CC BY
164
6. Belkoff S.M., Fenton D.C. et al. //Spine.— 2001.— Vol.26.—P. 151—156.
I. Chiras J., Depriester C. et al.// Neuroradiol.—
1997.—Vol.24.—P. 45—47.
S. Cortet B, Cotten A. et al.// J. Rheumatol.— 1999.—Vol. 26.—P. 2222—2228.
9. Cotten A., Boutry N. et al.// Radiographics.—
1998. —Vol. 18. —P. 311—323.
10. Cotten A., Dewatre F. et al.//Radiology.— 1996.—Vol.200.—P.525.
II. Cotten A., Deperez X. et al.//Radiology.— 1995.—Vol.197.—P. 307—310.
12. Deramond H., Depriester C. et al.// Radiol. Clin. North. Am.— 1998.—Vol.36.—P. 533—546.
13. Deramond H, Wright N.T., Belkoff S.M.// Bone.— 1999.— Vol. 25.—P. 17S-21S.
14. Gangi A., Kastler B.A., Dietmann J.L.// Am. J. Neuroradiol.— 1994.—Vol.15.—P. 83—86.
15. Jensen M.E., Evans A.J. et al.//Am. J. Neuroradiol.— 1997.—Vol.18.—P. 1897—1904.
16. Kado D.M., Browner W.S. et al. //Arch. Intern.Med.—1999.—Vol.159.—P. 1215—1220.
УДК 616.5—004—076.5
17. Mathis J. M. Ватт J. D. et al. // Am. J. Neuroradiol. —2001.—Vol. 22.—P. 373—381.
18. Mathis J.M., Eckel T.S. et al.// J. Back. Muscu-loskel. Rehab.— 1999.—Vol.13.—P. 11 — 17.
19. Mathis J.M., Матопеу M. et al.// In Proceedings of the 13 th Annual Meeting of the North American Spine Society (San Francisco, CA, October 28-31, 1998) Rosemont, 1L. North American Spine Society.— 1998.—P.210—211.
20. Mathis J.M., PetTi M., Naff N. // Arthritis Rheum.— 1998.—Vol.41.—P. 171—175.
21. MaynaTd A. S., Jensen M. E. et al.// Am. J. Neurolradiol.—2000.—Vol. 21.—P. 1807—1812.
22. O'BTien J. P., Sims J. Т., Evans A. J. // Am. J. Neuroradiol. —2000. —Vol. 21.—P. 1555—1558.
23. Padovani В., KasTiel O. et al. // Am. J. Neuro-radiol.—1999.—Vol.20.—P. 375—377.
24. Tohmeh A.C., Mathis J.M. et al.// Spine.—
1999.—Vol.24.—P. 1772—1776.
25. Weill A, ChiTas J. et al. //Radiology.— 1996.— Vol.199.—P.241 —247.
26. Wilson D.R., MyeTs E.R. et al.// Spine.—
2000.—Vol.25.—P.158—165.
Поступила 15.06.01.
ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СИСТЕМНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ
P.A. Бодрова
Кафедра госпитальной терапии ( зав.— чл.-корр. AH PT, проф. И.Г.Салихов) Казанского государственного медицинского университета
В последнее время возрастает интерес к иммунологическим исследованиям, которые позволяют доказать важную роль клеточных и гуморальных факторов иммунитета в патогенезе системной склеродермии (ССД).
Иммунофлюоресцентный метод с применением различных тканевых субстратов и другие новые методы исследования дают возможность определить высокий процент антинуклеарных и антинуклеолярных антител, идентифицировать специфические для ССД антицентромерные ауто-антитела (АЦА) и антитопоизомераза-1-антите-ла (АТА), антитела к различным компонентам соединительной ткани (коллагену, ламинину), которые отражают механизмы взаимодействия иммунной, соединительнотканной и микроцир-куляторной систем [25, 50].
