CC BY
16
27. Аверченков В.М., Палагин И.С. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы действия и возможности клинического применения. Клин. микробиол. и антимикробная химиотерапия. 2004; 6 (3): 273-281.
28. Duhem C, Dicato M, Ries F. Side effects of intravenous immunoglobulins. Clin. Exp. Immunol. 1994; 97 (Suppl. 1):. 79-83.
29. Самсыгина ГА. Иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрии. Леч. врач. 2002; 9: 14-18.
© Коллектив авторов, 2007
Т.В. Попонникова, О.С. Пиневич, Т.Ю. Бедарева, Т.Н. Вахрамеева
ИММУНОТЕРАПИЯ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ КЛЕЩЕВЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ
ГОУ ВПО Кемеровская государственная медицинская академия Росздрава, ГУЗ Областная клиническая больница №1, г. Кемерово, РФ
Проблема лечения инфекций, связанных с укусами иксодовых клещей (ИК), актуальна для многих эндемичных регионов России в связи с высоким уровнем заболеваемости, тяжестью клинического течения и исходов [1, 2]. Дети и подростки ежегодно составляют до 30% среди заболевших после укусов ИК. В последние годы представления о клещевых инфекциях (КИ) принципиально изменились. Установлено, что это группа заболеваний различной этиологии, в которую входят, кроме широко известного клещевого энцефалита (КЭ), иксодовый клещевой боррелиоз (ИКБ), мо-ноцитарный эрлихиоз человека (МЭЧ), грануло-цитарный анаплазмоз человека (ГАЧ) и др. [3, 4]. Обширный ареал обитания таежного клеща, являющегося общим переносчиком различных возбудителей, определяет широкое распространение этих заболеваний и высокую вероятность развития микстинфекций [5-7]. Разнообразие биологических свойств возбудителей данной группы заболеваний и полисистемность вызываемых ими поражений определяют необходимость дифференцированного подхода к лечению, осуществление которого возможно при всестороннем обследовании больных, включая серологические реакции на весь спектр КИ. В условиях недостаточной изученности патогенеза микстинфекций в клинической практике доминирует односторонний подход к лечению, предполагающий элиминацию возбудителей как основную цель. Значительно меньше внимания уделяется комплексной коррекции воспалительного процесса.
Цель исследования - оценка эффективности иммунотерапии с применением Циклоферона при различных этиологических вариантах и клинических формах КИ у детей.
Проведен анализ 592 клинических случаев КИ у детей в возрасте от 1 до 14 лет (средний возраст 9,6±0,5 лет), обследованных и получивших комп-
лексное лечение в клинике неврологии Кемеровской государственной медицинской академии в 1997-2006 гг.* Структура больных по клиническим формам и этиологии представлена в табл. 1. Во всех случаях применяли иммуноглобулин человеческий против клещевого энцефалита, антибиотики, дезинтоксикационную и симптоматическую терапию. В 155 случаях проведен курс лечения Циклофероном (12,5% раствор внутримышечно).
Определение IgG и IgM к возбудителю ИКБ - B. burgdorferi в парных сыворотках крови проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием диагностических тест-систем («DAKO», Дания), к E. ohaffensis (МЭЧ) и к А. phagocytophila (ГАЧ) - ИФА с использованием рекомбинантных тест-систем («Ом-никс», г. Санкт-Петербург), к вирусу КЭ - в реакции торможения гемагглютинации с антигеном вируса. Всем больным проведены общие клинические, биохимические и нейрофизиологические исследования в динамике заболевания. Окончательный диагноз подтверждали комплексной экспертной комиссией с учетом эпидемиологического анамнеза, результатов серологических реакций, клинических особенностей и данных ликворологических исследований. Для определения цитохимических показателей функциональной активности лейкоцитов периферической крови использовали спонтанный НСТ-тест (сНСТ-тест). Реакция основана на восстановлении нитросинего тетразолия («Sigma», США) до нерастворимой формы - диформаза-на. Результат выражали в % диформазан-позитивных клеток на 100 нейтрофилов. Для определения функционального резерва нейтрофилов проводили индуцированный НСТ-тест (иНСТ-тест) с использованием в качестве индуктора 0,1% раствора зимозана («Sigma», США). Индекс стимуляции (ИС) рассчитывали отношением показателей иНСТ и сНСТ-тестов. В группе здоровых детей (30 человек) показатель сНСТ-теста составлял 5,9±0,22%, иНСТ - 13,4±0,7%. Статистическую
* Исследование поддержано грантом Президента РФ (МД-3485 №02.120.11.22235) и грантом Губернатора Кемеровской области.
