CC BY
3
©Хаджидис А.К., Нишева Е.С., 2024 Хаджидис А.К.1, 2, Нишева Е.С.3
Иммуногенность тромболитических препаратов в свете сохранения жизни и здоровья населения
1 Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Детский городской многопрофильный клинический специализированный центр высоких медицинских технологий» Комитета по здравоохранению г. Санкт-Петербурга, 198205, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 Региональная общественная организация «Профессиональная медицинская ассоциация клинических фармакологов Санкт-Петербурга», 196247, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 194100, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Резюме
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются основной причиной смертности в Российской Федерации. Снижение показателей смертности от инсульта и инфаркта миокарда - приоритетная задача государства, для достижения которой Министерством здравоохранения Российской Федерации реализуются национальные и федеральные проекты. Применение эффективных и безопасных лекарственных методов лечения - это ключевой фактор сохранения жизни и здоровья пациентов. Одним из методов лечения, который позволяет снизить инвалидизацию и смертность в отдаленном периоде после сосудистой катастрофы, является тромболитическая терапия (ТЛТ). Для проведения ТЛТ применяются биотехнологические препараты на основе рекомбинантных белков. Иммуногенность лекарственных средств, действующим веществом которых является чужеродный белок, может стать причиной снижения клинической эффективности лечения, а также развития нежелательных реакций уже при первом введении. Таким образом, высокая иммуногенность препарата создает существенный риск здоровью и жизни пациентов и требует всесторонней оценки. В обзоре представлен анализ данных изучения иммуногенности наиболее часто применяемых в РФ препаратов для ТЛТ у пациентов с ишемическим инсультом и инфарктом миокарда.
Ключевые слова: алтеплаза; тенектеплаза; стафилокиназа; фортелизин; иммуногенность; сердечно-сосудистые заболевания; инфаркт миокарда; ишемический инсульт
Статья получена 10.10.2024. Принята в печать 13.11.2024.
Для цитирования: Хаджидис А.К., Нишева Е.С. Иммуногенность тромболитических препаратов в свете сохранения жизни и здоровья населения. Иммунология. 2024; 45 (6): 819-828. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-6-819-828
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Вклад авторов. Авторы внесли равный вклад в исследование, ознакомились с финальной версией рукописи и согласны с ее содержанием.
Hadzhidis A.K.1, 2, Nisheva E.S.3
Immunogenicity of thrombolytics in preservation of life and health of the population
1 Childrens' City Multidisciplinary Clinical Specialized Center of High Medical Technologies, Healthcare Committee of the City of Saint Petersburg, 198205, Saint Petersburg, Russian Federation
2 Professional Medical Association of Clinical Pharmacologists of Saint Petersburg, 196247, Saint Petersburg, Russian Federation
3 St. Petersburg State Pediatric Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, 194100, Saint Petersburg, Russian Federation
Для корреспонденции
Хаджидис Александр Кириакович -канд. мед. наук, зав. отд. клинической фармакологии СПБ ГБУЗ «ДГМКСЦ ВМТ» КЗ г. Санкт-Петербурга; председатель правления РОО ПМАКФ Санкт-Петербурга, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9259-0305
820
Обзоры
Abstract
Cardiovascular diseases remain the leading cause of death in the Russian Federation. The Ministry of Health of the Russian Federation is implementing national and federal projects to achieve the priority task of reducing mortality in stroke and myocardial infarction. Effective and safe treatment is crucial for preserving the life and health of patients. Thrombolytic therapy (TLT) can reduce long-term disability and mortality after a vascular catastrophe. Recombinant proteins are the basis for biotechnological preparations used in TLT. Immunogenicity of medicine with a foreign protein as the active ingredient may lead to a reduced clinical effectiveness and the development of adverse reactions after the first administration. Therefore, the medicinal product's high immunogenicity presents a significant risk to the health and life of patients and requires a thorough evaluation. This review analyzes the immunogenicity of the most frequently used drugs for TLT in patients with ischemic stroke and myocardial infarction in the Russian Federation.
