10] Escherichia coli; Enterococcus faecalis; Bacillus fragilis

Loureiro R. V., 2018 [31] Enterococcus faecium, Klebsiella pneumonia, Escherichia coli

Orhan B., 2022 [17] E. coli, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae

Solmaz S., 2016 [12] E. coli, P. aeruginosa

Vanhueverzwyn R., 1980 [8] E. coli; P. aeruginosa

Таблица 5. Варианты лечения ПИ и летальность Table 5. Treatment options for PI and mortality

Автор, год публикации Author, date of publication Число больных в исследовании Number of patients with PI Больные, пролеченные консервативно Patients treated conservatively n ( %) Летальность, связанная с ПИ PI-related mortality (%)

Ashkar C., 2020 [24] 19 8 (42,1) 5,3

Badgwell B. D., 2009 [29] 100 42 (42) 1

Büyükasik Y., 1998 [14] 20 10 (50) 20

Chen C. Y., 2013 [5] 74 49 (66,2) 5

Chang H., 2017 [16] 23 18 (78,3) 0

Cohen J. S., 1996 [7] 24 15 (62,5) 0

Carlson G. W., 1988 [13] 20 11 (55) 25*

Harsh G., 1994 [6] 81 52 (64,2) 18**

Glenn J., 1988 [9] 44 18 (40,9) 16

Lehrnbecher T., 2002 [10] 82 39 (47,6) 0

Morcos B., 2013 [15] 26 11 (42,3) 3,8

North J. H., 1996 [41] 25 15 (60) -

Vanhueverzwyn R., 1980 [8] 31 13 (41,9) 50

Примечание: * в группе оперированных больных летальность 44 %, в группе пролеченных консервативно — 9 %, ** в группе оперированных больных летальность — 20 %, в группе пролеченных консервативно — 18 %.

Note: * in the group of patients treated surgically the mortality rate was 44 %, in the group treated conservatively — 9 %, ** in the group of operated patients — mortality rate 20 %, in the group treated conservatively — 18 %.

Таблица 6. Частота рецидивов ПИ Table 6. Recurrence rate of PI

Автор, год публикации Author, date of publication Группа больных Group of patients Частота рецидивов ПИ Recurrence rate of PI (%)

Badgwell B. D., 2009 [29] Онкологические, в т. ч. онкогематологические, заболевания Oncological, including oncohematological diseases 17

Chen C. Y., 2013 [5] Острые лейкозы Acute leukemia 31

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Chang H., 2017 [16] Острые миелоидные лейкозы Acute myeloid leukemia 26,1

Solmaz S., 2016 [12] Онкогематологические заболевания, нейтропения Oncohematological diseases and neutropenia 73,7

pneumoniae — в 13 %. Возбудителями ПИ также были Bacteroides [5], Acinetobacter baumannii [16], Bacillus fragilis [10]. Pseudomonas aeruginosa в ранних исследованиях [6, 8] являлась одним из частых возбудителей ПИ. В настоящее время отмечена тенденция к уменьшению доли ПИ, вызванных Pseudomonas aeruginosa [10].

Соотношение больных, леченных консервативно и оперированных, представлено в таблице 5. Во всех исследованиях более 40 % больных были лечены консервативно по поводу ПИ. Доля больных, леченных консервативно, была больше среди больных острыми лейкозами 66,2 —78,3 % [5, 16].

Исследования, выполненные в 1980—1990 гг., свидетельствуют о высокой летальности среди больных гемобластозами и ПИ. В работе R. Vanhueverzwyn и соавт. [8] этот показатель составил 50 %, а в исследованиях G.W. Carlson и соавт. [13] и J. Glenn и соавт. [9] — 25 и 16 % соответственно. В двух ретроспективных исследованиях проведено сравнение результатов консервативного и хирургического лечения онкогема-тологических больных с ПИ в состоянии тяжелой ней-тропении. G.W. Carlson и соавт. [13] отметили большую частоту бактериемии и летальности у оперированных больных (44,4 %) по сравнению с леченными консервативно (соответственно, 44,4 и 9,0 %). В исследовании G. Harsh и соавт., выполненном через несколько лет, не выявлено значимых различий в летальности среди оперированных и неоперированных больных (соответственно, 20 и 18 %) и преимуществ хирургической тактики [6]. В последние годы использование антибиотиков привело к значительному уменьшению летальности, обусловленной ПИ, которая составила менее

5 % [5, 10, 15, 16, 24, 26].