Необходимо отметить обнаружение Т-клеточ-ной активности в периваскулярных инфильтратах на ранних, предшествующих фиброзу стадиях поражения дермы, что предполагает иммунный генез фиброза при ССД. Антинуклеарные антитела выявляются у 31-97% больных ССД [4, 17, 37], причем преимущественно антинуклеарный фактор (АНФ), относящийся одновременно к Ig G и Ig М [17]. Обнаруживаются антинуклеарные, антицентромерные, антицентриольные антитела и др. [42, 50], в частности, анти-Эс1-70 антитела встречаются в 10—23% клинических случаев [20, 21]. Согласно некоторым данным, [51], для заболевания типичны антинуклеарные антитела. В сыворотке крови лиц, положительных по АНФ и антицитоплазматическим антителам, часто определяют антикардиолипиновые антитела, которые, по мнению ряда авторов [32], являются маркером иммунной реактивности. Антикардиолипино-вые антитела - маркер варианта ССД с синдромом Рейно и распространенным поражением кожи [22]. Антифосфолипидные антитела обна-
ружены в сыворотке 39% больных ССД [38]. Некоторые аутоантитела специфичны для ССД, включая антитела к топоизомеразе-1, РНК-по-лимеразе-1, РНК-полимеразе-3 и др.[27].
Активация иммунной системы вследствие усиленного воздействия молекул соединительной ткани и интегринов на лимфоциты, эндотелий сосудов и фибробласты служит ранним признаком ССД [25]. По данным некоторых авторов, одним из основных механизмов фиброзообразо-вания является нарушение взаимосвязи между лимфоцитами, макрофагами и фибробластами [37].
При ССД имеются снижение общего количества Т-лимфоцитов, дефицит и дисбаланс хел-перной и супрессорной активности Т-клеток [4, 23]. Т-супрессорный дефицит относится к числу ведущих причин аутоиммунизации из-за отмены естественной иммунной толерантности организма к собственным структурам. Контролирующее влияние Т-супрессоров не ограничивается иммунной системой. Выявлена новая биологическая функция регуляторной субпопуляции лимфоцитов - надзор над клеточной пролиферацией в различных системах. Направленная элиминация супрессоров ведет к усилению пролиферации, а увеличение численности Т-супрессоров в организме - к ее угнетению [13]. В крови и тканях пациентов ССД выявляют в избыточном количестве или в стадии роста Т-клетки, В-клетки, макрофаги, эозинофилы, базофилы и тромбоциты. На всех стадиях ССД в пораженной коже наблюдаются инфильтрат из периваскулярньх моноцитов, дегрануляция тучных клеток. Инфильтрат состоит главным образом из Т-клеток, перицитов, клеток Лангерганса, плазматических клеток, макрофагов и в редких случаях В-клеток. Обсуждается интегральная роль мононуклеаров дермы в патогенезе заболевания [26], кумуляцию которых в инфильтрате можно представить как ответ
на тканевое повреждение, обусловливающее взаимодействие иммунных клеток с фиброблас-тами. Клетки эндотелия кожи пациентов ССД обладают повышенной экспрессией молекул адгезии эндотелиальных клеток (ЕЬАМ-1), которые участвуют в доставке Т-клеток в кожу. У больных ССД в периваскулярных лимфоцитах выявляют более выраженные трансформирующие факторы роста Р1 и р2, включая антиген-1 функционирования лимфоцитов (ЬРА-1). Взаимодействия между ЬРА-1 и молекулой-1 внутриклеточной адгезии (1САМ-1) способствуют связи Т-клеток с фиб-робластами которые обладают повышенной экспрессией 1САМ-1 [37].
