CC BY
15
Клшнна пед1атрт
УДК 613.955.+575.1+616-084 ЛИТВИНЕЦЬ Л.Я., СИНОВЕРСЬКА О.Б.
ДВНЗ «1вано-Франювський нацюнальний медичний ун/верситет» ОДКЛ, м. /вано-Франювськ
¡MYHOAOriHHi 3MiHM ТА OCOBAMBOCTi PO3BMTKY 3АПААЕННЯ ПРИ БPOHXiАAЬHiЙ ACTMi Y ДiTЕЙ
Резюме. У 85 дтей, хворих на бронхiальну астму (БА), було вивчено клтчт особливостi, функщональ-ний стан гуморальной i клтинног ланок iмунiтету. На основi клшчноь оцтки бронхiальноí астми ви-явлено тенденцж до бшьшог частоти та вираженостi задухи, вiдчуття стиснення в грудях, wheesingу дтей з тяжкою БА, що може вказувати на вищу ттенсившсть запального процесу в бронхах. Виявлено знижешрiвнi IgА, sIgA, ^М, збльшеннярiвня загального ^Е, високийрiвень циркулюючих iмунних комп-лекав, зниження кiлькостi НСТ-позитивних нейтрофшв та гх функщональног активностi, змти яких корелювали зi ступенем тяжкостi нозологП.
Ключовi слова: бронхiальна астма, запалення, гуморальна, клтинна ланки iмунiтету.
Постановка проблеми й анал1з останшх досл1джень
Бронхiaльнa астма (БА) — глобальна проблема свггово! охорони здоров'я: на Землi нараховуеться близько 300 млн ошб, яш страждають вщ ще1 недуги [7]. Грунтуючись на стандартизованих методах оцшки поширеност БА у дорослих i дгтей, можна стверджувати, що цей показник у рiзних крашах свгту становить вщ 1 до 18 % [7]. За 2009 р. в Укра-1Ш поширешсть БА серед дией становила 5,7 %, а на Прикарпатт — 5,2 % [8]. Сьогодш поширешсть БА у 300 разiв бшьша, шж iшемiчноl хвороби серця (1ХС), у 33 рази — за рак легень, у 20 разiв — шж рак молочних залоз, у 15 разiв — за шсульт, у 5 ра-зiв — вщ В1Л-шфекци [7]. Щорiчно у свт, за дани-ми Всесвиньо! оргашзацп охорони здоров'я, вiд БА помирае 250 тис. чоловш [7].
Незважаючи на значний поступ у розумшш ба-гатьох аспектiв виникнення, переб^у та прогресу-вання, БА залишаеться складною дiагностичною проблемою, особливо у дгтей [9]. Вiдсутнiсть вiро-гiдних статистичних даних не дозволяе встановити можливi причини внутрiшньо- i мiжпопуляцiйних вiдмiнностей у поширеностi БА серед дитячого на-селення. Багатофакторний характер формування БА, що включае генетичну схильшсть, вплив навко-лишнього середовища, iмуннi та нейрогенш ланки неспецифiчноl i специфiчноl гшерреактивносп, роль вiрусно-мiкробного чинника, вимагае враху-вання кожного додаткового компоненту, здатного впливати на переб^ астми [1, 3, 5, 6].
БА — хрошчне запальне захворювання дихаль-них шляхiв, у патогенезi якого бере участь велика кшьшсть клiтин i клiтинних елементiв, асоцiйоване з гiперреактивнiстю дихальних шляхiв, призводить до повторних епiзодiв свистячого дихання, задиш-ки, вщчуття стиснення в грудях, кашлю, особливо у шчш та ранковi години [7].
Бiльшiсть дослiдникiв [1, 2, 5, 6] зараховують БА до алерпчних захворювань, в основi яких лежать iмунологiчнi механiзми. До цих шр 1х суть залишаеться предметом дослщжень, адже проста реакшя «антиген — антитшо» не вщображае вше! складностi формування вщповш iмунноl системи на антиген-ний подразник при рiзних клiнiчних варiантах БА.
Сучасна концепцiя патогенезу БА подае 11 як характерний запальний процес, що призводить до розвитку бронхiальноl обструкцп i гшерреактив-ност бронхiв у вiдповiдь на рiзнi стимули ^муно-логiчнi, нейрогеннi, фiзичнi, хiмiчнi). Характерною ознакою цього запалення е шдвищений вмiст акти-вованих клиин (тучнi клiтини, еозинофiли, лiмфо-цити, дендритнi клiтини, макрофаги, нейтрофши та iн.) у слизовiй оболонш бронхiального дерева та його просвт, потовщення ретикулярного шару ба-зально1 мембрани альвеол.