Частота рецидивов ПИ у больных опухолевыми заболеваниями системы крови составила 20—31 % (табл. 6). Наибольшая частота рецидивов ПИ, достигавшая 73,7 %, была установлена S. Solmaz и соавт [12], в работу которых были включены больные с нейтро-пенией. По данным Y. Chen и соавт. [5], максимальная частота рецидивов ПИ (31 %) отмечена у больных острыми миелоидными лейкозами.

Обсуждение

Частота развития ПИ зависит от таких факторов, как нейтропения, проводимая химиотерапия и наличие заболеваний анального канала [5, 8, 12, 16]. Среди выявленных случаев ПИ 20 % приходятся на дебют ге-мобластоза и могут быть манифестацией гематологического заболевания [5, 8].

Нейтропения является наиболее значимым фактором риска развития инфекционных осложнений. Частота инфекций начинает возрастать при снижении количества гранулоцитов менее 1,0x10 9/л и значительно увеличивается при уменьшении количества гранулоцитов менее 0,5x10 9/л [18]. Увеличение

продолжительности нейтропении ассоциируется с увеличением частоты инфекций [19]. Частота ано-ректальных заболеваний различного характера среди онкогематологических больных с тяжелой ней-тропенией достигает 43 % [12], а частота ПИ — 11 % [8, 15]. Большая часть как впервые возникших случаев ПИ, так и рецидивов ПИ отмечена среди больных, получавших миелотоксическую химиотерапию [5, 10]. В исследовании H. Chang и соавт. [16] показано, что в 80 % случаев развитие ПИ у больных ОМЛ происходило в период проведения химиотерапии. Частота ПИ при каждом курсе химиотерапии острых миелоидных лейкозов составляла 3,33 %, частота выявления ПИ при трансплантации аутоло-гичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток — 2,5 % [7].

Фактором риска развития ПИ в период нейтропении является наличие заболеваний анального канала [5, 10, 12]. По данным S. Solmaz и соавт. [12], частота развития ПИ среди больных с предшествовавшими ано-ректальными заболеваниями составила 73,7 % против 33,3 % у больных без аноректальных заболеваний (p = 0,003). Среди других факторов риска развития ПИ авторы отметили мужской пол и возраст моложе 40 лет

[5, 11, 16].

Существует несколько патогенетических механизмов инфицирования параректальной клетчатки у он-когематологических больных.

Криптогландулярный механизм формирования ано-ректального абсцесса (острого парапроктита) — это воспаление околопрямокишечной клетчатки, обусловленное распространением инфекционного процесса из анальных крипт и анальных желез в одно из па-раректальных клетчаточных пространств: подкожное, ишиоректальное или пельвиоректальное [1—3]. Криптогландулярным механизмом обусловлено 90 % случаев развития острого парапроктита у иммуно-компетентных больных [1, 2]. У больных в состоянии нейтропении появляются дополнительные механизмы инфицирования, важнейшим из которых является проникновение микроорганизмов через нарушенные тканевые барьеры. Отсутствие нейтрофилов и нарушение защиты от инвазии микроорганизмов определяют возможность распространения бактериальной и грибковой флоры в ткани и кровоток как со слизистой кишечника, так и через повреждения кожи анального канала и перианальной области [11, 20]. Поэтому в условиях нейтропении частыми источниками инфицирования параректальной клетчатки становятся анальные трещины, язвы, проктиты, дерматиты и другие процессы, нарушающие барьерную функцию кожи и слизистой [5, 21, 22]. Инфекции мягких тканей в период нейтропении могут иметь также гематогенный механизм, обусловленный развитием васкулита и последующим некрозом тканей [23].

Признаки ПИ у больных гемобластозами отличаются от клинической картины аноректального абсцесса у иммунокомпетентных больных. У больных с тяжелой нейтропенией местные признаки инфекции могут быть крайне скудными или отсутствовать. Кроме того, у больных онкогематологическими заболеваниями, получающих химиотерапию, часто развитие тяжелых инфекций при иммуносупрессии не сопровождается лихорадкой. В исследовании Ю. В. Румянцевой и соавт. [17] доля инфекций без существенного повышения температуры тела составила 28,4 %, что в ряде случаев объяснялось назначением глюкокортикостероидных гормонов.