Keywords: alteplase; tenecteplase; staphylokinase; fortelizin; immunogenicity; cardiovascular diseases; myocardial infarction; ischemic stroke
Received 10.10.2024. Accepted 13.11.2024.
For citation: Hadzhidis A.K, Nisheva E.S. Immunogenicity of thrombolytics in preservation of life and health of the population. Immunologiya. 2024; 45 (6): 819-28. DOI: https://doi.org/10.33029/1816-2134-2024-45-6-819-828 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. Authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. Authors made an equal contribution to the research, read the final version of the manuscript and agreed with its content.
For correspondence
Alexander K Khadzhidis - PhD, Head of Clinical Pharmacology Dept., CCMDSC HMT, COH of Saint-Petersburg, Saint Petersburg, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9259-0305
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - основная причина смертности в Российской Федерации (РФ). Главными причинами смертности от ССЗ остаются инфаркт миокарда и инсульт. Так, в России в 2022 г. от инфаркта миокарда умерло более 50 тыс., а от инсульта -около 90 тыс. человек [1]. Снижение смертности от сосудистых катастроф - основная задача Федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями», входящего в состав национального проекта «Здравоохранение», который реализуется в нашей стране по решению Президента РФ с 2019 г. [2]. Среди методик лечения ишемического инсульта и инфаркта миокарда важная роль отводится применению тромболитичес-кой терапии в остром периоде заболеваний, поэтому безопасность и эффективность данного метода лечения является ключевым фактором в сохранении жизни и здоровья этих пациентов.
Тромболитическая терапия (ТЛТ) - технология, которая применяется в острейший период ишемичес-кого инсульта, инфаркта миокарда и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Вовремя введенный тром-болитик позволяет «растворить» тромб, который обту-рировал жизненно важную артерию, и восстановить кровоток в сосуде. Проведение ТЛТ позволяет снизить инвалидизацию и смертность в отдаленном периоде после сосудистой катастрофы [3-5].
Для ТЛТ применяются препараты на основе реком-бинантных белков. Такие биотехнологические лекарственные средства потенциально обладают способностью вызывать иммунный ответ, т. е. при введении пациентам
могут вызывать иммунные реакции, которые способны повлиять на безопасность и эффективность лечения.
Иммунный ответ - сложное явление, которое, помимо образования антител, проявляется активацией Т-клеток и врожденного иммунитета, влияющих на развитие нежелательных реакций. Иммунный ответ на терапевтические белки может проявляться различно -от преходящего появления антител без клинических признаков до развития тяжелых, угрожающих жизни состояний.
Потенциальными клиническими последствиями нежелательного иммунного ответа являются снижение эффективности лекарственного средства, а также тяжелые общие иммунные реакции, например анафилаксия [6, 7]. Антитела, которые образуются в ответ на введение биологического препарата, могут изменить его действие, фармакокинетический профиль, уменьшить фармакодинамический эффект и поставить под угрозу клиническую эффективность [8, 9]. Если антитела сохраняются длительное время, это будет препятствовать повторному эффективному использованию лекарства. Помимо снижения эффективности, образование антител может быть связано с серьезными побочными эффектами, включающими развитие аллергических и аутоиммунных реакций, анафилаксии и замедленной гиперчувствительности [10, 11].
Пациенты с острым инфарктом миокарда, инсультом или ТЭЛА, которым показан тромболизис, зачастую поступают в тяжелом состоянии, часто с потерей сознания. В условиях экстренной медицинской помощи, которая им требуется, применение высокоиммуноген-ных препаратов несет существенный риск их здоровью
и жизни, поскольку терапия может не оказать ожидаемого эффекта, а также привести к развитию иммуно-опосредованных нежелательных реакций, способных ухудшить статус пациента как в остром, так и в отдаленном периоде.