Основними клггинами, що беруть участь у запа-леннi дихальних шляхiв при БА ^ША, 2009), е:
— тучнi клтини: при активацп видшяють ме-дiатори, вiдповiдальнi за бронхоспазм (пстамш, цистеlновi лейкотрiени, простагландин D2). Акти-вацiя тучних клiтин вщбуваеться пiд впливом алер-
(^тороВье ^ЛГ/рвбёши
гешв через високоафiннi рецептори ^Е, а також шд впливом осмотичних стимулiв (такий механiзм бере участь у розвитку бронхоспазму при фiзичному навантаженш). Пiдвищена кiлькiсть тучних клiтин у гладкш мускулатурi дихальних шляхiв може бути пов'язана з бронхiальною гшерреактившстю;
— еозинофыи: видiляють специфiчнi протеши, здатш пошкодити епiтелiй бронхiв, беруть участь у вившьненш факторiв росту i ремоделюваннi дихальних шляхiв;
— Т-л1мфоцити: сприяють вивiльненню специ-фiчних цитокiнiв, таких як Ш-4, IL-5, IL-9, IL-13, що регулюють еозинофiльне запалення i продук-цш ^Е В-лiмфоцитами. Пiдвищення активностi ТИ2-клггин можливе внаслiдок зниження кiлькостi регуляторних Т-клгтин, якi в нормi шпбують ТИ2-клiтини. Також можливе збшьшення iпКТ-клiтин, що видiляють ТЫ- i Тh2-цитокiни у великiй кшь-костi;
— дендритн1 кл1тини: захоплюють алергени з по-верхнi слизових оболонок бронхiв i мiгрують у репо-нарнi лiмфовузли, де взаeмодiють iз регуляторними Т-клiтинами i зрештою стимулюють перетворення на'1вних Т-лiмфоцитiв у ТЬ2-клгтини;
— макрофаги: можуть активуватися шд впливом алергенiв через низькоафiннi ^Е-рецептори, внасль док чого вiдбуваeться вившьнення медiаторiв запалення i цитоышв, що пiдсилюють запальну реакцiю;
— нейтрофыи: 1х кiлькiсть збiльшуeться в дихальних шляхах i мокротi хворих iз тяжкою БА, од-нак патофiзiологiчна роль даних клиин до кiнця не з'ясована, i пiдвищення 1х кiлькостi може бути на-слiдком терапп глюкокортикостеро'1дами.
Втягнення у процес неспецифiчноl ланки захис-ту при БА супроводжуеться видшенням основних медiаторiв (GINA, 2009), таких як:
— хемокти — експресуються у клиинах бронхь ального ештелш та вiдiграють значну роль у притяг-неннi клiтин запалення в дихальш шляхи;
— цистетов1 лейкотр1ени — потужш бронхокон-стриктори i медiатори запалення, видiляються пере-важно тучними клiтинами та еозинофiлами. Це еди-ний вид медiаторiв, шпбування яких призводить до покращення функци легень i зменшення вираже-ност симптомiв БА;
— циток1ни — регулюють запальну вшповшь при БА i визначають 11 вираженiсть. Найбiльш важливi цитокiни: Ш-1р i фактор некрозу пухлин (TNF-a), що шдсилюють запальну реакцiю, а також грану-лоцитарно-макрофагальний колонieстимулюючий фактор (GM-CSF), який збшьшуе тривалiсть жит-тя еозинофШв у дихальних шляхах. До цитошшв, що виробляються Тh2-клiтинами, належать: Ш-5, необхiдний для диференцiювання i збшьшення тривалост життя еозинофiлiв; IL-4, що вщграе важ-ливу роль у диференцшванш по Тh2-клiтинному шляху; Ш-13, що бере участь в утворенш ^Е;
— г1стамт — вившьняеться з тучних клiтин i бере участь у розвитку бронхоспазму i запально'1 вiдповiдi;
— оксид азоту (NO) — потужний вазодилататор, що продукуеться переважно шдуцибельною синте-тазою NO в клiтинах бронхiального ештелш. Вста-новлений взаемозв'язок NO з наявшстю запалення при БА;
— простагландин D2 — е бронхоконстриктором i утворюеться переважно в тучних клГтинах, бере участь у притяганш Тh2-клiтин у дихальнi шляхи.
