CC BY
39
9. Panteleev M. A., Vasil'ev S. A., Sinauridze E. I., Vorob'ev A. I., Ataullakhanov F. I. Prakticheskaya koagu-lologiya [Practical coagulology]. Ed. A. I. Vorob'ev. Moscow, Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine], 2011, 192 p.
10. Rukovodstvo po laboratornym zhivotnym i al'ternativnym modelyam v biomeditsinskikh issledovaniyakh [Guide to laboratory animals and alternative models in biomedical research], Ed. by N. N. Karkishchenko, S. V. Grachev. Moscow: Profil'-2S, 2010, 358 p.
11. Spiridonova V. A. Struktura aptamernykh DNK/RNK kak osnova dlya sozdaniya lekarstvennykh preparatov i regulyatornykh elementov. Avtoreferat dissertatsii doktora biologicheskikh nauk [The structure of aptameric DNA / RNA as the basis for the development of drugs and regulatory elements. Abstract of thesis of Doctor of Biological Sciences], Moscow, 2011, 50 p.
12. Toksikometriya khimicheskikh veshchestv, zagryaznyayushchikh okruzhayushchuyu sredu : programma OON po okruzhayushchey srede (YuNEP). Mezhdunarodnyy registr potentsial'no toksichnykh khimicheskikh veshchestv (MRPTKhV) [Toxicometry of environmental pollutants: United Nations Environment Program (UNEP). International Register of Potentially Toxic Chemicals (IRPTC)]. Ed. by A. Kasparov. Moscow, Center for International SCS & T projects, 1986,428 p.
13. Khabriev R. U. Rukovodstvo po eksperimental'nomu (doklinicheskomu) izucheniyu novykh farmako-logicheskikh veshchestv [Manual on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances]. Moscow, Meditsina [Medicine], 2005, 832 p.
14. Shakhmatov 1.1., Vdovin V. M., Kiselev V. I. Sostoyanie sistemy gemostaza pri razlichnykh vidakh gipok-sicheskogo vozdeystviya [The state of the hemostasis system after application of different types of hypoxia]. Byulleten' SO RAMN [The Bulletin of Siberian Branch of Academy of Medical Sciences], 2011, vol. 30, no. 2, pp. 131-137.
15. Shishkina T. A., Naumova L. I., Nikulina D. M. Deystvie DNK-aptamerov (ingibitorov) trombina na mik-rotsirkulyatornoe ruslo legkikh pri eksperimental'noy gipoksii [Action of DNA-aptamers (inhibitors) of thrombin on a microcirculatory bed of lungs in experimental hypoxia]. Morfologiya [Morphology], 2012, vol. 141, no. 3, pp. 180.
16. Esaulova T. A. Gematologicheskiy pokazatel' intoksikatsii kak marker intoksikoza i kriteriy effektivnosti provodimykh lechebno-ozdorovitel'nykh meropriyatiy u rabotnikov Astrakhanskogo gazovogo kompleksa [The hematological index of intoxication as marker of chronicle intoxication and effectiveness criterion of health- and treatment procedures done for the staff of gas complex in Astrakhan], Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik [Kuban Scientific Medical Bulletin], 2009, no. 2, pp. 141-143.
17. Coughlin S. R. Protease-activated receptors in hemostasis, thrombosis and vascular biology. J. Thromb. Haemost, 2005, vol. 3, no. 8, pp. 1800-1814.
18. D'Emmanuele di Villa Bianca R., Mitidieri E., Di Minno M. N., Kirkby N. S., Warner T. D., Di Minno G., Cirino G., Sorrentino R. Hydrogen sulphide pathway contributes to the enhanced human platelet aggregation in hyper-homocysteinemia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, vol. 110, no. 39, pp. 15812-15817.
19. Kimura H. Hydrogen sulfide: Its production, release and functions. Amino Acids. 2011, vol. 41, no. l,pp. 113-121.
20. Predmore B. L., Lefer D. J., Gojon G.. Hydrogen sulfide in biochemistry and medicine. Antioxid Redox Signal, 2012, vol. 17, no. l,pp. 119-140.
21. Wang K. Y., McCurdy S., Shea R. G., Swaminathan S., Bolton P. H. A DNA aptamer which binds to and inhibits thrombin exhibits a new structural motif for DNA. Biochemistry, 1993, vol. 32, no. 8, pp. 1899-1904.
УДК 547.853.3:615.015 14.03.00 - Медико-биологические науки
О И.Н. Тюренков, A.A. Цибизова, М.А. Самотруева, A.A. Озеров, 2017
ИММУНОТРОПНЫЕ СВОЙСТВА КАРБОНИЛЬНОГО ПРОИЗВОДНОГО ХИНАЗОЛИНА
Тюренков Иван Николаевич, доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент Российской академии наук, заведующий кафедрой фармакологии и биофармации, ФУВ, ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1, тел.: (8442) 97-81-80, e-mail: [email protected].
Цибизова Александра Александровна, старший преподаватель кафедры фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-908-619-88-54, e-mail: [email protected].
Самотруева Марина Александровна, доктор медицинских наук, заведующая кафедрой фармакогнозии, фармацевтической технологии и биотехнологии, ФГБОУ ВО «Астраханский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-960-865-11-78, e-mail: [email protected].