В литературе отсутствует классификация поражения параректальной клетчатки у больных гемобластозами. В большинстве публикаций выделяются абсцессы, ин-фильтративное воспаление, некрозы и язвы. Наиболее частой формой поражения параректальной клетчатки у больных гемобластозами является воспалительный инфильтрат (перианальный целлюлит). Формирование инфильтратов характерно для больных в состоянии нейтропении [10, 11, 14]. Инфильтрат является первичным элементом воспаления, который может регрессировать в результате лечения или трансформироваться в абсцесс или некроз [8]. Формирование абсцесса характерно для пациентов с нормальным количеством нейтрофилов [22]. Однако нейтропения не исключает возможного наличия абсцессов в параректальной клетчатке. В ряде работ [7, 24] описано формирование абсцессов при абсолютном количестве лейкоцитов менее 1,0x10 9/л. Параректальные свищи могут быть как самостоятельной хронической формой ПИ, так и причиной рецидивирующих абсцессов.

Редкой и тяжелой формой ПИ является гангрена Фурнье — некротизирующий фасциит наружных половых органов, который иногда является первым признаком опухолевого заболевания крови [25—27].

Наряду с описанными выше формами ПИ у больных в состоянии нейтропении могут встречаться гангренозная эктима, эритематозные и макулопапулезные сыпи, вызванные грамотрицательными бактериями [23].

Диагноз ПИ устанавливают на основании клинических признаков воспаления: боль в перианальной области, эритема, образование абсцесса или свища [11]. При обследовании больных в состоянии нейтро-пении инвазивные диагностические процедуры (ректальное исследование и ректоскопии) могут привести к диссеминации инфекции в ткани и кровоток [28, 29]. В различных публикациях авторы отдают предпочтение таким методам визуализации, как трансанальное ультразвуковое исследование (УЗИ) [4] и магнитно-резонансная томография (МРТ) [11, 28, 29], которые позволяют различить абсцесс и отек, параректальную флегмону, выявить наличие множественных очагов в различных клетчаточных пространствах, опреде-

лить наличие газа в параректальных тканях [30, 24]. Для оценки параректальных абсцессов и свищей чувствительность МРТ и трансанального УЗИ одинакова и составила 87 и 90 % соответственно, а их специфичность — 69 и 43 % соответственно [4]. A. Plumb и соавт. [29] представили особенности МРТ изображения ПИ у больных с нейтропенией: аномально высокая интенсивность сигнала на изображениях STIR; значительно больший перианальный отек и более редкое формирование свищей (39,5 % против 92,1 % в контрольной группе, в которую были включены больные без ней-тропении; p < 0,001).

Наряду с поиском очага инфекции важнейшей задачей диагностики ПИ является выделение возбудителей. С целью мониторинга возможных возбудителей инфекционных осложнений при наличии воспаления или повреждения слизистой (трещина, парапроктит и др.) прямой кишки выполняют микробиологическое исследование мазка со слизистой оболочки прямой кишки [20]. Возбудителями ПИ в 70 % случаев являются ассоциации микроорганизмов [5, 7, 10, 17]. Среди возбудителей ПИ преобладают грамотрица-тельные бациллы: 53 % изолятов гнойной культуры [5, 6, 16]. Преобладание энтеробактерий в качестве возбудителей отличает ПИ от других видов инфекций кожи и мягких тканей, для которых наиболее распространенными возбудителями являются стрептококки или стафилококки [5].

Тяжесть ПИ, развившейся у больных в состоянии нейтропении, обусловлена высокой вероятностью сепсиса. Позитивные гемокультуры выявляют в 20—33 % случаев ПИ [12, 31]. ПИ является одной из причин развития септического шока у больных с нейтропени-ей [12, 32]. Согласно результатам Российского многоцентрового исследования, основными возбудителями сепсиса у больных опухолями системы крови, находившихся на стационарном лечении в гематологических отделениях, были Escherichia coli (17,8 %), коагулазанега-тивные стафилококки (17,4 %), Enterococcus spp. (10,3 %), Pseudomonas aeruginosa (7,6 %), Klebsiella pneumoniae (8,2 %) [20]. Похожие данные представлены и в исследованиях гемокультуры у больных с ПИ. В исследовании из Португалии [31] представлены 23 наблюдения развития сепсиса при ПИ. Преобладающими микроорганизмами явились: Enterococcus faecium, Klebsiella pneumonia и Escherichia coli. В исследовании, выполненном в Турции, гемокультуры были представлены Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli [12].