обработку материала проводили с использованием корреляционного анализа и критерия Стъюдента.
Все рассматриваемые клинические случаи объединяли общий эпидемиологический анамнез и преобладающие в клинической картине общеинфекционные проявления, неспецифичные для определенных нозологических форм. Микстинфек-ции проявлялись преимущественно в виде общеинфекционного синдрома, серозного менингита и менингоэнцефалита, характеризовались острым началом и более тяжелым течением в сравнении с моноинфекциями.
При лихорадочной форме микстинфекции КЭ и ИКБ у всех больных отмечена фебрильная лихорадка длительностью 6,7±0,9 дней, что больше в сравнении с лихорадочной формой КЭ (р<0,05) и ИКБ в стадии ранней диссеминации (р<0,05). При сочетании МЭЧ, ГАЧ, ИКБ и КЭ у всех больных выявлялись общемозговые симптомы, сохранявшиеся в течение 4,5±0,3 дней. Признаки раздражения мозговых оболочек при отсутствии воспалительных изменений в ликворе отмечены у 48% больных. В случаях применения Циклоферона при лихорадочных формах моноинфекций КЭ и
ИКБ, а также микстинфекции КЭ и ИКБ влияния иммунотерапии на клинические показатели не отмечено.
При серозном менингите смешанной этиологии менингеальные симптомы сохранялись в течение 12,9±1,1 дней (при КЭ - 6,6±1,1 дней; р<0,001, при ИКБ - 7,7±0,8; р<0,01), общемозговые симптомы - в течение 13,3±1,3 дней. В случаях применения Циклоферона при менингеальных формах микстинфекции КЭ и ИКБ, ИКБ и МЭЧ выявлено значительное уменьшение продолжительности общемозговых проявлений (6,6±0,5 дней; р<0,05) и менингеальных симптомов (7,9±0,9 дней; р<0,05), что сопоставимо с данными показателями при моноинфекциях.
При менингоэнцефалитической форме микст-инфекции КЭ и ИКБ на фоне выраженного общеинфекционного синдрома наблюдалась клиническая картина нарастающего отека головного мозга с угнетением сознания и судорогами с последующим формированием параличей и когнитивных нарушений. Воспалительные изменения в ликворе проявлялись смешанным или лимфоцитарным цито-зом 144,5±37,3 клеток в 1 мкл. Менингеальный
Таблица 1
Распределение больных по клиническим формам и этиологии КИ
Этиология Клиническая форма КИ Всего
лихорадочная менин-геальная менингоэн-цефалитическая эритема поражение периферической нервной системы
КЭ 43 / 10* 54 / 16* 18 / 8* - - 115 / 34*
ИКБ 99 / 12* 81 / 17* 6 / 1* 38 / 5* 29 / 6* 253 / 41*
КЭ+ИКБ 47 / 16* 91 / 22* 40 / 22* - - 178 / 60*
КЭ+МЭЧ - 1 3 / 2* - - 4 / 2*
ИКБ+МЭЧ 12 / 7* 4 / 1* - 4 - 20 / 8*
ИКБ+КЭ+МЭЧ 4 / 1* - 4 / 3* - - 8 / 4*
МЭЧ+ГАЧ 11 / 4* - - - - 11 / 4*
КЭ+ГАЧ - 1 2 / 2* - - 3 / 2*
Итого 216 / 50* 232 / 56* 73 / 38* 42 / 5* 29 / 6* 592/155*
* Количество больных, получивших курс лечения Циклофероном.
Таблица 2
Динамика показателей биоцидности лейкоцитов периферической крови при различных клинических формах КИ
Клиническая форма КИ ИС, у.е.
Острый период Регресс клинических проявлений
основная группа (п=96) на фоне лечения Циклофероном (п =134) основная группа (п=96) на фоне лечения Циклофероном (п =134)
Лихорадочная 4,62±0,18 4,2±0,36 5,65±0,251 7,22±0,2512
Менингеальная 3,12±0,26 3,22±0,4 5,2±0,341 6,65±0,3512
Менингоэнцефалит 3,42±0,45 3,14±0,55 2,12±0,21 3,45±0,32
р<0,05: 1 при сравнении показателей в остром периоде болезни и при регрессе клинических проявлений;
2 при сравнении показателей у больных основной группы.