Шд впливом антигенно! (алергенно!) дГ! в ор-ганiзмi дитини розвиваеться стан сенсибшзацп, який проявляеться появою клГтин, чутливих до да-ного алергену, або накопиченням антитiл (IgE, IgG, IgM), специфiчних до нього. Це первинна вГдпо-вiдь. Стан сенсибЫзаци! — це не хвороба, а стан, що може школи бшьше не проявитись у життi дитини, якщо не буде повторного контакту з алергеном.
При повторнш ди алергену розвиваеться вто-ринна вiдповiдь — алергiчна реакцiя. За Gell i Coombs (1962) залежно вГд характеру тканинних пошкоджень розрiзняють: анафiлактичну, цито-токсичну, iмунокомплексну та реакцш гшерчут-ливостi сповiльненого типу. В с цi 4 типи реакцш мають певнi вiдмiнностi в мехашзмах, залежать вiд характеру алергена, шляхiв надходження його в органiзм, кратност впливу, iнтенсивностi стану сенсибшзацп, обумовлено! первинною вГдповГд-дю органiзму на алерген. Подiл алергiчних реакцiй на типи практично умовний, тобто можна говори-ти про превалювання того чи шшого типу. При БА мае мюце поеднання I, III i IV тишв, що посилюють один одного.
При наявносп сенсибЫзаци та тривало! дГ! антиген викликае активацш специфiчних т-лгмфоцитгв, стимулюючих синтез IgE B-клiтинами (хелперна функшя), а також через секрецш гнших цитокгнгв втягуе у запальний процес ргзнг групи лейкоцитiв. т-лгмфоцити можуть мати протизапальний ефект i дгяти як клiтини-хелпери. На сьогодш вгдомг два тд-типи Тх. Th1 переважно продукують IL-2, який сти-мулюе пролiферацiю т-лгмфоцитгв та синтез гама-iнтерферону, що пригшчуе активацГю В-лГмфоцитГв та синтез IgE, а також туморнекротизуючий фактор бета. Щ цитокши вГдповГдальнГ за розвиток реакцГ! гГперчутливостГ уповГльненого типу. ПГдтип Th2 продукуе i секретуе IL-4, IL-5, IL-9, IL-13. ДГя Th2 через цГ цитокГни на В-лГмфоцити, тучнГ клГтини i еозинофГли викликае характерний для БА запальний процес. У процесГ астматичного запалення лГмфоцити, що контролюють продукцш антитш, виробляють регуляторнГ фактори, якГ сприяють виробленню антитш переважно класу IgE (IL-4, IL-13), залучають до мГсця запалення еозинофГли i сприяють !х подальшГй активацГ! (IL-5). ЗалученГ у запалення тучнГ клГтини та еозинофГли також се-кретують цитокГни ТИ2-профшю, Гндукуючи Th2-лГмфоцити. Таким чином, утворюеться замкнуте коло, пГдтримуючи характерне запалення в стшш дихальних шляхГв.
В алергГчному процесГ важливу роль вщграють лейкотрГени, простагландини, пГдвищений
Клтт'чна педтатр!я
6(33) • 2011
рГвень яких виникае при пГдсиленнГ активностГ фосфолГпази-2, що призводить до вившьнення арахГдоново! кислоти. ЛейкотрГени утворюються з арахГдоново! кислоти, що входить до складу ушх мембран. Цисте!новГ лейкотрГени спричиняють обструкцГю дихальних шляхГв за рахунок стимуляцГ! специфГчних рецепторГв, що називаються рецепторами цисте!нових лейкотрГешв 1-го типу.
Метою нашо! роботи було вивчення клшГчних особливостей та функцюнального стану гуморально! та клГтинно! ланок ГмунГтету в дГтей, хворих на БА.
Дизайн досл1дження
Нами обстежено 85 дГтей вГком вГд 6 до 18 рокГв, хворих на персистуючу бронхГальну астму, серед яких у 23 був неконтрольований перебГг (I група), у 62 — контрольована БА (II група). 20 дГтей становили трупу контролю. РГвень сироваткових ГмуноглобулшГв класГв A, M, G визначали методом радГально! Гмуно-дифузГ! за МанчшГ, IgE — на тест-системах «ДГамед». КонцентрацГю циркулюючих Гмунних комплексГв (ЩК) дослГджували методом прециштаци з подаль-шим фотометруванням. Бактерицидну активнГсть нейтрофшв визначали за тестом вГдновлення штро-синього тетразолГю (НСТ-тест). ОцГнку активностГ фагоцитозу проводили за визначенням фагоцитарного числа (ФЧ), кшькосп активних фагоцитГв (ФI) та Гндексом завершеностГ фагоцитозу. Статистичну обробку отриманих результатГв проводили з вико-ристанням стандартних програм для персонального комп'ютера (Microsoft Excel, Statistica 5.5).