Активированные Т-клетки несут основную нагрузку в патогенезе ССД. Они вызывают специфическую иммунную реакцию и регулируют функции других иммунных клеток. Более того, они являются доминантными клетками, проникающими во внешние слои сосудов. Различные группы Т-клеток могут ухудшить процесс течения заболевания на разных его стадиях в различных органах [48]. В коже пациентов, страдающих ССД, на всех стадиях заболевания чаще встречаются СЭ4+- клетки. Роль СЭ4+- и С08+-клеток в активации клеточного и гуморального иммунитетов при ССД показана в работе ряда авторов [37]. Пациенты с активной стадией ССД имеют повышенное содержание С08+-клеток в бронхоальвео-лярной жидкости с олигоклональным распространением некоторых из них, С08+- и у5Т-клетки сцеплены с фибробластами больных ССД [37]. Т-клетки пациентов могут быть активированы извлеченным из кожи и очищенным коллагеном I и IV типов. Цитотоксическую реакцию Т-кле-ток способны стимулировать клеточные антигены фибробластов, эпителиальных и мышечных клеток. Вероятно, активированные Т-клетки в тканях больных ССД специфически реагируют на инициирующие антигены или антигены, возникающие в процессе заболевания [37]. Уровень ан-тигенсвязывающих лимфоцитов (АСА), реагирующих с кожным антигеном, превышает контрольный показатель более чем в 5 раз [9].
У больных ССД отмечается значительное снижение в периферической крови содержания Ву-и Вц-лимфоцитов, несущих Рс-рецепторы к ^ С и ^ М данных иммунорегулягорных субпопуляций по сравнению с контролем [2]. Дефицит им-мунорегуляторных В-субпопуляций усугубляет последствия дефицита Т-супрессоров и способствует аутоиммунизации организма [8]. Существует мнение, что В-хелперы усиливают функции различных субпопуляций Т-лимфоцитов, участвуют в распознавании антигена Т-клетками и их последующей активации, формировании эффектор-ных субклассов Т-клеток [11]. В процессе иммунного ответа происходит конкуренция между Т-хелпе-рами и В-супрессорами, причем эффекты Т-хел-перов доминируют над эффектами В-супрессо-ров [19]. Имеются данные, что активированные В-клетки также вызывают изменения в тканях больных ССД. Сыворотка крови пациентов содержит антитела, которые связываются с клетками эндотелия или фибробластами, что способствует клеточной цитотоксичности. Многие ауто-антитела больных не активируют дополнительный каскад, и их уровни в сыворотке остаются в норме. В сыворотке могут присутствовать иммунные комплексы, которые накапливаются в тканях больных ССД [37].
При ССД можно отметить тенденцию к повышению уровня ^ С [18] и в меньшей мере ^ М
и Ig А, чем и обусловлена умеренная гипергам-маглобулинемия [3, 20].
Образование патогенных иммунных комплексов, возможно, является результатом нарушений иммунного гомеостаза при ведущей функциональной недостаточности Т-звена иммунитета. Иммуногенез подтверждается повышением уровней циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), которые обнаруживаются в 71% случаев диффузной склеродермии и в 54,5% — CRPST-синдрома при ССД [17]. ЦИК могут взаимодействовать с Fc- и СЗЬ-рецепторами лимфоцитов, изменяя их функциональную активность. Так, ЦИК способны блокировать Fc-рецепторы В-лимфоцитов, что приводит к селективному снижению антитело-продукции. В то же время регуляция антителооб-разования путем лизиса активированных В-лим-фоцитов NK-клетками (разновидность естественных киллеров) может осуществляться только после активации NK-клеток иммунными комплексами. Возможно снижение супрессорной функции Т-лимфоцитов путем блокады Fс-рецепто-ров. Иммунные комплексы, взаимодействуя с FcR + pB-лимфоцитов, могут вызывать также их активацию, сопровождающуюся образованием активных форм кислорода, синтезом простаглан-динов или супрессорного фактора, подавляющих иммунный ответ соответствующих клеток-мишеней. В результате возможно отсутствие иммунного ответа на соответствующий антиген иммуноком-петентных клеток, расположенных вблизи от FcR + pB-лимфоцитов [ 12].
После поглощения иммунных комплексов нейтрофилами увеличивается их адгезивная способность, они легче прилипают к эндотелию сосудов, поддерживая воспалительный процесс. Дегрануляция нейтрофилов в результате фагоцитоза иммунных комплексов сопровождается выходом лизосомальных ферментов, активных форм кислорода (супероксид анион, гидроксильный радикал, пероксидный радикал). В итоге происходят деструкция коллагена, разрушение базальных мембран. При этом ткани могут приобретать антигенные свойства с образованием аутоантител и новых иммунных комплексов.