Для больных в состоянии нейтропении характерны инфекции, вызываемые антибиотикоустойчи-выми микроорганизмами. Частота их возрастает при увеличении длительности нейтропении и длительности госпитализации [17, 23]. Инфекции, вызванные антибиотикоустойчивыми бактериями, такими как Enterobacterales с продукцией в-лактамаз расши-

ренного спектра (БЛРС), карбапенем-резистентные Enterobacterales и Stenotrophomonas maltophilia, карбапенем-резистентные Pseudomonas aeruginosa, являются причиной неэффективности антибактериальной терапии и основной причиной смерти больных с длительной и глубокой нейтропенией [23]. В исследовании, выполненном в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, частота колонизации слизистой кишечника энтеробактериями с продукцией БЛРС наблюдалась у 27 % больных, а при проведении химиотерапии этот показатель достигал 80 % [33]. Частота развития инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенемам Enterobacterales, при заболеваниях системы крови варьировала от 5 до 18 % [34]. В гемокультурах продукция БЛРС определялась у 40 % штаммов Escherichia coli и у 60 % штаммов Klebsiella pneumoniae, частота выделения полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa — 25 % [35].

Наиболее существенные различия между анорек-тальными абсцессами у иммунокомпетентных больных и ПИ у больных в состоянии нейтропении касаются выбора метода лечения. Согласно клиническим рекомендациям [36], лечение острого парапроктита у иммунокомпетентных больных — только хирургическое, заключается во вскрытии, санации и дренировании гнойного очага. Операция должна быть выполнена в ближайшие часы после верификации диагноза [1, 4, 36, 37]. Проведение антибактериальной терапии после дренирования неосложненного аноректального абсцесса у иммунокомпетентных больных не улучшает заживление, не уменьшает вероятность рецидивов и обычно не рекомендуется [4].

Однако особенности инфекционных процессов в условиях нейтропении, которые проявляются отсутствием способности тканей к отграничению воспаления, высокой вероятностью диссеминации инфекции и развития сепсиса, явились причиной неудовлетворительных результатов хирургического лечения ПИ у онкогематологических больных. Септический шок как следствие диссеминации инфекции во время хирургических манипуляций может стать фатальным осложнением оперативного лечения перианального абсцесса у больных лейкемией [38]. Такие послеоперационные осложнения, как сепсис и отсутствие репарации послеоперационной раны, отмечены у 20 % оперированных больных острыми лейкозами [5]. Основным методом лечения инфекционных осложнений у больных в состоянии нейтропении является антибактериальная терапия [39]. Результаты ряда исследований подтверждают возможность успешного лечения ПИ у таких больных с помощью антибиотиков широкого спектра [5, 9, 15, 16, 31, 40, 41]. Учитывая преобладание грамотрицательной микрофлоры среди возбудителей ПИ, при выборе эмпирической антибактериальной терапии ПИ следует придерживаться клинических

рекомендаций терапии инфекционных осложнений в период нейтропении [16]. Антибактериальная терапия должна быть начата немедленно, при первых признаках инфекции, до идентификации возбудителей инфекции [10, 20, 23]. Лечение ПИ проводят одним антибиотиком или сочетанием антибиотиков, введение антимикробных препаратов производят только внутривенно [20, 42]. Важной информацией для выбора антибактериальной терапии может быть анализ ранее верифицированных у больного возбудителей и их чувствительности к антибиотикам [20].

Классический эскалационный подход к назначению антибактериальной терапии предполагает назначение на начальном этапе инфекции антибиотика, активного в отношении бактерий семейства Enterobacteriaceae и Pseudomonas aeruginosa (цефтазидим, цефопера-зон/сульбактам, цефепим, пиперациллин/тазобак-там) [16, 20, 23, 42]. Помимо эскалационного подхода в международных рекомендациях экспертов ECIL-4 (European Conference on Infections in Leukaemia) [19], выпущенных в 2013 г., была предложена стратегия деэскалации антибактериальной терапии. Деэскалационный подход учитывает распространенность резистентности к антимикробным препаратам среди возбудителей инфекционных осложнений и рекомендован в период нейтропении у больных гемо-бластозами в центрах с высокой долей инфекций, вызванных энтеробактериями с продукцией БЛРС, или у больных, колонизированных такими микроорганизмами. При деэскалационном подходе в качестве препаратов для первого этапа терапии рекомендовано применять карбапенем с антипсевдомонадной активностью или сочетание ß-лактамных антибиотиков с коли-стином. В дальнейшем можно провести деэскалацию антимикробной терапии в соответствии с результатами микробиологических исследований. [43]. При колонизации слизистой оболочки кишечника продуцентами карбапенемаз предпочтение следует отдавать сочетанию противомикробных средств, назначаемых согласно результатам чувствительности микроорганизма и с учетом детекции типа карбапенемаз [34].

