CC BY
24
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ
крысах (масса 120-140 г) обоего пола при однократном внутрибрюшинном введении. Полученные результаты обрабатывались статистически. ЛД5о для мышей 520-550 мг/ кг, для крыс 700-740 мг/кг. При вскрытии павших животных микроскопически отмечена полнокровность внутренних органов, расширение сосудов брыжейки тонкой и толстой кишки. Максимально переносимые дозы (МПД) веществ составляли для мышей 30-40 мг/кг, для крыс 50 мг/кг. При вскрытии забитых в конце опыта животных видимых изменений со стороны внутренних органов не выявлено.
Противоопухолевая активность соединений изучалась на мышах и крысах с исходньми лимфосаркомой Плисса, карциносаркомой Уокера, карциномой Герена, саркомой 45, слизистым раком печени РС-1 и с лекарственно резис-
тентными вариантами лимфосаркомы Плисса к проспиди-ну и рубомицину. Противоопухолевое действие вещества определялось при ежедневном внутрибрюшинном введении веществ в 2 % растворе диметилсульфоксида в течение 5 дней в МПД. Лечение животных после трансплантации опухолей начиналось через 48 часов для мьппей и с момента появления измеримых опухолевых узлов для крыс. Соединения тормозят рост опухолей от 52,1 до 84,2%.
Таким образом, исследуемые соединения малотоксичны при внутрибрюшинном введении, в МПД обладают выраженным противоопухолевым действием, преодолевают возникшую лекарственную устойчивость к известным онкологическим химиопрепаратам и могут найти применение в медицине для лечения онкологических заболеваний.
ВЛИЯНИЕ ИЗОСОРБИДА-5-МОНОНИТРАТА НА РОСТ И МЕТАСТАЗИРОВАНИЕ КАРЦИНОМЫ ЛЕГКОГО ЛЬЮИС
Н. С. Сапрыкина, Н.М. Перетолчина, Ю.В. Хропов ’, А.М. Козлов Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
МГУ им. М. В. Ломоносова1
Цель. Изосорбид мононитрат (1,4,3,6-диангидр0-О-сорбита-5-мононитрат) (ИМН) - один из основных анти-ангинальных препаратов, являющийся донором групп N0 в организме. Известно, что он активирует гуанилатцикла-зу, способствует повышению внутриклеточного уровня цГМФ, вследствие чего ингибирует агрегацию тромбоцитов. Исходя из патогенетической роли взаимодействия опухолевых клеток с активированными тромбоцитами и эндотелиальными клетками в процессе диссеминации новообразований, представлялось интересным изучить влияние ИМН на экспериментальной модели метастазирования.
Методы. Исследование выполнено на мышах ЬЮИ, с подкожно трансплантированной карциномой легкого Льюис. Противоопухолевую и антиметастатическую активность препаратов оценивали в соответствии с требованиями методических рекомендаций ФК М3 РФ. ИМН растворяли в физиологическом растворе и вводили животным в/ бр, 1 раз в сутки в дозах 24 - 40 мг/кг на 2-6 или в дозеЮ мг/ кг на 2-13 дни после трансплантации опухоли.
Результаты. В результате проведенного исследования показано, что применение ИМН в указанном режиме ока-
зывает небольшое (58-68%) и непродолжительное ингибирующее влияние на рост первичной опухоли Льюис. Эффект регистрировался непосредственно после окончания лечения, а затем значительно снижался.
Средняя продолжительность жизни животных в контрольной и леченных ИМН группах была практически одинаковой (29,9 ±1,4 и 30,0 ± 3,2 дн. соответственно).
В то же время, ИМН проявил значимый дозозависимый антиметастатический эффект. Количество метастатических узлов в легких мышей, получавших лечение было значительно меньше, чем в контрольной группе. А средняя масса метастазов в легких леченных животных была на 51% меньше, чем у контрольных. Изменения тропнос-ти метастазирования на фоне проводимого лечения не выявлено.
Выводы. Изосорбид-5-мононитрат обладает слабым противоопухолевым и умеренным антиметастатическими действием. Ввиду отсутствия у него цитотоксической активности, выявленные эффекты представляют научный и практический интерес, однако нуждаются в углубленном исследовании.
ИММУНОМОДУЛИРУЮЩАЯ АКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТА “КАСКАТОЛ”
А.В. Сергеев, Л.З. Болиева * Л.И. Карасева, М.Я. Шашкина Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН * Североосетинский государственный медицинский университет, Владикавказ
Препарат “Каскатол” (КС) содержит витамины С, Е и бета-каротин (БК), который является природным предшественником витамина А в организме животных и человека. Ранее нами было всесторонне исследовано иммуномодулирующее влияние БК, аскорбиновой кислоты (АК) и комплексного препарата на их основе (“Бетаск”) на различные звенья гуморального и клеточного иммунитета. В настоящей работе было проведено сравнительное изучение иммунофармакологии БК, АК, токоферил ацетата (ТФ) и препарата КС. Препарат КС при длительном ежедневном
введении per os мышам BALB/c в дозе, эквивалентной 10мг БК, вызывал через 4-6 недель 1,5-2,5 - кратное усиление пролиферативной активности спленоцитов, трансформированных in vitro поликлональным митогеном Кон А и аллоантигенами в смешанной культуре лимфоцитов (СКЛ) селезенки аллогенных мышей. Стимулирующий эффект сохранялся в течение 2 недель после прекращения введения препарата. КС стимулировал пролиферативную активность спленоцитов более эффективно, чем использованные по отдельности БК, АК и ТФ. Длительное ежедневное введе-
№1/том1/2003
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
40
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ
ние per os препарата КС в указанной выше дозе мышам BALB/c вызывало через 4-8 недель статистически достоверное дополнительное образование цитолитических Т-лим-фоцитов (ЦТЛ, Т-киллеров) в СКЛ, цитотоксической активности натуральных киллеров селезенки и перитонеальных макрофагов. В параллельных экспериментах БК, АК и ТФ, введенные мышам BALB/c в различных дозах, вызывали более умеренное изменение цитотоксической активности ЦТЛ и перитонеальных макрофагов, тогда как ТФ в дозе 25 и 50мг/кг практически не оказывал влияния на активность натуральных киллеров селезенки. БК, АК и осо-
бенно препарат КС проявили эффективность при коррекции вторичного иммунодепрессивного состояния у мышей ВАЬВ/с, индуцированных противоопухолевым цитостатиком аранозой. Иммунодепрессия, проявившаяся в снижении пролиферативной активности спленоцитов и образовании Т-киллеров в СКЛ на фоне аранозы, частично или полностью снимались систематическим введением препаратов БК, АК и КС. Назначение препарата КС женщинам с различными формами мастопатии в течение 14-20 дней приводило к коррекции показателей гуморального и клеточного иммунитета.