Озеров Александр Александрович, доктор химических наук, профессор, заведующий кафедрой фармацевтической и токсикологической химии, ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Россия, 400131, г. Волгоград, пл. Павших Борцов, д. 1, тел.: (8442) 94-39-00, e-mail: [email protected].
Представлены результаты изучения иммунотропных свойств нового карбонильного производного хина-золина под лабораторным шифром «ВМА—13-03». Установлено, что изучаемая субстанция в дозе 31 и 62 мг/кг характеризуется выраженным иммуномодулирующим действием, проявляя эффективность в различные сроки относительно индукции экспериментальной иммунопатологии.
Ключевые слова: производное пиримидина, карбонильные хиназолины, иммунотропные свойства.
IMMUNOTROPIC PROPERTIES OF A CARBONYL QUINAZOLINE DERIVATIVE
Tyurenkov Ivan N., Dr. Sci. (Med.), Professor, Corresponding Member of RAS, Head of Department, Volgograd State Medical University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel.: (8442) 97-81-80, e-mail: [email protected].
Tsibizova Aleksandra A., Senior teacher, Department of Pharmacognosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-908-619-88-54; e-mail: [email protected].
Samotrueva Marina A., Dr. Sci. (Med.), Head of Department, Department of Pharmacognosy, Pharmaceutical Technology and Biotechnology, Astrakhan State Medical University, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel.: 8-960-865-11-78, e-mail: [email protected].
Ozerov Aleksandr A., Dr. Sci. (Chemical), Professor, Head of Department, Volgograd State Medical University, 1, Pavshikh Bortsov Sq., Volgograd, 400131, Russia, tel.: (8442) 94-39-00, e-mail: [email protected].
The work is devoted to the study of the immunotropic properties of a new carbonyl derivative of quinazoline under the laboratory code of «ВМА 13-03». It has been found that the studied substance in the dose of 31 mg/kg and 62 mg/kg causes a pronounced immunomodulatory effect, showing the efficiency at different times relative to the induction of experimental immunopathology.
Key words: pyrimidine derivative, carbonyl quinazolines, immunotropic properties.
Введение. В современной фармакологии разработка иммунотропных средств является актуальной задачей, поскольку показано, что в патогенетической и этиологической основе многих заболеваний лежат нарушения иммунной реактивности организма [17, 24]. В настоящее время особое внимание уделяется проблеме снижения иммунологической реактивности среди населения. Следует отметить увеличение частоты возникновения как инфекционной, так и соматической патологии, при этом на первый план выходят аллергические, аутоиммунные и онкологические заболевания, патогенез которых определяющим образом связан с различными нарушениями активности иммунной системы [2, 12].
Несмотря на наличие большого разнообразия иммунотропных препаратов, необходимость расширения их ассортимента является важной задачей, стоящей перед фармацевтической промышленностью. Клиническая медицина требует от современных иммунотропных средств не только возможности коррекции нарушений иммунного статуса организма, но и проявление широкого спектра безопасного фармакологического действия [5, 6, 7, 11, 20]. Этим требованиям в полной мере отвечают производные природных нуклеотидов - пиримидины [1, 3, 8, 21]. Биологическая роль пиримидинов обусловлена их участием в синтезе нуклеиновых кислот, многих коферментов и нуклеотидов, что и определяет их относительную безопасность и низкую токсичность по сравнению с другими фармакологическими средствами [4, 15, 22,23].
Исследования последних лет доказали, что пиримидиновые основания имеют широкий спектр фармакологической активности, проявляя анаболические, противовирусные, противоопухолевые,
противовоспалительные, регенераторные, ноотропные, антидепрессивные свойства, а также активируя процессы лейко- и эритропоэза, в связи с чем нашли широкое применение в лечении инфекционных, онкологических, неврологических хирургических и других заболеваний [10, 13, 16, 18, 19].
В настоящее время ведется совместная работа ученых Волгоградского государственного медицинского университета и Астраханского государственного медицинского университета, посвященная изучению иммунотропных свойств новых бензаннелированных пиримидиновых соединений - карбонильных производных хиназолина.
Цель: изучить иммунотропные свойства карбонильного производного хиназолина под лабораторным шифром «ВМА-13-03» в аспектах «доза - эффект» и «время - эффект».
Материалы и методы исследования. Изучение иммунотропной активности проводили в соответствии с Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств [9]. Эксперименты проведены на мышах линии СВА обоего пола 3—4-месячного возраста. Содержание животных соответствовало приказу Министерства здравоохранения Российской Федерации № 199н от 01.04.0216 г. «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики» [14] с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997 г.).
Экспериментальное исследование проведено в две серии. В 1 серии с целью изучения дозозави-симых иммунотропных свойств животные были разделены на следующие группы (п = 9-10): контроль I получал эквиобъем дистиллированной воды; контроль II (животные с экспериментальной им-мунодепрессией) получал циклофосфан (Циклофосфамид (ЦФА), ООО «Медиафарм», Россия) в дозе 100 мг/кг, внутрибрюшинно, однократно; опытные животные с экспериментальной иммунодепресси-ей получали внутрибрюшинно соединение «ВМА-13-03» в дозах 15,5 мг/кг (опыт № 1), 31 мг/кг (опыт № 2), 62 мг/кг (опыт № 3) и 124 мг/кг (опыт № 4) в течение 3 дней. Диапазон доз формировали на основании сведений о молекулярной массе субстанции.