Фактором, влияющим на эффективность и длительность антибактериальной терапии ПИ, является продолжительность периода гранулоцитопении [9, 10, 19,

42]. С увеличением продолжительности нейтропении снижается эффективность ß-лактамных антибиотиков в режиме монотерапии, возрастает необходимость в добавлении других противомикробных препаратов, замены антибиотиков 1-го этапа на карбапенемы [10,

43]. В современных исследованиях частота излечения ПИ при применении антибактериальной терапии существенно выше — 83—88 % [22, 24].

Следует отметить отсутствие единой концепции хирургического лечения ПИ. Показания к операции в разных исследованиях существенно различаются.

В большинстве работ показаниями для срочной операции у больных ПИ и гемобластозами является наличие абсцессов, очагов деструкции тканей, перфорации прямой кишки [5, 6, 9, 15, 22, 26, 40]. Однако ряд авторов рекомендует выполнять хирургическое дренирование инфильтративных форм воспаления при отсутствии эффекта от антибактериальной терапии, расширении площади целлюлита, усилении боли [10, 31]. В некоторых исследованиях проведен многофакторный анализ, который позволил определить показатели, влиявшие на частоту выбора оперативного или консервативного лечения. Выраженность нейтропении определяет клинические формы воспаления и, таким образом, частоту оперативного лечения. При многофакторном анализе среди взрослых больных острыми лейкозами в условиях нейтропении оперативное вмешательство выполняли реже, чем у больных без нейтропении (29 % против 67 % соответственно; p = 0,054) [5]. При многофакторном анализе, включавшем 100 онкологических больных с ПИ, факторами, ассоциированными с хирургическим лечением, явились абсцесс и эритема, выявленные при осмотре. Тромбоцитопения менее 50x109/л ассоциировалась с консервативным лечением [26].

Противоречивы сроки выполнения вмешательства. В ряде исследований [7, 31] показано преимущество раннего выполнения дренирования. Однако в других работах высказана противоположная точка зрения, согласно которой успешное хирургическое лечение возможно только после восстановления количества нейтрофилов [12]. Самым частым оперативным вмешательством являлось дренирование полостей и иссечение некротизированных тканей в параректальной клетчатке [15, 26, 40]. При обширных параректальных поражениях ряд авторов предлагает наложение коло-стомы [21, 22, 27].

Особый подход к лечению требуется при гангрене Фурнье [25—27]. Гангрена Фурнье характеризуется обширным некрозом тканей промежности и высокой летальностью. Наибольшее количество клинических наблюдений (4 случая) развития гангрены Фурнье у онкогематологических больных представлено в исследовании А. А. Simsek и соавт. [27]. Авторы отметили, что развитию гангрены Фурнье предшествовали боли в перианальной области. Гангрена Фурнье развивалась во всех случаях через 8,75 ± 6,94 дня (диапазон 3—17 дней) после начала боли в перианальной области. Основные принципы успешного ведения больных с гангреной Фурнье включали раннее распознавание заболевания, радикальное хирургическое лечение и раннее назначение антибиотиков, активных в отношении стафилококков, стрептококков, грамо-трицательных, кишечных палочек, псевдомонад, бактероидов и клостридий [27].

В послеоперационном периоде большинству больных необходимо проведение антибактериальной тера-

пии до тех пор, пока не исчезнут признаки инфекции [10, 11]. Сроки заживления ран в послеоперационном периоде зависят от клинической ситуации [4, 7]. В отсутствие нейтропении показатели излечения после операции более высокие [4]. В исследовании J. S. Cohen и соавт. [7] были изучены сроки репарации ран у реципиентов аллогенных и аутологичных гемо-поэтических стволовых клеток. Сроки репарации ран после операции зависели от клинической ситуации, среднее значение составило 37,6 дня, в ряде случаев — 114 дней.