Наряду с рекомбинантными человеческими пептидами в качестве тромболитических препаратов используются молекулы, содержащие последовательности бактериальных белков, чужеродные для нашего организма. Например, стрептокиназа - белок, продуцируемый р-гемолитическим стрептококком, стала одним из первых препаратов, который применялся у человека качестве тромболитика. Применение стрептокиназы у пациентов с острым инфарктом миокарда приводило к развитию аллергических и системных реакций, сопровождающихся гипотонией и брадикардией, а также к образованию антител, которые сохранялись в течение многих лет [12-14].
Препараты для тромболитической терапии на основе белков человека
Алтеплаза и тенектеплаза - основные тромболитики, которые применяются во всем мире. Эти две молекулы, разработаны на основе человеческого белка - тканевого активатора плазминогена. На сегодняшний день они обладают наибольшим уровнем доказанности эффекта при оптимальном профиле безопасности и рекомендуются к применению для ТЛТ инсульта и инфаркта миокарда клиническими руководствами РФ и многих других стран [15-20].
Алтеплаза представляет собой рекомбинантный человеческий гликопротеин тканевого активатора плаз-миногена, обладающий значительно более низкой иммуногенностью в сравнении с фибринолитиками бактериального происхождения [21]. I.K. Jang и соавт. в своей работе показали достоверное отсутствие антител в плазме крови пациентов с инфарктом миокарда через 2 нед после введения алтеплазы [22]. Результаты анализа сыворотки более 1600 пациентов, получавших алтеплазу во время клинических испытаний в различных дозах по разным показаниям продемонстрировали, что однократная инфузия препарата предполагает возможность повторного лечения без риска иммунологических осложнений [21].
Тенектеплаза - рекомбинантный вариант тканевого активатора плазминогена, разработанный в 1994 г. Она на 97 % схожа с алтеплазой, отличаясь лишь 6 молекулами. Аналогично алтеплазе, в исследованиях с тенек-теплазой не обнаружено антител к препарату в течение 30 дней после введения [23]. Таким образом, клиническими исследованиями было подтверждено, что препараты для ТЛТ на основе последовательностей пептидов человека обладают низкой иммуногенностью и могут безопасно применяться у людей. Например, при использовании алтеплазы реакции гиперчувствительности (анафилактоидные и анафилактические реакции, отек гортани, ангионевротические отеки, сыпь, крапивница и шок) встречались очень редко (< 0,02 %) [24].
Препараты для тромболитической терапии на основе белков бактериальной природы
Стрептокиназа и стафилокиназа, доступные в настоящее время тромболитики бактериального происхождения, иммуногенны для человека: их использование может вызвать аллергические реакции и/или неэффективность при повторном применении [25-28]. Проведенный R. Fears и соавт. мониторинг титров антител у 128 пациентов с инфарктом миокарда показал, что через 5 дней после применения препаратов стрепто-киназы у пациентов значительно повышались титры антител, достигая уровня, способного вызвать резистентность к лечению. Пик повышения приходился на 14-й день и только через 12 мес после введения у 92 % пациентов диапазон титра антител к лекарству вернулся к показателям до лечения. Авторы делают вывод, что препараты стрептокиназы могут быть неэффективны из-за повышенной вероятности развития резистентности, вызванной антителами, особенно в сроки между 5 днями и 12 мес после однократного введения. Также эти препараты, по мнению авторов, могут увеличить риск реакций аллергического типа в этот период [29].
Так, частота аллергических реакций на стрепто-киназу в исследовании ISIS-II составила 4,4 %, кроме того, у 10 % пациентов фиксировалась значительная брадикардия и/или гипотония, что может быть признаком анафилактических реакций [30]. А в проспективном исследовании с участием 189 пациентов с инфарктом миокарда, получавших препараты стрептокиназы, была установлена достоверная связь между высокими титрами антител к стрептокиназе (> 1 : 160) и возникшими реакциями гиперчувствительности. Также в этой работе было отмечено, что у 9 (5 %) пациентов титры антител были повышены, несмотря на отсутствие предшествующего лечения стрептокиназой, вероятно, вследствие перенесенной ранее инфекции [12].