2 серия была посвящена изучению выраженности иммунотропных свойств соединения под лабораторным шифром «ВМА-13-03» в зависимости от сроков введения относительно индукции экспериментальной иммунодепрессии. Были сформированы следующие группы животных: контроль I получал эквиобъем дистиллированной воды; контроль II получал циклофосфан в дозе 100 мг/кг, внутрибрюшинно, однократно. В первой опытной группе (опыт № 1) ежедневное профилактическое введение вещества «ВМА-13-03» начинали за 3 дня до ЦФА, курс составил 3 инъекции. У животных второй опытной группы (опыт № 2) ежедневное терапевтическое введение вещества «ВМА-13-03» начинали на следующий день после инъекции циклофосфана, курс также составил 3 инъекции.
Иммунотропный эффект карбонильных производных хиназолина под лабораторным шифром «ВМА-13-03» оценивали на основании органометрического анализа показателей массы и клеточно-сти иммунокомпетентных органов (тимуса и селезенки), а также реакций гиперчувствительности замедленного типа (РГЗТ) и прямой гемагглютинации (РПГА).
Для проведения органометрического анализа готовили клеточные суспензии в среде 199 из расчета для селезенки 50 мг/мл, для тимуса - 10 мг/мл, фильтровали, отмывали двукратно средой 199 от частиц жировой ткани (по 10 мин при 1 500 об/мин), после чего ресуспендировали в среде 199 до исходной концентрации. Суспензии лимфоидных органов для подсчета предварительно 1 : 1 смешивали с 3 % уксусной кислотой, подкрашенной метиленовой синью, и подсчитывали количество ядро-содержащих клеток (спленоцитов и тимоцитов) в камере Горяева.
При постановке РГЗТ животных иммунизировали подкожно эритроцитами барана (ЭБ) в дозе 1 х 107 в 100 мкл физиологического раствора. Разрешающую дозу ЭБ 1 х 107 вводили в объеме 20 мкл на 5 день после сенсибилизации под апоневротическую пластинку одной из задних конечностей («опытная» лапа), в контрлатеральную («контрольную» лапу) - физиологический раствор. Учет интенсивности местной реакции проводили через 24 ч, подсчитывая индекс РГЗТ по формуле (Мо - Мк) / Мк х 100 %, где Мо - масса «опытной» лапы, Мк - масса «контрольной» лапы.
Для проведения РПГА мышей иммунизировали ЭБ в дозе 5 х 10б в 100 мкл физиологического раствора. Через 7 дней после иммунизации получали сыворотку. Для инактивации комплемента сыворотку прогревали при 1 = 56° С в течение 30 мин. Реакцию гемагглютинации проводили в 96-луночных планшетах. Для подавления неспецифического связывания антител реакцию ставили в 50 мкл разводящей жидкости (0,5 % раствора бычьего сывороточного альбумина, приготовленного на физрастворе), в которой последовательно двукратно разводили исследуемые сыворотки. После разведения сывороток в лунки вносили по 25 мкл 1 % взвеси ЭБ. Предварительный учет результатов РПГА производили через 1 час инкубации при 1 = 37° С, затем планшеты переставляли в холодильник
при t = + 4° С и через 18 часов реакцию учитывали окончательно. Титр антител (наибольшее разведение сыворотки, при котором наблюдается агглютинация ЭБ) выражали в среднегеометрических показателях.
Статистическую обработку данных проводили с использованием программ Statistica 6.0 («StatSoft, Inc.», США) и электронных таблиц MS Excel. Результаты обработаны статистически с применением t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони. Различия между сравниваемыми параметрами считали статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. Результаты изучения дозозависимых изменений в иммунокомпетентных органах под влиянием карбонильного производного хиназолина под лабораторным шифром «ВМА-13-03» на фоне иммунодепрессии представлены в таблице 1.
Таблица 1
Влияние разных доз карбонильного производного хиназолина «ВМА-13-03»
на фоне иммунодепрессии на массу и клеточность тимуса и селезенки_
Экспериментальные группы Масса селезенки, М ± т, мг Кол-во спленоцитов в селезенке, М ± т, х Ю6 Масса тимуса, М ± т, мг Кол-во ТИМОЦИТОВ в тимусе, М ± т, х ю5
Контроль I (диет, вода) 109,6 ±13,8 594,4 ± 74,9 31,3 ±2,3 233,6 ± 36,4
Контроль II ( циклофосфамид ) 76,5 ±4,8 252,8 ± 19,8* 26,5 ±1,8 165,8 ±24,6*
Опыт№ 1 «ВМА-13-03» 15,5 мг/кг + циклофосфамид 91,8 ±8,7 279,6 ±27,1 28,7 ±1,5 178,4 ±20,4
Опыт № 2 «ВМА-13-03» 31 мг/кг + циклофосфамид 109,0 ±7,8** 372,9 ±16,3** 35,0 ±2,0** 226,5 ± 14,0
Опыт № 3 «ВМА-13-03» 62 мг/кг + циклофосфамид 110,3 ±5,0** 370,8 ± 16,2** 34,1 ±2,1** 221,8 ±13,8
Опыт № 4 «ВМА-13-03» 124 мг/кг + циклофосфамид 104,5 ± 8,6** 272,2 ± 30,4 25,6 ±1,9 165,5 ±24,1
Примечание:* - р1 < 0,05 — уровень значимости различий относительно контроля I; ** -р2 < 0,05-уровень значимости различий относительно контроля II
Введение циклофосфамида привело к снижению показателей массы иммунокомпетентных органов: селезенки - на 30 % (р1 > 0,05) и тимуса - на 15 % (р1 > 0,05), также отмечалось уменьшение количества ядросодержащих клеток: спленоцитов - на 60 % (р1 < 0,05) и тимоцитов - на 30 % (Р1 < 0,05) по сравнению с контролем I.