РАЗРАБОТКА И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ АПРОБАЦИЯ МЕТОДА КСЕНОВАКЦИНАЦИИ ПРИ МЕЛАНОМЕ
Н. С. Сергеева, С.Е. Северин, И. К. Свиридова, В. К Сологуб, Е.Ю. Москалева А.В.Родина**, И.А. Родина, В.А. Кирсанова, Н.Н. Волченко*, В.И.Фролов* * Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П. А. Герцена, Россия; **Московский научно-исследовательский институт медицинской экологии, Россия.
Задача исследования. Разработка и экспериментальная апробация метода противоопухолевой ксеновакцинации клетками меланомы (Мел) человека, заключенными в полиакриламидный гель (ПААГ), на модели перевивного опухолевого штамма Мел В16 мышей.
Материалы и методы. Мышам - самкам линии ВОР, подкожно вводили 4% ПААГ в объёме 0,5 мл. Через 45-60 дней в гель вводили 2,0х10б клеток Мел человека (первичная клеточная линия 8К.МЕЬ-28 или первичная культура -операционныйг материал клиник МНИОИ им. П. А. Г ер-цена и РОНЦ им. Н. Н.Блохина). Через 60 дней после этого мышам прививали Мел В16 (0,5-1,5х106 клеток). Контролем были группы животных: I - несущих только Мел В16, И- вакцинированных подкожно по той же схеме. На этапах экспериментов изучали цитотоксическую активность (ЦТА) спленоцитов мышей в отношении Мел В16 и проводили гистологические исследования. Эффект ксеновакцинации оценивали по срокам выхода, торможению роста (ТРО) Мел В16 и увеличению средней продолжительности жизни (УСПЖ) животных.
Результаты. Показано, что ксеновакцинация животных клетками Мел человека (первичные или перевивные культуры), заключенными в ПААГ, приводит к двухнедель-
ной задержке выхода 20% Мел В16 и к биологически значимому 050%) ТРО с 7-ых до 24-х суток после прививки В16. Описанный эффект нарастал с уменьшением прививочной дозы В16. Подкожная ксеновакцинация животных оказалась неэффективной. Выявлено, что ксеновакцинация индуцирует ЦТА спленоцитов мышей против В16. Максимальных значений (90%) ЦТА достигает через одну неделю после начала вакцинации животных, а в последующие сроки сохраняется на уровне 45-50%). Мы полагаем, что в течение первых двух недель после вакцинации формируется клон клеток иммунологической памяти, о чем косвенно свидетельствуют данные по исследованию ЦТА рестимулиро-ванных спленоцитов. При морфологическом исследовании геля с заключенными в него клетками - Мел человека, показано формирование соединительнотканной капсулы вокруг геля, обнаружены фиброзные тяжи, разделяющие гель на участки, макрофаги с меланином и лимфоциты.
Выводы. В экспериментальных исследованиях на модели меланомы В16 мышей установлена биологически значимая (по параметру ТРО) противоопухолевая эффективность метода ксеновакцинации путем введения животным ксено-генных опухолевых клеток в ПААГ, вокруг которого предварительно сформирована соединительнотканная капсула.
ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭСТРАЗИНА НА ГОРМОНОЗАВИСИМОЙ АДЕНОКАРЦИНОМЕ R3327-H И ГОРМОНОНЕЗАВИСИМОМ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ R3327-MATLYLU КРЫС ЛИНИИ COPENHAGEN
3. С. Смирнова, Т.Ф. Кулагина, И.П. Осетрова, Л.М. Борисова Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Целью данного исследования является оценка противоопухолевого действия нового препарата эстразин на перевиваемой гормонозависимой аденокарциноме Dunning R3327-H и низкодифференцированном гормононезависимом раке предстательной железы R3327-MatLyLu крыс линии Copenhagen.
Материалы и методы. Эстразин в лекарственной фор-
ме - свечи для ректального введения вводили внутрибрю-шинно, предварительно растворив их в дистиллированной воде. Исследование проводилось в сравнении с препаратом эстрацит и кастрацией. Аденокарциному R3327-H перевивали подкожно в правый бок крысам-самцам линии Copenhagen. R3327-MATLyLu также перевивали подкожно суспензией, содержащей 200000 клеток в 0,2 мл среды
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
№1/том1/2003