Стафилокиназа - непрямой активатор плазминогена, производимый определенными штаммами золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus). Несмотря на терапевтический потенциал стафилокиназы в качестве тромболитического агента, ее значимым недостатком является выработка нейтрализующих антител на введение препарата у большинства пациентов, что поставило под сомнение ее повторное использование [31]. Так, в клиническом исследовании S. Vanderschueren и соавт. было показано, что после введения препарата стафило-киназы значительная нейтрализующая активность антител против стафилокиназы (> 5 мкг/мл) фиксировалась у 73 % пациентов с острым инфарктом миокарда, что препятствует повторному использованию такого метода лечения [32].
Если учесть, что приблизительно 30 % населения являются постоянными носителями Staphylococcus aureus [33, 34], можно ожидать сниженую эффективность препаратов, содержащих стафилококковый белок, у значительной части пациентов уже при первом введении. Также можно предположить, что, как и в слу-
чае стрептокиназы, могут возникать другие реакции, обусловленные иммуногенностью, однако широкого изучения данного вопроса не проводилось, поскольку препарат применялся у людей только в рамках ограниченного количества клинических исследований. Поскольку стафилокиназа обладает высоким сродством к плазминогену на поверхности фибринового сгустка и одновременно существенным недостатком - высокой иммуногенностью, предпринимаются многочисленные попытки уменьшить неблагоприятные эффекты препарата с помощью модификации молекулы стафилоки-назы для снижения продукции антител к ней [35-37].
Так, в нашей стране зарегистрирован препарат Фор-телизин (рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы), который в ряде публикаций описывается термином «неиммуногенная стафилокиназа» (non-immunogenic staphylokinase) [38-42]. Постулируется, что препарат обладает сниженной иммуногенностью за счет некоторых изменений: в патенте RU 2422 153 C1 авторы говорят, что «вносимые в последовательность белка замены имеют целью снизить его свойство полимеризоваться, т. е. образовывать димеры и другие полимерные формы, которые могут приводить к снижению растворимости белка и увеличению иммуногенности». Формула изобретения содержит последовательность стафилокиназы с тремя аминокислотными заменами (остатки K74, E75 и R77 заменены на аланин, Ala), штамм E. coli, продуцент данной рекомбинантной стафилокиназы (далее SAK-74/75/77-Ala) и способ получения данного реком-бинантного белка SAK-74/75/77-Ala. В формуле изобретения отсутствует определение SAK-74/75/77-Ala как неиммуногенной или имеющей сниженную иммуноген-ность последовательности, а в примерах, служащих для подтверждения формулы изобретения, отсутствует экспериментальное исследование иммуногенности SAK-74/75/77-Ala [43]. Еще один патент РФ 2156299, на который ссылаются Е.В. Вышлов и соавт. [44], описывает создание другой рекомбинантной стафилокиназы, имеющей последовательность зрелого белка дикого типа без замен 74/75/77-Ala, и не имеет отношения к SAK-74/75/77-Ala (препарат Фортелизин) [45].
В публикации С.С. Маркина и соавт., которая описывает доклиническое изучение препарата, приведены результаты исследований безопасности на нескольких видах животных, однако в этом перечне отсутствуют данные или упоминания об исследованиях иммуноген-ности лекарственного средства, титре антилекарственных антител (АЛА) и нейтрализующих АЛА [46].
Иммуногенность препарата можно адекватно оценить только на основании клинических испытаний [7, 47-49]. Однако в опубликованных результатах клинических исследованиях препарата Фортелизин также нет никакой информации об изучении иммуногенности рекомбинантного белка стафилокиназы, титрах общих или нейтрализующих антител к стафилокиназе [38, 39, 44, 50, 51].