Применение карбонильного производного хиназолина под лабораторным шифром «ВМА-13-03» в дозе 15,5 мг/кг на фоне «циклофосфановой» иммунодепрессии сопровождалось изменениями и массы, и клеточности органов иммунной системы. Наблюдалось увеличение массы селезенки на 40 % (рг > 0,05) и тимуса на 8 % (р2 > 0,05); количество клеток селезенки и тимуса возросло более чем на 40 % (р2 > 0,05) и 7,5 % (р2> 0,05), соответственно, по сравнению с контролем II.
Введение исследуемой субстанции в дозе 31 мг/кг вызвало увеличение массы селезенки на 42 % (р2 < 0,05), а тимуса - на 32 % (р2 < 0,05). При этом количество спленоцитов и тимоцитов по отношению к контролю II увеличилось на 47,5 % (р2 < 0,05) и более чем на 36 % (р2 > 0,05), соответственно.
Увеличение массы иммунокомпетентных органов отмечалось и на фоне введения иммуносу-прессированным животным производного хиназолина в дозе 62 мг/кг, при этом масса селезенки увеличилась на 44 % (р2 < 0,05), тогда как масса тимуса - только на 28 % (р2 < 0,05). Увеличение количества спленоцитов и тимоцитов отмечалось в пределах 46,5 % (р2< 0,05) и 33,5 % (р2> 0,05), соответственно.
Соединение под лабораторным шифром «ВМА-13-03» в дозе 124 мг/кг вызывало только увеличение массы селезенки на 36,5 % (р2 < 0,05), тогда как остальные изучаемые параметры оставались неизменными.
Результаты изучения влияния нового карбонильного производного хиназолина «ВМА-13-03» на формирование иммунных реакции на фоне циклофосфановой иммунодепрессии представлены в таблице 2.
Таблица 2
Влияние нового карбонильного производного хиназолина «ВМА-13-03» на формирование иммунной реакции на фоне циклофосфановой иммунодепрессии_
Экспериментальные группы Индекс РГЗТ, М ± т; % Титр антител в РПГА, М ± m; log
Контроль I (диет, вода) 17,7 ±2,0 1,1 ±0,1
Контроль II (циклофосфамид) 9,4 ± 1,4* 0,3 ±0,1*
Опыт № 1 «ВМА-13-03» 15,5 мг/кг + циклофосфамид 100 мг/кг 14,4± 0,1 0,8 ±0,1**
Опыт № 2 «ВМА-13-03» 31 мг/кг + циклофосфамид 100 мг/кг 24,7 ± 3,2** 1,0 ±0,1**
Опыт № 3 «ВМА-13-03» 62 мг/кг + циклофосфамид 100 мг/кг 24,6 ± 3,0** 1,3 ±0,2**
Опыт № 4 «ВМА-13-03» 124 мг/кг + циклофосфамид 100 мг/кг 12,5 ±1,0 1,3 ±0,2**
Примечание: * — р/ < 0,05 степень достоверности относительно контроля I; ** -р2 < 0,05-уровень значимости различий относительно контроля II
При введении циклофосфамида отмечалось снижение индекса РГЗТ в 1,8 раз (р1 < 0,05) и титра антител в 3,2 раза (р1 < 0,05), что было достоверно значимо относительно контроля I.
Изучаемая субстанция в дозе 15,5 мг/кг вызвала снижение индекса РГЗТ в 1,2 раза относительно контроля I и его повышение относительно контроля II в 1,5 раза (р2< 0,05). При этом титр антител снизился в 3,3 раза относительно контроля I (р1 > 0,05).
Подобная тенденция наблюдалась и при введении исследуемого производного хиназолина в дозах 31 и 62 мг/кг. Доза 31 мг/кг вызвала увеличение индекса РГЗТ относительно контроля I в 1,4 раза (р1 < 0,05), при этом титр антител остался практически на том же уровне. Относительно контроля II индекс реакции возрос в 2,6 раз (р2 < 0,05), а титр антител увеличился в 3 раза (р2 < 0,05); уровень значения РПГА практически достиг значений контроля I.
Введение изучаемой субстанции в дозе 62 мг/кг вызвало увеличение значение как РГЗТ, так и РПГА. В сравнении с контролем I отмечалось повышение индекса РГЗТ на 40 %, а титра антител на 16 %, тогда как в сравнении с контролем II - на 116 % (р2< 0,05) и 270 % (р2< 0,05).