Отдаленные последствия иммунокомплексного повреждения у больных ССД характеризуются пролиферативной стадией воспалительного процесса [8]. Иммунокомплексное поражение легких при ССД показано в работах ряда авторов [1,16]. По данным исследований [16], повышенные уровни ЦИК у больных с поражением легких связаны преимущественно с антинукле-арными антителами. При альвеолитах у больных ССД обнаруживается также увеличение активированных эозинофилов и базофилов в легких [37].
Важным функциональным звеном иммунной системы являются естественные киллеры, составляющие 3—5% всех лимфоцитов у здоровых людей. Они осуществляют "надзор" за пролиферацией и дифференцировкой фибробластов соединительной ткани, что обеспечивает в нормальных условиях поддержание функционального го-меостаза [14], и нарушение их функций является ключевым звеном в патогенезе ССД [15]. Реализация эффекторной функции естественных киллеров тесно связана с содержанием в сыворотке крови а^-микроглобулина. В распознавании естественными киллерами своих мишеней принимает участие и р2-микроглобулин, а в системах in vitro он потенцирует мембраноцитотоксичность естественных киллеров [10].
Иммунокомплексная патология является одним из механизмов повреждения микроциркуля-
торного русла при ССД. У больных на лимфоцитах обнаружены антитела к ядерным антигенам эндотелия [20, 24]. После фиксации иммунных комплексов включаются различные звенья системы гуморального иммунитета, в частности важнейшая система комплемента, что вызывает повышение проницаемости капилляров (С2а), образование анафилотоксинов (СЗа, С5а), индукцию фактора мобилизации эозинофилов (С5Ь, С6-7), агрегацию тромбоцитов, активацию коагуляции (С6), активацию калликреин-кининовой системы (С26), нарушение строения и функции мембран клеток эндотелия (комплекс С5-9) и в конечном итоге гибель клеток. Взаимодействие иммунных комплексов с СЗЬ-рецепторами тромбоцитов приводит к их агрегации с последующей активацией системы свертывания крови, выходу биологически активных веществ, развитию отека и повышению сосудистой проницаемости, плазматическому пропитыванию стенки сосудов с отложением фибрина, утолщению стенки сосудов с сужением их просвета и замедлением кровотока [6]. Адгезия тромбоцитов и повреждение эндотелиального слоя способствуют выделению биологически активного вещества - "ростового" фактора, индуцирующего миграцию к интиме и пролиферацию гладкомышечных клеток, способных синтезировать коллаген преимущественно III типа, гиперпродукция которого обусловливает развитие периваскулярного фиброза, а также поступление коллагена в циркуляцию [8]. На фиб-робластах одной из моделей ССД у мышей выявлено увеличение экспрессии генов проколлагена I и III типов [З5], что позволяет идентифицировать генетически детерминированные молекулярные механизмы, ответственные за повышение биосинтеза коллагена, которые участвуют в развитии фиброза. Рекомбинантный интерферон оказывает воспроизводимое дозозависимое ингиби-рующее влияние на биосинтез коллагена, обусловленное снижением уровня специфических mRNA (мессенджер-РНК) проколлагена I и III типов. Повышение уровня mRNA коллагена в склеродермических фибробластах и возможность влиять на синтез коллагена в транскрипционном уровне подтверждены многими исследователями [45].
Установлены антигенные свойства коллагена при ССД, что проявляется наличием антител и клеточными иммунными реакциями [4, З4]. Иммунный ответ на аутологичный коллаген приводит к активации комплемента, образованию иммунных комплексов, антителозависимой клеточной цитотоксичности у больных ССД [4]. Регуляция синтеза коллагена зависит от скорости транскрипции и синтеза про-альфа-цепей, их гидро-ксилирования и формирования третичной структуры коллагена. Фиброзообразование определяется ускорением созревания и синтеза коллагена. К основным факторам, тормозящим синтез коллагена в нормальных условиях, следует отнести стероидные гормоны, агенты, повышающие уровень цАМФ в фибробластах, фибронектин и N-пропеп-тид проколлагена [7], надзорно-регуляторную функцию иммунокомпетентных клеток [8].