Отличительной особенностью аноректальных абсцессов является рецидивирующее течение. Частота рецидивов у иммунокомпетентных больных составляет 3—5 % [1]. У больных опухолями системы крови этот показатель достигает 20—31 % [5, 12, 16], наибольшая частота рецидивов ПИ (31 %) отмечена при острых миелоидных лейкозах. Инфекционные осложнения в перианальной области чаще рецидивируют в период нейтропении после химиотерапии [5]. Другой причиной рецидивов являются персистирующие источники инфицирования в аноректальной области. Больные с предшествующим перианальным абсцессом имеют в 10 раз больший риск развития последующего абсцесса после дальнейшей химиотерапии [16]. Существенное значение в предотвращении ПИ и ее рецидивов имеет гигиена, лечение заболеваний анального канала и санация кожи перианальной области. Показано уменьшение частоты ПИ с 17,2 до 5,25 % при использовании раствора перманганата калия для обработки промежности у больных с нейтропенией [44]. В исследовании P. А. Pini и соавт. [21] показана эффективность наложения колостомы для профилактики рецидивов.

Отмечено, что хирургическое лечение параректаль-ных свищей, выполненное перед началом химиотерапии или в межкурсовых промежутках, позволяет избежать повторных эпизодов ПИ [5, 22]. Возможными методами хирургического лечения свищей являются иссечение и наложение лигатуры [4, 9].

Общая летальность в рассматриваемой группе больных велика и обусловлена различными причинами: активностью основного заболевания, другими инфекционными осложнениями и пр. Летальность, обусловленная ПИ, определяется как смерть в течение 30 дней после установления диагноза ПИ, в то время как инфекция все еще была активной, и не было обнаружено никакой другой возможной причины смерти [5]. В ранних исследованиях (1980—1990 гг.) летальность, связанная с ПИ среди больных гемобластозами, достигала 16—50 % [6, 14]. В последние годы использование широкого спектра антибиотиков привело к значительному снижению смертности, связанной с ПИ. В настоящее время этот показатель составляет менее 5 % [5, 12, 15, 16, 26, 31], а в ряде исследований — 0 % [10, 16].

При сравнении общей летальности в группах он-когематологических больных с ПИ и без ПИ было установлено, что при наличии ПИ этот показатель существенно выше (41,2 % против 22,2 %, р = 0,059), а при отсутствии ремиссии гемобластоза летальность при ПИ достигала 60,9 % [12]. Объяснением этому может быть негативное влияние инфекционного осложнения, особенно с такой высокой частотой рецидивов, как ПИ, на возможность проведения химиотерапии и результат противоопухолевого лечения в целом.

Прогноз течения ПИ зависит от ряда факторов. Инфильтративные формы воспаления при своевременно начатой и адекватной антибактериальной терапии имеют благоприятное течение. В исследованиях 1980—1990 годов эффективность антибактериальной терапии ПИ составляла 50—70 % [6, 9]. В современных исследованиях частота излечения ПИ при применении антибактериальной терапии существенно выше, достигая 83-88 % [22, 24].

Необходимость выполнения оперативного лечения как фактор прогноза излечения оценивается неоднозначно. В ряде исследований отмечены увеличение длительности антибактериальной терапии, большая частота бактериемии и летальность у онкогематологи-ческих больных, которым была выполнена операция по поводу ПИ [6, 13, 22]. Прогностически неблагоприятной формой ПИ является некротизирующий фас-циит (гангрена Фурнье). Атрибутивная летальность при гангрене Фурнье достигает 30 % [25-27].

Среди прочих факторов, негативно влияющих на прогноз, выделяют: выраженность и продолжительность гранулоцитопении; характер основного заболевания и проведение интенсивной высокодозной химиотерапии [8, 9, 18, 21]. В исследовании C. Y. Chen и соавт. [5] септический шок был независимым предиктором смертности в течение 30 дней. С. Perazzoli и соавт. [45, 46] предложили индекс степени тяжести

Литература

1. Шелыгин Ю.А., Благодарный Л.А. Справочник по колопроктологии. М.: Литтерра, 2012. 596 с.