Единственное упоминание, что «в редких случаях может наблюдаться транзиторное образование антител к препарату Фортелизин (в низких титрах)» было обнаружено в инструкции по медицинскому применению, но без указания показателей титра и частоты случаев. В другом разделе инструкции упомянуто об исследовании нейтрализующей активности плазмы крови пациентов, которым вводился препарат, но при этом также нет уточнения или какой-то информации о самой возможности образования нейтрализующих антител и их титре [52]. При этом в разделе «Побочное действие» инструкции по медицинскому применению препарата Фортелизин в качестве нарушений со стороны иммунной системы отмечены анафилактоидные реакции (анафилактический шок) [52], что указывает на иммуно-генность, согласно определению правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, где под иммуно-генностью понимают способность лекарственного препарата (как правило, биологического) вызывать иммунный ответ на себя и родственные белки или приводить к иммунологически опосредованным нежелательным клиническим явлениям [7].
В 1996 г. была опубликована работа D. Collen и соавт., в которой авторы описывали различные варианты стафилокиназы с измененной иммунореактивно-стью. Интересно, что в числе изученных был и вариант с заменами последовательности дикого типа SakSTAR на аланин в доменах K74A, E75A, R77A, в данном исследовании вариант назван (SakSTAR.M8). Это те же замены, которые были произведены в препарате реком-бинантной стафилокиназы, представленной на российском рынке (SAK-74/75/77-Ala).
В данном эксперименте проводилось изучение образцов плазмы 16 пациентов с ИМ на предмет отличий иммуногенности рекомбинантной стафилоки-назы от дикого типа и было показано, что для варианта SakSTAR.M8 связывание антител, индуцируемых ста-филокиназой дикого типа (SakSTAR) не изменилось для 4 пациентов с медианой в 72 % для всех образцов, что говорит лишь о 24 % снижении иммунореактивности по сравнению с молекулой дикого типа, для которой было характерно связывание антител в 95 % и более. Более того титр нейтрализующих АЛА > 10 мкг/мл был отмечен у 14 из 16 образцов плазмы [53].
Еще в одной своей работе D. Collen и соавт. среди прочих вариантов стафилокиназ c аминокислотными заменами исследовали вариант с такими же заменами, как в препарате рекомбинантной стафилокиназы, представленной на российском рынке (SAK-74/75/77-Ala), называемый в этом исследовании SakSTAR(K74ER), который применялся у пациентов с окклюзией периферических артерий. При этом явная иммунизация с концентрацией нейтрализующих АЛА > 10 мкг/мл наблюдалась у 2 из 6 (33 %) пациентов. Уровень связывания антител к дикому типу SakSTAR для варианта SakSTAR (K74ER) в среднем составил 88 %, т.е. снижение этого показателя по сравнению с диким типом SakSTAR
Примечание. * - рекомбинантные версии молекул, созданные человеком, в природе не встречаются.
Иммуногенные свойства тромболитиков
Тромболитик Организмы-продуценты природного белка Иммуногенность
Алтеплаза Человек Низкая [21, 59]
Тенектеплаза Модификация человеческого белка* Низкая [23, 31]
Стрептокиназа Р-Гемолитический стрептококк Высокая [26-30]
Стафилокиназа (дикий тип) Золотистый стафилококк (S. aureus) Высокая [31, 32]
Рекомбинантная стафилокиназа (с заменами на аланин в доменах K74A, E75A, R77A) Модификация белка золотистого* стафилококка Незначительно отличается по сравнению с диким типом [35, 53, 54, 60]
составило не более 10 %. Анализируя результаты связывания антител, индуцированных мутантными молекулами стафилокиназы, диким типом, авторы этой работы делают вывод, что иммунная реакция на молекулу стафилокиназы зависит не только от доменов К74, Е75, Я77, но может быть связана с дополнительными эпитопами [54]. В экспериментах на животных показано, что рекомбинантная стафилокиназа обладает иммуногенностью и вызывает синтез специфических антител, что снижает ее клиническую эффективность, а также приводит к отложению иммунных комплексов в гломерулах [35].