Под влиянием нового соединения в дозе 124 мг/кг отмечалось увеличение индекса РГЗТ относительно контроля II на 33 % и титра антител на 270 %, что было статистически значимо.
Таким образом, изучаемое производное карбонильного производного хиназолина под лабораторным шифром «ВМА-13-03» оказывает наиболее выраженное иммуномодулирующее действие в дозах 31 и 62 мг/кг.
Результаты изучения влияния нового карбонильного производного хиназолина «ВМА-13-03» на формирование иммунных реакции представлены в таблице 3.
Таблица 3
Влияние карбонильного производного хиназолина «ВМА-13-03» на массу и клеточность тимуса и селезенки в разные сроки относительно индукции экспериментальной циклофосфановой иммунодепрессии
Экспериментальные группы Масса селезенки, М ± т, мг Кол-во спленоцитов в селезенке, М ± т, х ю® Масса тимуса, М ± т, мг Кол-во ТИМОЦИТОВ в тимусе, М ± т, х Ю5
Контроль I (диет, вода) 129,6 ±12,1 685,5 ± 97,7 32,2 ± 0,9 307,8 ±23,9
Контроль II (циклофосфамид) 93,1 ±3,7* 255,2 ±18,1* 26,5 ± 0,9* 200,5 ±26,5*
Опыт№ 1: «ВМА-13-03» (профилактическое введение) + циклофосфамид 113,7 ±7,5** 361,4 ±12,0** 39,3 ±1,1** 297,6 ± 33,1
Опыт № 2: «ВМА-13-03» (терапевтическое введение) + циклофосфамид 116,5 ±6,1** 543,2 ± 72,2** 33,3 ±1,4** 286,7 ± 34,5
Примечание: * - р < 0,05 — уровень значимости различий относительно контроля I, ** -р < 0,05-уровень значимости различий относительно контроля II
Введение изучаемой субстанции «ВМА-13-03» с возможной профилактической целью, начиная за 3 дня до индукции ЦФА иммунных нарушений, способствовало увеличению (по сравнению с контролем II) массы селезенки на 22 % (р2 < 0,05), тогда как количество спленоцитов возросло на 42 % (р2 < 0,05). Кроме того, у указанной группы животных отмечалось увеличение массы тимуса и количества в нем тимоцитов на 48 % (р2 < 0,05 и р2 > 0,05, соответственно).
При анализе изучаемых показателей в группе с терапевтическим введением исследуемого вещества было выявлено, что исследуемое соединение, введенное животным на фоне развивающихся под влиянием ЦФА изменений, вызывало увеличение по сравнению с контролем II массы селезенки на 25 % (р2 < 0,05) и количества ядросодержащих в ней более чем в 2 раза (р2 < 0,05). Кроме того, масса тимуса увеличилась практически на 26 % (р2 < 0,05), а количество тимоцитов возросло в 1,5 раза (р2 > 0,05).
Результаты оценки влияния нового соединения на формирование иммунной реакции в разные сроки развития индуцированных нарушений представлены в таблице 4.
Таблица 4
Влияние карбонильного производного хиназолина «ВМА-13-03» на формирование иммунных реакций в разные сроки относительно индукции _экспериментальной циклофосфановой иммунодепрессии_
Экспериментальные группы Индекс РГЗТ, M ± m; % Титр антител в РПГА, M ± m; log
Контроль I (диет, вода) 17,27 ±3,45 1,125 ±0,06
Контроль II (циклофосфамид) 10,1 ± 1,82 0,375 ± 0,09*
Опыт№ 1: «ВМА-13-03» (профилактическое введение) + циклофосфамид 14,6 ±1,26 0,9 ± 0,09**
Опыт № 2: «ВМА-13-03» (терапевтическое введение) + циклофосфамид 25,0 ±2,75** 1,26 ±0,03**
Примечание: * - р < 0,05 — уровень значимости различий относительно контроля I, ** -р < 0,05-уровень значимости различий относительно контроля II
Как видно из представленных в таблице 4 данных, профилактическое введение изучаемой субстанции «ВМА-13-03» приводит к повышению индекса реакции ГЗТ в 1,4 раза и в 2,4 раза (р2 < 0,05) титра антител в РПГА. Терапевтическое введение карбонильного производного хиназолина «ВМА-13-03» вызвало увеличение реакции ГЗТ на 45 % относительно контроля I и 150 % (р2< 0,05) относительно контроля II. Также отмечалось повышение титра антител в реакции РПГА на 12 % относительно контроля I и 230 % (р2< 0,05) относительно контроля II.
Заключение. Проведенное экспериментальное изучение иммунотропных свойств нового бен-заннелированного пиримидинового соединения из группы карбонильных производных хиназолина под лабораторным шифром «ВМА-13-03» указывает на наличие иммуномодулирующих свойств, проявляющихся в дозе 31 и 62 мг/кг, при введении в разные сроки относительно индукции экспериментальной иммунодепрессии. Полученные результаты актуализируют дальнейшее углубленное исследование иммунотропных и других фармакологических эффектов соединения «ВМА-13-03» как основы для создания новых лекарственных средств.