Результати досл1дження та ix обговорення
ОскГльки загострення БА у дГтей характеризу-еться задишкою, кашлем, свистячими (дистанцш-ними) хрипами, вГдчуттям стиснення в грудях, то частоту цих ознак проаналГзовано в дГтей обох груп. У пащенпв I групи прояви задухи констатоваш у 90,7 %, кашель — у 95,6%, wheezing — у 93,5 %; у дГтей Гз контрольованою БА даш клшГчш ознаки спо-стерГгалися вГдповГдно у 83,1, 93,2 та 84,8 % паш-ентГв (р < 0,05). У результат достеження нами було встановлено, що в пащенлв обох груп виявлено знижеш рГвш IgA, sIgA, IgM, що свГдчить на користь зростання рГвня В-лГмфоцитГв та зниження !х функ-цюнально! активностГ, тобто про напруження регу-ляторного компоненту гуморально! ланки ГмунГтету. Так, у дГтей Гз неконтрольованою БА порГвняно з контрольованою рГвень sIgA слини був значно нижчим i становив 110,23 ± 5,37 пг/л (р < 0,001), що вказуе на недостатшсть системи мГсцевого захисту i е важливим компонентом у патогенезГ БА.
Щодо рГвня загального IgE, то вш був збшьше-ний у 1,5—3,0 раза щодо вГкових норм (р < 0,001). У бшьшосп випадыв зростання рГвня IgE корелювало з тяжыстю БА. Отже, активнГсть запального проце-су бГльше виражена у дГтей I групи, що вГрогГдно ко-релюе з контрольованГстю БА та змшами Гмунного статусу.
СпостерГгався високий рГвень циркулюючих Гмунних комплексГв, що був у 3,2 раза вище в дГтей Гз неконтрольованою БА (р < 0,001), що свГдчить про важливу роль запально! компоненти у генезГ захворювання. При оцшш активностГ фагоцитозу нами отримаш такГ даш: ФЧ у пащенпв Гз неконтрольованою БА становить 9,18 ± 0,03 та 7,2 ± 0,04 — в обстежених Гз контрольованою БА (р < 0,05). ФА у I груш достежуваних становила 76,4 %, у II груш — 84,7 %; Ф! становив 31,39 ± 0,64 у хворих Гз неконтрольованою БА та вГрогГдно вГдрГзнявся вГд аналопчного показника у дГтей Гз контрольованою БА (р < 0,05). Виявлеш вГдмшностГ у показниках фагоцитарно! функци нейтрофшьних гранулоци-тГв кровГ свГдчать про бГльш виражену реалГзацГю запального процесу у пащенпв Гз неконтрольова-ною БА.
Показники спонтанного та стимульованого НСТ-тесту нейтрофшьних гранулоцитГв кровГ у дГтей Гз тяжким (неконтрольованим) перебиом БА становили 34,7 та 49,6 %, вГдповшно, у той час як у дГтей Гз контрольованим перебиом недуги — 30,2 та 41,7 % вГдповшно. Кшьысть НСТ-позитивних нейтрофшв у пацГентГв Гз БА була нижчою вГд нор-ми у 1,3 раза (р < 0,001). Таким чином, результати стимульованого НСТ-тесту свГдчать про зниження резервних можливостей неспецифГчного захисту в дГтей Гз БА.
Висновки
1. При БА типовими е такГ змши в Гмунному ста-тусГ дитини: зниження числа та функцюнального стану Т-лГмфоцитГв, дисфункцГя В-лГмфоцитГв (пГд-вищення числа В-клГтин, зниження !х функцюналь-но! активностГ), дисГмуноглобулГнемГя, збГльшення ЩК, зниження природних антитш, наявшсть сенсибшзацп клГтин i зростання рГвня специфГчних антитГл, зростання рГвня IgE, зниження кшькосп НСТ-позитивних нейтрофГлГв та !х функцГонально! активностГ. РГвень Гмунолопчних зрушень у дГтей Гз БА чГтко визначаеться ступенем тяжкостГ нозологГ!.