синдром наблюдался более длительно (20,2±1,9 дня), чем при КЭ (15,5±1,8 дня; р<0,05). Общеинфекционные проявления были также более продолжительными (19,4±2,3 дня) в отличие от КЭ (13,9±1,7 дней; р<0,05). В случаях применения Циклоферона при менингоэнцефалитических формах КЭ, ИКБ, микстинфекции КЭ и ИКБ, КЭ и ГАЧ, а также КЭ, ИКБ и МЭЧ отмечено достоверное снижение продолжительности лихорадочного периода (7,2±2,2 дня; р<0,01), менингеальных проявлений (11,3±1,6 дня; р<0,05) и кратности судорожных припадков (р<0,05). На фоне иммунотерапии количество лейкоцитов и процентное содержание сегментоядерных нейтрофилов достигали нормальных значений на 2-й неделе от начала лечения (при отсутствии в схеме лечения Циклофе-рона гематологические изменения сохранялись в течение 5-6 недель). При сочетании КЭ с ГАЧ и МЭЧ наблюдалось повышение уровня аминотранс-фераз в крови, которое на фоне применения Цик-лоферона регрессировало в течение 10-14 дней (в контрольной группе - до 20 дней, р<0,05).
Влияния терапии Циклофероном на клиническое течение и изменения лабораторных показателей при локальных формах ИКБ (эритема, регионарная мононевропатия, синдром Баннварта) не выявлено.
Изучение функциональной активности нейт-рофилов характеризует все этапы воспалительно-
го процесса и позволяет оценить его тенденции. НСТ-тест определяет итоговую реакцию одной из ключевых ферментативных систем, ответственных за цитотоксический потенциал лейкоцитов за счет вырабатываемых ими активных форм кислорода, а их дополнительная стимуляция выявляет функциональные резервы биоцидности клеток. Индуцированный НСТ-тест можно рассматривать как цитохимический критерий готовности к завершенному фагоцитозу. Поэтому результаты, получаемые при постановке НСТ-теста, достоверно отражают не только сам процесс повреждения, но и динамику его развития и исход [8, 9]. Динамика биоцидности лейкоцитов при различных клинических формах КИ представлена в табл. 2.
При лихорадочных формах КИ отмечено повышение биоцидности нейтрофилов, что проявлялось увеличением показателей сНСТ-теста до 8,1±0,38%, иНСТ-теста - до 41,41±3,45%, а ИС -до 4,6, что свидетельствовало о существенном резерве биоцидности лейкоцитов, несмотря на их значительную активацию с первых дней болезни. Уровень биоцидности нейтрофилов коррелировал с продолжительностью лихорадки (г=0,7; р<0,05). По мере регресса клинических симптомов наблюдалось снижение значений сНСТ-теста до 6,1±0,17% (р<0,05), возрастание показателя иНСТ-теста до 46,8±3,35% и ИС до 5,6±0,25 (р<0,05). На фоне терапии Циклофероном ИС воз-
растал в динамике до 7,2±0,25 (р<0,05), что отражало восстановление резерва биоцидности. Динамика показателей сНСТ, иНСТ-тестов и ИС при лихорадочных формах микст- и моноинфекций была однонаправленной и соответствовала клинической выраженности общеинфекционного синдрома.
При менингите выявлены максимальная функциональная активность нейтрофилов и мобилизация биоцидного потенциала. Значения сНСТ-теста возрастали до 13,8±0,9%, что в 1,7 раз больше, чем при лихорадочных формах. Уровень био-цидности нейтрофилов коррелировал с длительностью лихорадки (г=0,7; р<0,05) и воспалительными изменениями в ликворе (г=0,5; р<0,05). иНСТ-тест возрастал до 48,77±2,73% (р<0,05), однако ИС при этом снижался до 3,12±0,26 (р<0,01 в сравнении с лихорадочными формами). В динамике сНСТ-тест снижался до 10,75±0,54% (р<0,05), превышая данный показатель при лихорадочных формах в 1,7 раза. ИС возрастал до 5,2±0,34, что в 1,8 раза больше в сравнении с острым периодом. На фоне терапии Циклофероном ИС возрастал в динамике до 6,65±0,3 (р<0,05), что характеризовало повышение биоцидного потенциала нейтрофилов и соответствовало регрессу клинических симптомов.
Показатель сНСТ-теста при менингоэнцефа-лите варьировал от 2,6 до 12,7% (в среднем 8,35±1,37%), что меньше, чем при менингите (р<0,05). Отмечались низкие показатели иНСТ-теста - 28,03±2,61%, что в 1,7 раза ниже в сравнении с менингитом (р<0,01). ИС снижался до 2,12±0,2 (р<0,05), что в 2,7 раза ниже в сравнении с менингеальной формой и в 3,1 раза ниже в сравнении с лихорадочной. Снижение показателей ИС в сочетании нарастанием значений сНСТ-теста в динамике соответствовало неблагоприятному течению болезни и свидетельствовало об отсутствии адекватной реакции нейтрофилов на стимулирующее воздействие медиаторов воспаления. На фоне терапии Циклофероном ИС оставался стабильным или незначительно возрастал в динамике до 3,45±0,3 (р>0,05). Это характеризовало относительную сохранность биоцидного потенциала, что представляется особенно важным с учетом достоверного влияния иммунотерапии на тяжесть клинических проявлений менингоэнцефалита.