Список литературы
1. Арчакова, Ю. В. Спектр психофармакологических свойств новых производных [4-оксохиназолин-3(4н)-ил]уксусной кислоты / Ю. В. Арчакова, Е. Г. Глухова, Е. Н. Шматова, Е. А. Солодунова, И. Н. Тюренков, М. С. Новиков, А. А. Озеров // Успехи современного естествознания. - 2016. - № 3-0. - С. 9-12.
2. Барышникова, Г. А. Дипиридамол в общетерапевтической практике / Г. А. Барышникова // Проблемы женского здоровья. - 2007. - Т. 2, № 1. - С. 88-97.
3. Гимадиева, А. Р. Синтез и биологическая активность производных пиримидина / А. Р. Гимадиева, Ю. Н. Чернышенко, А. Г. Мустафин, И. Б. Абдрахманов // Башкирский химический журнал. - 2007. - Т. 14, № 3. - С. 5-21.
4. Глухова, Е. Г. Синтез алифатических и ароматических кетонов хиназолинового ряда / Е. Г. Глухова, // Волгоградский научно-медицинский журнал. - 2014. -№ 1. - С. 23-25.
5. Земсков, А. М. Особенности и алгоримы иммунокоррекции / А. М. Земсков, В. М. Земсков,
B. А. Земскова, В. И. Золоедов, Р. И. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. — 2016. — Т. 17, № 3. —
C. 180-185.
6. Касымова, Е. Б. Оптимизация фармакотерапии у детей с острой Эпштейна-Барр вирусной инфекцией / Е. Б. Касымова, О. А. Башкина, X. М. Галимзянов, М. Г. Романцов, К. Ж. Енгибарян, Л. П. Родина // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 1. - С. 26-29.
7. Козлова, H. Н. Общая характеристика иммунотерапевтических средств / H. Н. Козлова, В. Д. Прокопенко // Доктор.Ру. - 2007. - № 4 (35). - С. 27-30.
8. Макаров, В. А. Синтез и биологическая активность производных 4-нитропиразола и 5-нитропиримидина : автореф. дис. ... д-ра фарм. наук / В. А. Макаров. - М., 2003. - 42 с.
9. Миронов, А. Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств : в 2 ч. / А. Н. Миронов, Н. Д. Бунатян, А. Н. Васильев, О. Л. Верстакова, М. В. Журавлева, В. К. Лепахин, Н. В. Коробов, В. А. Меркулов, С. Н. Орехов, И. В. Сакаева, Д. Б. Утешев, А. Н. Яворский - М. : Гриф и К, 2012.-Ч. I. - 944 с.
10. Осипов, А. О. Фармакологическая активность производных пиримидина / А. О. Осипов, П. П. Пурыгин, А. В. Дубшцев, А. А. Осипова // Вестник Самарского государственного университета. Естественнонаучная серия. - 2011. - № 8 (89). - С. 167-172.
11. Овсянникова, Е. Г. Современные аспекты диагностики, прогнозирования и лечения хронического миелолейкоза / Е. Г. Овсянникова, Е. А. Попов, И. Л. Давыдкин, Б. Н. Левитан, Л. В. Заклякова, Л. А. Щербак, А. Д. Теплый // Астраханский медицинский журнал. - 2015. - Т. 10, № 3. - С. 27—44.
12. Парахонский, А. П. Методологические принципы изучения иммунной системы человека / А. П. Парахонский // Наука 21 века : вопросы, гипотезы, ответы. - 2014. - № 3. - С. 21-26.
13. Петрова, И. В. Антиоксидантные свойства производных пиримидина / И. В. Петрова, В. А. Катаев, С. А. Мещерякова // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - № 4. - С. 64—67.
14. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 01.04.2016 г. № 199н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики». — Режим доступа : http: // https://rg.ru/2016/09/02/minzdrav-prikazl99-site-dok.html, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. рус. - Дата обращения: 30.05.2017.
15. Самотруева, М. А. Синтез и иммунотропная активность карбонильных производных хиназолин-4(ЗЬ)-она / М. А. Самотруева, А. А. Цибизова, А. А. Озеров, С. А. Лужнова, Е. Г. Глухова, И. Н. Тюренков // Химико-фармацевтический журнал. - 2016. - Т. 50, № 6. - С. 12-14.
16. Самотруева, М. А. Фармакологическая активность производных пиримидинов / М. А. Самотруева, А. А. Цибизова, А. Л. Ясенявская, А. А. Озеров, И. Н. Тюренков // Астраханский медицинский журнал. - 2015. - Т. 10, № 1. - С. 12-29.
17. Сепиашвили, Р. И. Система иммунитета как регулятор тканевого гомеостаза (регенерация, репарация, ремоделирование) / Р. И. Сепиашвили, Н. М. Бережная // Аллергология и иммунология. — 2015. — Т. 16, №1,-С. 127-137.
18. Цибизова, А. А. Изучение иммунотропного действия нового производного пиримидина в аспекте «доза-эффект» / А. А. Цибизова, М. А. Самотруева, И. Н. Тюренков, А. А. Озеров, Е. Г. Глухова // Современная медицина : актуальные вопросы. - 2015. - № 46-47. - С. 86-93.