Кроме В-зависимых эпитопов, способных индуцировать синтез антител к лекарству, многие препараты содержат и Т-клеточные эпитопы, индуцирующие клеточный иммунный ответ, что также может снижать эффективность препарата [55]. В частности, показано, что стафилокиназа является Т-зависимым антигеном, в этой молекуле выявлено 6 Т-клеточных эпитопов [56]. У ряда пациентов Т-клеточная память и способность развить Т-клеточный иммунный ответ имеется исходно, еще до назначения препарата вследствие предшествующих контактов с природными антигенами стафилококка. Такие пациенты могут развивать неблагоприятный Т-клеточный иммунный ответ уже на первое введение препарата. В этой же статье указывается, что при использовании стафилокиназы у пациентов возникает не только гуморальный, но и Т-клеточный иммунный ответ, который сохраняется до 10 мес после окончания лечения. Поскольку молекула стафилокиназы содержит и В- и Т-зависимые антигены, способна вызывать нежелательный гуморальный и клеточный иммунный ответ, предпринимаются попытки создать варианты рекомбинантных стафилокиназ со сниженной и В-, и Т-антигенностью [57]. Однако даже воздействие на В- и Т-эпитопы приводило лишь к снижению, но не к полному подавлению иммуногенности препарата. Так, продукция антител снижалась только на 27-35 %, а Т-клеточный ответ - на 39-51 %.
Таким образом, данные литературы свидетельствуют о том, что даже рекомбинантные формы стафило-киназы обладают клинически значимой иммуногенно-стью. Блокада В-клеточных эпитопов с целью снижения продукции антител в имеющихся препаратах недостаточно эффективна; в молекуле сохраняются иммуно-генные Т-клеточные эпитопы. Кроме того, в процессе
производства в препарат добавляют дополнительные компоненты, которые также могут повышать иммуногенность лекарства [7].
Таким образом, вопрос уровня иммуногенно-сти препарата на основе рекомбинантной стафилоки-назы (8ЛК-74/75/77-Л1а) остается открытым и требует дополнительного изучения.
Стоит заметить, что в настоящее время ни один вариант стафилокиназы не зарегистрирован для ТЛТ ни в одной стране, кроме РФ. Стафилокиназа отсутствует в международных рекомендациях по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента БТ, ишемическим инсультом и ТЭЛА [16, 17, 19, 58]. Действующими российскими клиническими рекомендациями по терапии ишемического инсульта препарат на основе рекомбинатной стафилокиназы также не рекомендован к применению [15].
Сводные данные нашего поиска литературы об иммуногенных свойствах тромболитиков представлены в таблице.
Заключение
ССЗ являются ведущей причиной смертности в нашей стране, вопросы эффективности и безопасности лечения пациентов с ишемическим инсультом, острым инфарктом миокарда и ТЭЛА крайне актуальны.
Серьезную проблему представляет иммуногенность препаратов, которая может привести к развитию аллергических реакций и снижению эффективности лечения пациентов, поэтому необходимо изучение данного параметра даже для препаратов с таким коротким периодом применения, как тромболитики. В условиях ежегодного увеличения процедур тромболизиса следует очень внимательно относиться к возможному развитию реакций, связанных с нежелательной иммуногенностью лекарственных средств. Как показал наш анализ литературы, нежелательные иммуногенные реакции при ТЛТ могут возникать уже при первом введении антигенных препаратов наряду с рисками отсутствия эффекта от лечения.
В этой связи считаем важным публиковать в научной литературе данные изучения иммуногенных свойств препаратов и их влияния на эффективность и безопасность терапии, особенно в случае ранее установленной высокой иммуногенности белка-предшественника, например, как для нативной стафилокиназы.