Работами последних лет доказано снижение рецепторного связывания экстрадиола лимфоцитами больных ССД, что подтверждает иммунные нарушения. Полученные данные позволяют предположить также наличие системной мембранной патологии, выявленной первоначально на уровне фибробластов [5].
В основе свойственного ССД генерализованного фиброза лежат гиперфункция фиброблас-
тов, повышение биосинтеза коллагена, в меньшей степени других компонентов соединительной ткани, увеличение неофибриллогенеза по эмбриональному типу, изменения соединительнотканного матрикса. При изучении молекулярных и клеточных механизмов фиброза в Институте ревматологии РАМН с использованием культуры фибробластов кожи больных ССД выявлены значительные изменения функций фибробластов и дефектность мембранной рецепции, обусловливающие относительную автономность склеродермических фибробластов. Помимо нарушения внутриклеточного содержания циклических нуклеотидов (снижение уровня цАМФ и повышение цГМФ), увеличения скорости транспорта кальция через клеточную мембрану, уменьшения чувствительности фибробластов к эстра-диолу и катехоламинам обнаружены структурные изменения мембран с увеличением содержания фосфолипидов, снижением уровня и изменением состава ганглиозидов, а также увеличение концентрации фибронектина и других компонентов межклеточного матрикса. В состав соединительной ткани входят коллагены (в коже больше всего коллагена I типа) и фибронектин, синтезирующиеся фибробластами [30]. В коже, пораженной склеродермией, выявлена гиперпродукция фибробластами фибронектина [30].
При ССД наблюдается локальная гиперпродукция коллагена в коже и внутренних органах в результате нарушений его метаболизма, связанного с трансформирующим фактором роста р [36]. В большей степени эти изменения касаются коллагена I типа [47]. Некоторые авторы полагают, что уровень АТ К1 при склеродермии возрастает [53], по мнению других, он низкий и не зависит от степени генерализации процесса [44]. Фиброз при ССД, по данным ряда авторов [52], вызван избыточным отложением коллагена, фибронек-тина и гликозаминогликанов, который наиболее значителен в нижних слоях кожи и подкожной ткани. Усиливается синтез коллагена типов I, II, III и IV тИЫАв, матричных металлопротеиназ (ММР) и протеинов [43].
Очевидно, что специфические функции фиб-робластов, реализующиеся в результате синтеза коллагена, р-интерферона, простагландинов, фактора роста и других белков, находятся под контролем иммунной системы. Исследованиями ряда авторов [31, 49] показана важная роль фактора некроза опухоли а (ТЫР-а), трансформирующего фактора роста р (ТСР-р) и поражения эндотелиальных клеток в патогенезе ССД. Отмечена взаимосвязь между выраженностью инфильтрации и последующим фиброзом кожи, так как между иммунокомпетентными клетками и фиб-робластами имеется взаимосвязь через лимфоки-ны и монокины (фибронектин, интерлейкин-1). Выделены различные виды лимфокинов, стимулирующих пролиферацию фибробластов, синтез коллагена и гликозаминогликанов.
У больных ССД отмечается повышение выработки ИЛ-2, причем некоторые авторы [39] наблюдали положительную корреляцию между содержанием в сыворотке больных ИЛ-2 и распространенностью кожного поражения. По данным этих же авторов, склеродермические сыворотки способствовали росту ИЛ-2-зависимых линий цитотоксических Т-клеток. Некоторыми исследователями выявлены повышение уровня и влияние ИЛ-4 на регуляцию генной экспрессии коллагена фибробластами [44]. Доказана роль ре-цепторных лигандных систем и других факторов,
обладающих полипотентными свойствами [40, 45]. Показана связь TNF-a с активацией Т-клеток [29]. Установлены антигенные свойства коллагеновых белков и гликозаминогликанов при ССД, что проявляется наличием антител и клеточных иммунных реакций на коллаген и другие компоненты соединительной ткани [43, 46]. Выявлены связи антител со специфическими детерминантами коллагена I (интерстициального) и IV (коллаген ба-зальных мембран) типов, клеточные реакции к ламинину (преимущественно гликопротеидный компонент базальных мембран), позволяющие предполагать участие иммунных факторов в генезе сосудистых и висцеральных проявлений
ССД [28, 34].