2. СтупГнь контролю БА значною мГрою харак-теризуеться ефективнГстю впливу на Гмунолопчш механГзми розвитку недуги.
Перспективи подальших досл1джень у цьому на-прямку полягають у вивченш корелятивного зв'язку мГж рГвнем Гмунолопчних зрушень, спадковою схильшстю та ступенем ендогенно! ГнтоксикацГ! у дГтей залежно вГд тяжкостГ БА.
Список л1тератури
1. Ласиця О.Л. Алергологiя дитячого вжу / О.Л. Ласиця, Т.С. Ласиця, С.М. Недыьська. — Кшв: Книга плюс, 2004. — 368 с.
2. Уманець Т.Р. Диагностика и лечение бронхиальной астмы у детей с позиций доказательной медицины / Т.Р. Уманец, В.Ф. Лапшин // Здоров'я УкраЧни. — 2009. — № 4. — С. 14-17.
3. Зубаренко А.В. Ключевые положения диагностики бронхиальной астмы у детей / А.В. Зубаренко, Т.В. Строе-
ва, О.А. Портнова // Здоровье ребенка. — 2010. — № 2. — С. 83-86.
4. Охотникова Е.Н. «Аллергический марш»: связь поколений и эскалация аллергии у детей // Клiнiчна iмунологiя. Алергологiя. Iнфектологiя. — 2008. — № 4(15). — С. 7-15.
5. Охотникова Е.Н. Бронхиальная астма у детей в Украине: на пути к мировым стандартам диагностики и контроля заболевания// Здоров 'я Украти. — 2007. — № 5. — С. 47.
6. Чернышова О.Е. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы/ О.Е. Чернышова, Е.И. Юлиш// Современная педиатрия. — 2010. — № 2(30). — С. 67-71.
7. Рекомендации Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma, GINA), пересмотр 2009г. //КлШчна iмунологiя. Алергологiя. 1нфекто-логiя. — 2010. — № 5-6(34-35). — С. 56-63.
8. Статистично-аналтичний довiдник: стан здоров'я 0-17ротв включно в Украгт та надання гм медичног допо-моги за 2006-2008 рр. / Шд ред. В.М. Князевича. — К. : По-лiум, 2009. — 191 с.
9. Busse W. Epidemiology of rhinitis and asthma // Eur. Respir. Rev. — 2007. — Vol. 7, S. 47. — 284p.
Отримано 28.07.11 □
Литвинец Л.Я., Синоверская О.Б.
ГВУЗ «Ивано-Франковский национальный медицинский
университет», ОГКБ, г. Ивано-Франковск
ИMMYHOAOГИЧЕCKИЕ И3MЕHЕHИЯ И OCOБЕHHOCTИ РАЗВИТИЯ BOCПAAЕHИЯ ПРИ БPOHXИAAЬHOЙ ACTMЕ Y ДЕTЕЙ
Резюме. У 85 детей, больных бронхиальной астмой (БА), были изучены клинические особенности, функциональное состояние гуморального и клеточного звеньев иммунитета. На основании клинической оценки БА выявлена тенденция к большей частоте одышки, чувства стеснения в груди, wheezing у детей с тяжелой БА, что может свидетельствовать о большей интенсивности воспалительного процесса в бронхах. Выявлены низкие уровни Ig\, sIgA, IgM, увеличение уровня общего IgE, высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов, уменьшение количества НСТ-положительных нейтрофилов и их функциональной активности, изменения которых коррелировали со степенью тяжести нозологии.
Ключевые слова: бронхиальная астма, воспаление, гуморальное, клеточное звенья иммунитета.
LytvynetsL.Ya., Synoverska O.B.
SHEI «Ivano-Frankivsk National Medical University»
RCKH, Ivano-Frankivsk, Ukraine
THE IMMUNOLOGICAL CHANGES
AND THE FEATURES OF INFLAMMATION DEVELOPMENT IN CHILDREN WITH BRONCHIAL ASTHMA
Summary. In 85 children with bronchial asthma (BA) the clinical features and the functioning of the humoral and cellular immunity were study. The asphyxia, the feeling of compression in chest, wheezing in children with severe bronchial asthma were found to occur more often and to be more intensive that is a marker of more intensive inflammatory process in bronchus. There were revealed decreased levels of IgA, sIgA, IgM, increased general IgE, a high level of circulating immune complexes, decreased HBT-positive neutrophils and their functional activity. Those changes correlated with pathology severity.
Key words: bronchial asthma, inflammation, humoral and cellular immunity.