Полученные результаты подтверждают значение ИС как интегрального показателя, отражающего общий флогогенный потенциал лейкоцитов крови, выражающийся как в реальной, так и потенциальной их готовности к ответу на любые стимулирующие воздействия. Чем ниже ИС, тем меньше эта готовность и менее эффективны репа-ративные процессы. Эти закономерности находят свое отражение в клинических проявлениях рассматриваемых инфекций. Динамика показателей ИС на фоне применения Циклоферона свидетельствует о существенном влиянии иммунотерапии
на сохранность и процесс восстановления биоцид-ности лейкоцитов, независимо от этиологии КИ.
Сложившаяся в последние десятилетия система профилактики, диагностики и лечения КИ, ориентированная преимущественно на КЭ, требует совершенствования с учетом новых сведений об этиологическом разнообразии болезней, передающихся ИК [10-12]. В связи с установленным этиологическим разнообразием КИ очевидно необосновано широкое применение иммуноглобулина против КЭ, что приводит к некорректной иммунотерапии у большинства больных и нерациональному расходу препарата при проведении пассивной иммунопрофилактики. Результаты исследований свидетельствуют о том, что большая часть клинических случаев, расценивающихся как КЭ в силу повсеместной доступности серологической диагностики, является микстинфек-цией, что требует принципиального пересмотра принципов медикаментозного лечения и подтверждает целесообразность рассмотрения каждого случая развития заболевания как потенциальной микстин-фекции. Большинство клинических случаев клещевых моно- и микстнейроинфекций (различные сочетания КЭ, боррелиоза, эрлихиоза, анаплазмоза) в остром периоде не сопровождаются диагностически значимыми симптомами, характерными для определенного этиологического варианта инфекции, несмотря на значительные различия биологических свойств возбудителей [13-15]. Микстинфекция характеризуется усилением тяжести клинических проявлений в сравнении с моноинфекциями, что проявляется увеличением длительности и выраженности общеинфекционных, менингеальных, общемозговых и очаговых симптомов. Это свидетельствует о важной роли макроорганизма, в частности, выраженности системных воспалительных реакций, в формировании определенной клинической формы болезни, особенностей ее течения и исхода. Степень и динамика биоцидной активности лейкоцитов отражают тяжесть течения болезни и имеют прогностическое значение. Снижение биоцидного потенциала нейтрофилов, как правило, сопровождается наиболее тяжелыми клиническими проявлениями. Применение Циклоферона в остром периоде болезни способствует восстановлению резервов биоцидности лейкоцитов, что позволяет расценивать иммунотерапию с использованием данного препарата как патогенетически обоснованную и эффективную, особенно в отношении наиболее тяжелых - менинге-альных и менингоэнцефалитических форм КИ.
Эффективность иммунотерапии Циклофероном не зависит от этиологии КИ, что подтверждает ведущую роль системных воспалительных реакций в патогенезе данной группы заболеваний и позволяет применять препарат в остром периоде до серологического подтверждения диагноза. В условиях развития микстинфекции коррекция неспецифического звена иммунитета является важнейшим компонентом комплексного лечения.
М.П. Разин, Я.Ю. Иллек, О.В. Лавров
83
ЛИТЕРАТУРА
1. Иерусалимский А.П. Клещевой энцефалит. Новосибирск: Наука, 2001.
2. Poponnikova T.V. Specific clinical and epidemiological features of tick-borne encephalitis in Western Siberia. International Journal of Medical Microbiology. 2006; 206: 59-62.
3. Коренберг Э.И. Эрлихиозы - новая для России проблема инфекционной патологии. Мед. паразитология и паразитарные болезни. 1999; 4: 10-16.
4. Сидельников Ю.Н., Медянников О.Ю., Иванов Л.И. и др. Клинико-лабораторная характеристика гранулоцитарного эр-лихиоза человека на юге Дальнего Востока России. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002; 3: 28-31.
5. Шпынов С.И., Рудаков Н.В., Ястребов В.К. и др. Новые данные о выявлении эрлихий и анаплазм в иксодовых клещах в России и Казахстане. Мед. паразитология и паразитарные болезни. 2004; 2: 10-14.