19. Цибизова, А. А. Оценка иммунотропных свойств нового производного пиримидина / А. А. Цибизова, И. Н. Тюренков, М. А. Самотруева, А. А. Озеров, Е. Г. Глухова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. — 2013. — № 11-1. — С. 71—72.
20. Чудецкая, Ю. В. Разработка новых лекарственных препаратов на основе кристафона и его серебряной соли : автореф. дис. ... канд. хим. наук / Ю. В. Чудецкая. - Нижний Новгород, 2009. - 25 с.
21. Messenger, A. G. Minoxidil : mechanisms of action on hair growth / A. G. Messenger, J. Rundegren // Br. J. Dermatol. - 2004. - Vol. 150, № 10. - P. 186-194.
22. Plecheva, D. V. Oxymethyluracil stimulates reparative regeneration of skin in rats / D. V. Plecheva, E. K. Alekhin // Eksp. Klin. Farmakol. - 2004. - Vol. 67, № 5. - P. 63-66.
23. Shah, D. R Novel quinazolinone-thiazolidinone hybrid : design, synthesis and in vitro antimicrobial and antituberculosis studies / D. R Shah // Ind. J. Chem. - 2014. - Vol. 53B. - P. 1169-1177.
24. Zhang, H. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis В virus in real-life practice / H. Zhang, C. Q. Pan, Q. Pang, R Tian, M. Yan, X. Liu // Hepa-tology. - 2014. - Vol. 60, №2.-P. 468—476.
References
1. Archakova Yu. V., Glukhova E. G., Shmatova E. N., Solodunova E. A., Tyurenkov I. N., Novikov M. S., Ozerov A. A. Spektr psikhofarmakologicheskikh svoystv novykh proizvodnykh [4-oksokhinazolin-3(4n)-il]uksusnoy kisloty [Spectrum of psychopharmacological properties of novel [4-oxoquinazolin-3(4H)-yl]acetic derivatives]. Uspekhi sovremennogo estestvoznaniya [Advances in Current Natural Sciences], 2016, no. 3-0, pp. 9-12.
2. Baryshnikova G. A. Dipiridamol v obshcheterapevticheskoy praktike [Dipiridamol in therapeutic practice]. Problemy zhenskogo zdorov'ya [Problems of Women's Health], 2007, vol. 2, no. 1, pp. 88-97.
3. Gimadieva A. R, Chernyshenko Yu. N, Mustafin A. G., Abdrakhmanov I. B. Sintez i biologicheskaya ak-tivnost' proizvodnykh pirimidina [Synthesis and biological activity of pyrimidine derivatives]. Bashkirskiy khimicheskiy zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2007, vol. 14, no. 3, pp. 5-21.
4. Glukhova E. G. Sintez alifaticheskikh i aromaticheskikh ketonov khinazolinovogo ryada [Synthesis of aliphatic and aromatic ketones of quinazoline series]. Volgogradskiy nauchno-meditsinskiy zhurnal [Volgograd Scientific Medical Journal], 2014, no. 1, pp. 23-25.
5. Zemskov A. M., Zemskov V. M., Zemskova V. A., Zoloedov V. I., Sepiashvili R I. Osobennosti i algorimy immunokorrektsii [Features and algorhithms of immunocorrection], Allergologiya i immunologiya [Allergology and Immunology], 2016, vol. 17, no. 3, pp. 180-185.
6. Kasymova E. B., Bashkina O. A., Galimzyanov Kh. M., Romantsov M. G., Engibaryan K. Zh., Rodina L. P. Optimizatsiya farmakoterapii u detey s ostroy Epshteyna-Barr virusnoy infektsiey [Reamberin optimizes drug therapy in children with acute Epstein-Barr viral Infection], Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya [Experimental and Clinical Pharmacology], 2014, vol. 77, no. 1, pp. 26-29.
7. Kozlova N. N., Prokopenko V. D. Obshchaya kharakteristika immunoterapevticheskikh sredstv [General characteristics of immunotherapeutic medicinal products]. Doktor.Ru [Doctor.Ru], 2007, no. 4 (35), pp. 27-30.
8. Makarov V. A. Sintez i biologicheskaya aktivnost' proizvodnykh 4-nitropirazola i 5-nitropirimidina: Avtoreferat dissertatsii doktora farmatsevticheskikh nauk [Synthesis and biological activity of derivatives of 4-nitropyrazole and 5-nitropyrimidine. Abstract of thesis of Doctor of Pharmaceutical Sciences], Moscow, 2003, 42 p.
9. Mironov A. N., Bunatyan N. D., Vasil'ev A. N., Verstakova O. L., Zhuravleva M. V., Lepakhin V. K., Korobov N. V., Merkulov V. A., Orekhov S. N., Sakaeva I. V., Uteshev D. B., Yavorskiy A. N. Rukovodstvo po prove-deniyu doklinicheskikh issledovaniy lekarstvennykh sredstv. Chast' I [The guidelines for preclinical studies of pharmaceuticals. Part 1]. Moscow, Grif i K, 2012, 944 p.
10. Osipov A. O., Purygin P. P., Dubishchev A. V., Osipova A. A. Farmakologicheskaya aktivnost' proizvodnykh pirimidina [Pharmacological activity of pyrimidine derivatives]. Vestnik Samarskogo gosudarstvennogo universiteta. Estestvennonauchnaya seriya [Vestnik of Samara State University. Science series], 2011, no. 8 (89), pp. 167-172.