2. Sugrue J., Nordenstam J., Abcarian H., et al. Pathogenesis and persistence of cryptoglandular anal fistula: a systematic review. Tech Coloproctol. 2017; 21(6): 425-32. DOI: 10.1007/s10151-017-1645-5.

3. Gosselink M.P., van Onkelen R.S., Schouten W.R. The cryptoglandular theory revisited. Colorectal Dis. 2015; 17(12): 1041-3. DOI: 10.1111/codi.13161.

4. Vogel J.D., Johnson E.K., Morris A.M. Clinical Practice Guideline for the Management of Anorectal Abscess, Fistula-in-Ano, and Rectovaginal Fistula. Dis Colon Rectum. 2016; 59(12): 1117-33.

5. Chen C.Y., Cheng A., Huang S.Y., et al. Clinical and microbiological characteristics of perianal infections in adult patients with acute leukemia. PLoS One. 2013; 8(4): e60624. DOI: 10.1371/journal.pone.0060624.

6. Harsh G., Jose G. Guillem, Stuart H.Q., et al. Anorectal Disease in Neutropenic Leukemic Patients. Operative vs. Nonoperative Management. Dis Colon Rectum. 1994; 37: 1095-9.

для больных с колоректальными заболеваниями, ней-тропенией и лихорадкой. Авторы выделили 5 основных предикторов госпитальной смертности: характер гематологического заболевания, степень тяжести нейтропении, длительность нейтропении, этап лечения и характер колопроктологического заболевания. Наиболее неблагоприятными факторами явились: наличие острого миелоидного лейкоза, острого лимфо-бластного лейкоза, агрессивной лимфомы, нейтропе-ния менее 1,0x10 9/л, длительность нейтропении более 14 дней, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток, септический характер аноректаль-ных осложнений [45, 46].

Таким образом, характерной чертой инфекционных процессов у онкогематологических больных является сочетание разнообразия местных проявлений с высокой частотой сепсиса и рецидивов. Современное лечение ПИ включает в себя терапевтический и хирургический подходы в зависимости от формы поражения. Наилучшие результаты лечения достигнуты при инфильтративных формах воспаления благодаря антибактериальной терапии препаратами, активными против грамотрицательных бактерий, анаэробов и энтерококков. Хирургическое лечение необходимо проводить при наличии абсцессов, очагов деструкции тканей, перфорации прямой кишки, оно сопровождается большим риском развития септических осложнений. Неблагоприятными факторами прогноза являются некротизирующий фасциит, септический шок, длительность гранулоцитопении более 14 дней. Благодаря применению антибиотиков широкого спектра атрибутивная летальность от ПИ существенно снизилась и составляет менее 5 %. Однако заболеваемость и частота рецидивов ПИ остаются неизменными на протяжении многих лет, сохраняя свое негативное влияние на возможность проведения химиотерапии и общую летальность онкогематологических больных.

References

1. Shelygin Yu.A., Blagodarnyj L.A. Coloproctology Handbook. Moscow: Lit-terra, 2012. 596 p. (In Russian).

2. Sugrue J., Nordenstam J., Abcarian H., et al. Pathogenesis and persistence of cryptoglandular anal fistula: a systematic review. Tech Coloproctol. 2017; 21(6): 425-32. DOI: 10.1007/s10151-017-1645-5.

3. Gosselink M.P., van Onkelen R.S., Schouten W.R. The cryptoglandular theory revisited. Colorectal Dis. 2015; 17(12): 1041-3. DOI: 10.1111/codi.13161.

4. Vogel J.D., Johnson E.K., Morris A.M. Clinical Practice Guideline for the Management of Anorectal Abscess, Fistula-in-Ano, and Rectovaginal Fistula. Dis Colon Rectum. 2016; 59(12): 1117-33.

5. Chen C.Y., Cheng A., Huang S.Y., et al. Clinical and microbiological characteristics of perianal infections in adult patients with acute leukemia. PLoS One. 2013; 8(4): e60624. DOI: 10.1371/journal.pone.0060624.

6. Harsh G., Jose G. Guillem, Stuart H.Q., et al. Anorectal Disease in Neutropenic Leukemic Patients. Operative vs. Nonoperative Management. Dis Colon Rectum. 1994; 37: 1095-9.

7 Cohen J.S., Paz I.B., O'Donnell M.R, Ellenhorn J.D. Treatment of perianal infection following bone marrow transplantation. Dis Colon Rectum. 1996; 39(9): 981-5.