6. Дубинина Е.В., Алексеев А.Н. Динамика биоразнообразия возбудителей болезней, переносимых клещами рода Ixodes: анализ многолетних данных. Мед. паразитология и паразитарные болезни. 1999; 2: 13-19.
7. Levin M.L., Fish D. Acquisition of Coinfection and Simultaneous Transmission of Borrelia burgdorferi and Ehrlichia phagocytophila by Ixodes scapularis Ticks. Infect. Immun. 2000; 684 (4): 2183-2186.
8. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. Новосибирск: Наука, 1989.
9. Кокряков В.Н. Биология антибиотиков животного происхождения. С-Пб.: Наука, 1999.
10. Субботин А.В., Попонникова Т.В. Нейроборрелиоз у детей. Кемерово: Летопись, 2001.
11. Коренберг Э.И. Комплексный подход к изучению и профилактике инфекций, передающихся иксодовыми клещами. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2003; 2: 32-36.
12. Григорян Е.В., Коренберг Э.И., Воробьёва Н.И. и др. Первые данные о клиническом течении моноцитарного эрли-хиоза в России. Эпидемиология и паразитарные болезни. 2000; 6: 20-23.
13. Dumler J.S., Choi K.-S., Garcia-Garcia J.C. et al. Human Granulocytic Anaplasmosis and Anaplasma phagocytophilum. Emerg. Infect. Diseases. 2005; 11 (12): 246-248.
14. Попонникова Т.В., Субботин А.В. Особенности клинических проявлений острого периода сочетанной инфекции клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза у детей. Мед. паразитология и паразитарные болезни. 2005; (1):1-9.
15. Lesnicar G., Poljak M, Seme K. et al. Pediatric tick-borne encephalitis in 371 cases from an endemic region in Slovenia, 1959 to 2000. Ped. Infect. Dis. J. 2003; 22 (7): 612-617.
© Коллектив авторов, 2006
М.П. Разин, Я.Ю. Иллек, О.В. Лавров
КОРРЕКЦИЯ ИМУНОФАНОМ НАРУШЕНИЙ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ У ДЕТЕЙ С ОБСТРУКТИВНЫМ ПИЕЛОНЕФРИТОМ
ГОУ ВПО Кировская ГМА Росздрава, г. Киров, РФ
Обструктивный пиелонефрит (ОП) - самое раннее и частое осложнение разнообразных пороков развития мочевых путей в детском возрасте [1]. Из таких аномалий мочевого тракта прежде всего следует выделить врожденный гидронефроз, далее (в порядке уменьшения частоты встречаемости) - пузырно-мо-четочниковый рефлюкс, стенозирующий уретеро-гидронефроз, пиелоэктазию (которую у детей старше года мы рассматриваем как самостоятельную минорную аномалию мочевой системы), синдром Фрелея, синдром врожденной инфравезикальной обструкции. У ряда детей обструктивные уропатии осложняются уролитиазом, артериальной гипертензией, хронической почечной недостаточностью [2, 4, 5], но наибольшее клиническое значение имеет ОП, который существенно отягощает течение и прогноз основной патологии, создает дополнительные трудности лечения больных, что обусловлено воспалительными изменениями чашечно-лоханочной системы и мозгового слоя почки, возникновением иммунных нарушений и иммунопатологических реакций [2, 4]. Накопленные многочисленные данные свидетельствуют о нарушениях иммунитета, сопровождающих и обусловливающих развитие и прогрессирование пиело-
нефрита, при этом имеются специальные предпосылки к развитию этих нарушений при вторичном пиелонефрите. Меньше освещены вопросы о состоянии неспецифической резистентности у детей с ОП.
В детской хирургической клинике Кировской ГМА наблюдались 80 детей (49 мальчиков и 31 девочка) в возрасте от 5 до 15 лет с врожденными обструктивными уропатиями (ВОУ) и ОП, из них с врожденным гидронефрозом - 42, врожденным пузырно-мочеточниковым рефлюксом (ПМР) -18, стенозирующим уретерогидронефрозом - 12, пиелоэктазией - 5, синдромом Фрелея - 3 детей.
У наблюдаемых пациентов проводили общеклинические, клинико-лабораторные, биохимические, инструментальные и иммунологические исследования. В составе комплексного лечения оперативная органосохраняющая реконструктивная коррекция основной патологии была выполнена больным с врожденным гидронефрозом, врожденным ПМР и стенозирующим уретерогидронеф-розом. Консервативная терапия проводилась у больных с пиелоэктазией и синдромом Фрелея.
У всех детей при поступлении в стационар (до лечения) и в отдаленном периоде после стационарного лече-