11. Ovsyannikova E. G., Popov E. A., Davydkin I. L., Levitan B. N., Zaklyakova L. V., Shcherbak L. A., Teplyy A. D. Sovremennye aspekty diagnostiki, prognozirovaniya i lecheniya khronicheskogo mieloleykoza [Modern aspects of diagnosis, prognosis and treatment of chronic myeloid leukemia]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2015, vol. 10, no. 3, pp. 27-44.
12. Parakhonskiy A. P. Metodologicheskie printsipy izucheniya immunnoy sistemy cheloveka [Methodological principles of the study of the human immune system], Nauka 21 veka: voprosy, gipotezy, otvety [The science of the 21st century: issues, hypotheses, answers], 2014, no. 3, pp. 21-26.
13. Petrova I. V., Kataev V. A., Meshcheryakova S. A. Antioksidantnye svoystva proizvodnykh pirimidina [The antioxidant properties of pyrimidine derivatives]. Meditsinskiy vestnik Bashkortostana [Medical Bulletin of Bashkortostan], 2013, no. 4, pp. 64-67.
14. Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya Rossiyskoy Federatsii ot 01.04.2016 № 199n «Ob utverzhdenii pra-vil nadlezhashchey laboratornoy praktiki» [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation from 01.04.2016 № 199h "About approval of rules of proper laboratory practice"]. Available at: http: //https://rg.ru/2016/09/02/minzdrav-prikazl99-site-dok.html / (accessed 30.05.2017).
15. Samotrueva M. A., Tsibizova A. A., Ozerov A. A., Luzhnova S. A., Glukhova E. G., Tyurenkov I. N. Sintez i immunotropnaya aktivnost' karbonil'nykh proizvodnykh khinazolin-4(3h)-ona [Synthesis and immunotropic activity of quinazolin-4(3H)-one carbonyl derivatives]. Khimiko-farmatsevticheskiy zhurnal [Pharmaceutical Chemistry Journal], 2016, vol. 50, no. 6, pp. 12-14.
16. Samotrueva M. A., Tsibizova A. A., Yasenyavskaya A. L., Ozerov A. A., Tyurenkov I. N. Farmakologicheskaya aktivnost' proizvodnykh pirimidinov [Pharmacological activity of pyrimidine derivatives]. Astrakhanskiy meditsinskiy zhurnal [Astrakhan Medical Journal], 2015, vol. 10, no.l, pp. 12-29.
17. Sepiashvili R. I., Berezhnaya N. M. Sistema immuniteta kak regulyator tkanevogo gomeostaza (regenerat-siya, reparatsiya, remodelirovanie) [The immune system as a regulator of tissue homeostasis (regeneration, repair, remodeling)]. Allergologiya i immunologiya [Allergology and Immunology], 2015, vol. 16, no. 1, pp. 127-137.
18. Tsibizova A. A., Samotrueva M. A., Tyurenkov I. N., Ozerov A. A., Glukhova E. G. Izuchenie immuno-tropnogo deystviya novogo proizvodnogo pirimidina v aspekte "doza-effekt" [The study of immunotropic action of a new pyrimidine derivative in the aspect of "dose-effect"]. Sovremennaya meditsina: aktual'nye voprosy [Modern Medicine: Current Issues.], 2015, no. 46-47, pp. 86-93.
19. Tsibizova A. A., Tyurenkov I. N., Samotrueva M. A., Ozerov A. A., Glukhova E. G. Otsenka immunotrop-nykh svoystv novogo proizvodnogo pirimidina [Evaluation of immunotropic properties of a new derivative of pyrimidine]. Mezhdunarodnyy zhurnal prikladnykh i fundamental'nykh issledovaniy [International Journal of Applied and Fundamental Research], 2013, no. 11-1, pp. 71-72.
20. Chudetskaya Yu. V. Razrabotka novykh lekarstvennykh preparatov na osnove kristafona i ego se-rebryanoy soli Avtoreferat dissertatsii kandidata khimicheskikh nauk [The development of new drugs based on crystafon and its silver salt. Abstract of thesis of Candidate of Chemical Sciences], Nizhniy Novgorod, 2009,25 p.
21. Messenger A. G., Rundegren J. Minoxidil: mechanisms of action on hair growth. Br. J. Dermatol., 2004, vol. 150, no. 10, pp. 186-194.
22. Plecheva D. V., Alekhin E. K. Oxymethyluracil stimulates reparative regeneration of skin in rats. Eksp. Klin. Farmakol., 2004, vol. 67, no. 5, pp. 63-66.
23. Shah D. R. Novel quinazolinone-thiazolidinone hybrid: design, synthesis and in vitro antimicrobial and antituberculosis studies. Ind. J. Chem, 2014, vol. 53B, pp. 1169-1177.
24. Zhang H., Pan C. Q., Pang Q., Tian R., Yan M., Liu X. Telbivudine or lamivudine use in late pregnancy safely reduces perinatal transmission of hepatitis B virus in real-life practice. Hepatology, 2014, vol. 60, no 2, pp. 468-476.