8. Vanhueverzwyn R., Delannoy A., Michaux J.L., et al. Anal lesions in hematologic diseases. Dis Colon Rectum. 1980; 23: 310-2.

9. Glenn J., Cotton D., Wesley R., Pizzo P. Anorectal infections in patients with malignant diseases. Rev Infect Dis. 1988; 10(1): 42-52.

10. Lehrnbecher T., Marshall D., Gao C., et al. A Second Look at Anorectal Infections in Cancer Patients in a Large Cancer Institute: The Success of Early Intervention with Antibiotics and Surgery. Infection. 2002; 30(5): 272-6.

11. Sullivan P.S., Moreno C. A Multidisciplinary Approach to Perianal and IntraAbdominal Infections in the Neutropenic Cancer Patient. Oncology. 2015; 29(8): 581-90.

12. Solmaz S., Korur A., Gereklioglu Ç., Asma S., et al. Anorectal Complications During Neutropenic Period in Patients with Hematologic Diseases. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2016; 8(1): e2016019. DOI: 10.4084/MJHID.2016.019.

13. Carlson G.W., Ferguson C.M., Amerson J. Perianal Infections in Acute Leukemia. Am Surg. 1988; 54(12): 693-5.

14. Büyükasik Y., Ozcebe Oi, Saymalp N., et al. Perianat infections in patients with leukemia: importance of the course of neutrophil count. Dis Colon Rectum. 1998; 41: 81-5.

15. Morcos B., Amarin R., Abu Sba A., et al. Contemporary management of perianal conditions in febrile neutropenic patients. Eur. J. Surg. Oncol. 2013; 39(4): 404-7. DOI: 10.1016/j.ejso.

16. Chang H., Kuo M.-C., Tang T.-C., et al. Clinical Features and Recurrence Pattern of Perianal Abscess in Patients with Acute Myeloid Leukemia. Acta Haematol. 2017; 138(1): 10-3. DOI: 10.1159/000475589.

17. Orhan B., Özkalemkas F., Özkocaman V. The Role of White Blood Cell Count in Perianal Pathologies: A Retrospective Analysis of Hematologic Malig-nancie. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2022; 14(1): e2022051. DOI: 10.4084/ MJHID.2022.051.

18. Румянцева Ю.В., Тимофеева В.Н., Мансурова Е.Г. и др. Факторы риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациентов с онкогематологическими заболеваниями. Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2010; 9(1): 22-31.

19. Охмат В.А., Клясова Г.А., Паровичникова Е.Н. и др. Инфекционные осложнения у больных острыми лейкозами в зависимости от длительности гранулоцитопении. Онкогематология. 2018; 13(3): 55-62.

20. Клясова Г.А. Антимикробная терапия. В кн.: Программное лечение заболеваний системы крови: сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2012. С. 827-54.

21. Pi n i Prato A., Castagnola E., Micalizzi C., et al. Early diverting colostomy for perianal sepsis in children with acute leukemia. J Pediatr Surg. 2012; 47(10): e23-7 DOI: 10.1016/j.jpedsurg.2012.05.034.

22. Штыркова С.В., Клясова Г.А., Карагюлян С.Р. и др. Особенности перианальных инфекционных осложнений у больных гранулоцитопенией и опухолевыми заболеваниями системы крови. Колопроктология. 2020; 19(4): 10-31. DOI: 10.33878/2073-7556-2020-19-4-10-31.

23. Тец В.В. Микроорганизмы и антибиотики. Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов. СПб.: КЛЕ-Т, 2006.

24. Ashkar C., Britto M., Carne P., et al. Perianal sepsis in neutropaenic patients with haematological malignancies: the role of magnetic resonance imaging and surgery. ANZ J Surg. 2020; 90(9): 1642-6. DOI: 10.1111/ans.15744.

25. D'Arena G., Pietrantuono G., Buccino E., et al. Fournier's Gangrene Complicating Hematologic Malignancies: Literature Review and Treatment Suggestions. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2013; 5(1): e2013067 DOI: 10.4084/ MJHID.2013.067

7. Cohen J.S., Paz I.B., O'Donnell M.R, Ellenhorn J.D. Treatment of perianal infection following bone marrow transplantation. Dis Colon Rectum. 1996; 39(9): 981-5.