Выявленные нарушения во взаимосвязи преимущественно Т-клеток, цитокинов, клеток эндотелия и фибробластов свидетельствуют о повышении пролиферативной и синтетической активности фибробласта, предопределяющем клиническую и морфологическую картину заболевания. Полученные данные об иммуногенезе ССД требуют таким образом дальнейшего поиска адекватной патогенетической терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Амиров Н.Б. Отдельные показатели гуморального и клеточного иммунитета и микроциркуляции у больных хроническим необструктивным бронхитом и системной склеродермией: Автореф. дисс. ...канд.мед.наук. - Казань,1990.
2. Гариб Ф.Ю., Гурари Н.И., Алиев Ш.А. // Иммунология.— 1988.— № 5.— С. 91—93.
3. Гусева Н.Г. //Системная склеродермия.— М., 1975.
4. Гусева Н.Г. // Тер. арх. - 1987.— № 8.— С 20—25.
5. Гусева Н.Г.// Тер.арх.— 1995.— № 5.— С. 50—53.
6. Гусева Н.Г., Грииман Н.Н., Сысоев В.Ф. // Тер. арх.—1983.—№ 7.— С. 7—11.
I. Гроздова М.Д., Панасюк А.Ф. // Тер. арх.—
1983.—№ 7.— С. 10—13.
5. Елисеева М.Р., Гариб Ф.Ю. //Иммунология.—
1992.— № 3.— С. 6—8.
9. Елисеева М.Р., Мирниченко И.В.// I Всесоюзный съезд иммунологов. Тез. докл.— Сочи, 1989.—
Т. 1.— С. 305.
10. Елисеева М.Р., Шакиров Э.А, Касымов А.А // I Республиканский сьезд иммунологов и аллергологов Уз ССР. Тез. докл.— Ташкент, 1991.— С. 51—52.
II. Каленкович А.Г, Николаева И.С., Луганская Е.Л. и др. //Иммунология.—1985.— № 5.— С 31—34.
12. Карсонова М.И., Калинкович А.Г. // Иммунология. - 1989.— № 3.— С. 37—40.
13. Краскина Н.А, Вегер Е.М, Гуторова Н.М. и др.// Бюлл. экспер. биол.—1988.— № 4.—С. 464—466.
14. Ломакин М.С. Иммунобиологический надзор.— М., 1990.
15. Ломакин М.С., Майский И Н. // Успехи совр. биол.— 1985.— Вып. 2.— С. 249—263.
16. Мангушева М.М. Применение диуцифона в лечении больных системной склеродермией и ревматоидным артритом: Автореф. дисс. ... канд. мед.наук.—Ярославль,1987.
11. Мусаев С.К., Сперанский А.И.// Тер. арх.—
1984.— № 5.— С. 42—45.
18. Насонов Е.Л. Иммунология заболеваний соединительной ткани.— М., 1984.
19. Пинеген Б.В., Каленкович А.Г., Луганская Е.Л. // Иммунология.— 1984.—№ 5.— С. 22—26.
20. Йегер Л. Клиническая иммунология и аллергология. 2-е изд./ Пер. с нем. - М., 1990.
21. Каррей Х.Л. Клиническая ревматология./ Пер. с англ. - М., 1990.
22. Сперанский А.И., Рязанцева Т.Д., Гусева Н.Г. и др. // Ревматология.—1990.— №. З.—С. 11 — 14.
23. Barnett A.]., Tait B.D. et al.// Clin. exp. Immunol.— 1989.— Vol. 76.—P.24—29.
24. Bordron A., Dueymes M. et. al.// J. Clin. Invest.—
1998. - Vol. 101(10). - P. 2029—20З5.
25. Cafagna D., Melon F.// Minerva Med. - 1998. -Vol. 89.— P. 15З—161.
26. Deguchi Y., Negoro S., Kishimoto S. // J. Clin. lab. Immunol. - 1988. - Vol. 26. - P. 16З—168.
27. Douuas A. //Lancet. - 1988.— Vol. 2.—P.475— 477.
28. Gerstmeier H., Gabrieti A., et. al.//J. Rheumatol. -1988. - Vol. 15.— P. 969—972.
29. Giacomelli R., Cipriani P. et. al.// Clin. Exp. Immunol.— 1998.— Vol. 108. - Р. 42—46.
30. Gillery P., Mquart P.X. et al.// Clin. exp. Derm.—1991 .—Vol.97 - P.45—50.
31. Gruschwitz MC., Albrecht M. et al.//J. Rheumatol. -1997.—Vol. 24. - P. 19З6—194З.
32. Hoppman R.A., Loeser R. et al. // Clin. exp. Rheum.—1989. - Vol.7.— P. 28З—286.
33. Hterman К., Hackmann M.et al. // J. invest. Denn.—1991.— Vol. 97 - P.219—222.
34. Huffstutter ].E., De Lustro F.A., Le Roy B.C. // Arthr. and Rheum.— 1985.— Vol. 28. - P. 775—780.
35. ]imenez S. et al.// Arthr. and Rheum. - 1984. -Vol. 27.— P. 180—186.
36. ]imenez S.A., Hitraya E., Varga ].// Dis. Clin. North. Am. - 1996.—Vol. 22. - P. 647—674.
37. ]ohn H. Klippel M.D. et al. // Primer on the rheumatic diseases.— 1997.
38. Kaburaki ]., Kuwana M. et al. // J. Connect. Tiss.— 1990.— Vol. 21. - 1З9—140.
39. Kahalen M.B., Le Roy B.C.// Ann. intern Med.—1989.— Vol. 110.—Р. 446—450.
40. Kawakami Т., Ihn H. et al.// J. Invest. Dermatol. —1998.— Vol.110. - P.47—51.
41. Kikuchi K., Le Roy B.C. et al.// Biochem. biophys. Res. Commun. - 1992.—Vol. 187.— P.45—50.
42.Kumar V., Kowalewski C. et al. // J. Rheumatol.—
1988.— Vol. 15.— P. 1499—150З.
43. Kuroda K., Shinkai H.// J.Gastroenterol. -1997.—Vol. З5. - P. 905—912.
44. Lee K.S., Ro Y.]. et al.// J. Dermatol. Sci. -
1996. - Vol.12.—P. 110—117.
45. Le Roy B.C., Smith E.A. et al. // Arthr. Rheum. -
1989. - Vol. З2. - P. 817—825.
46. Mackel A.M., de Lustro F. // Arthr. And Rheum. -1982.— Vol.25.—P.522—5З1.
47. Majevsky S., Hunzelmann N. et al. // J. invest. Derm.—1992.— Vol.9.— P.86—91.
48. Mavalia C., Scaletti C. et. al.// Am. J. Pathol. -
1997. - Vol. 151. - P. 1751—1758.
49. Pandey ].P., Takeuchi F.// Hum. Immunol. -
1999. - Vol. 60. - P. 128—1З0.
50. Ramirez Santoyo R. Lopez Swiderski A. et al. // Rev. Rhum. Engl. Ed. - 1998.— Vol.65. - P. 165—172.
51. Reimer G., Rose K.M. et al. // J. clin. Invest.— 1987.— Vol. 79.— P. 65—72.
52. Rodnan G.P.// Arthritis and allied condi-tions./ Ed. ByD.J., Me Carty.— 1989. - P. 762—809.
Поступила 17.1 1.00.