Отсутствие опубликованных исследований иммуногенности многих препаратов, например препарата Фортелизин, разработанного на основе последовательности стафилокиназного белка, вызывает озабоченность. Также настораживает использование в некоторых публикациях неподтвержденного убедительными клиническими данными описания данного препарата как неиммуногенного, особенно при наличии публикаций, свидетельствующих о клинически значимой иммуногенности у молекулы с аналогичной последовательностью (SAK-74/75/77-Ala). Некорректный термин может ввести в заблуждение практикующих врачей и уменьшить их настороженность в отношении реакций, связанных с нежелатель-
■ Литература
1. Окладников С.М. ред. Здравоохранение в России. 2023; Москва : Росстат, 2023. 179 с. URL: https://rosstat.gov.ru/storage/media-bank/Zdravoohran-2023.pdf
2. Федеральный проект «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями». URL: https://minzdrav. gov.ru/poleznye-resursy/natsproektz-dravoohranenie/bssz
3. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 1995; 333 (24): 1581-7. DOI: https://doi. org/10.1056/nejm199512143332401
4. Muruet W., Rudd A., Wolfe C.D.A., Douiri A. Long-Term Survival After Intravenous Thrombolysis for Ischemic Stroke: A Propensity Score-Matched Cohort With up to 10-Year Follow-Up. Stroke. 2018; 49 (3): 60713. DOI: https://doi.org/10.1161/strokeaha.117.019889
5. Bainey K.R., Armstrong P.W., Zheng Y., Brass N., Tyrrell B.D., Leung R., Westerhout C.M., Welsh R.C. Pharmacoinvasive Strategy Versus Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Elevation Myocar-dial Infarction in Clinical Practice: Insights from the Vital Heart Response Registry. Circ. Cardiovasc. Interv. 2019; 12 (10): e008059. DOI: https:// doi.org/10.1161/circinterventions.119.008059
6. Авдеева Ж.И., Солдатов А.А., Бондарев В.П., Меркулов В.А., Медуницын Н.В. Проблемы, связанные с нежелательной иммуногенностью биотехнологических лекарственных препаратов (терапевтических белков). Сообщение 1. Методические подходы к оценке иммуногенности. Иммунология. 2019; 40 (3): 51-64. DOI: https://doi. org/10.24411/0206-4952-2019-13006
7. Правила проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза: решение Совета Евразийской экономической комиссии № 89 от 03.11.16. Москва, 2016. URL: https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/71446406
8. Wadhwa M., Knezevic I., Kang H.N., Thorpe R. Immunogenicity assessment of biotherapeutic products: An overview of assays and their utility. Biologicals. 2015; 43 (5): 298-306. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bio-logicals.2015.06.004
9. Авдеева Ж.И., Солдатов А. А., Мосягин В.Д., Медуницын Н.В. Проблемы, связанные с нежелательной иммуногенностью биотехнологических лекарственных препаратов (терапевтических белков). ^общение 2. Клинические аспекты. Иммунология. 2019; 40 (4): 29-40. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-14004
10. Garcês S., Demengeot J. The Immunogenicity of Biologic Therapies. Curr. Probl. Dermatol. 2018; 53: 37-48. DOI: https://doi. org/10.1159/000478077
11. de Spéville B.D., Moreno V. Antidrug Antibodies and Drug Development: Challenges in the Immunotherapy Era. Clin. Cancer Res. 2021; 27 (10): 2669-71. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-0168
12. Lee H.S., Yule S., McKenzie A., Cross S., Reid T., Davidson R., Jennings K. Hypersensitivity reactions to streptokinase in patients with high pre-treatment antistreptokinase antibody and neutralisation titres. Eur. Heart J. 1993; 14 (12): 1640-3. DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/14.12.1640
13. Tsang T.S., Califf R.M., Stebbins A.L., Lee K.L., Cho S., Ross A.M., Armstrong P.W. Incidence and impact on outcome of streptoki-
ной иммуногенностью, что создаст дополнительные риски для пациентов, которые часто поступают в критическом состоянии.
В условиях отсутствия опубликованных данных об иммуногенности специалистам следует обращать более пристальное внимание на эффект лечения и возможные побочные реакции при применении препаратов стафило-киназы, в частности препарата Фортелизин, на протяжение всего периода нахождения пациента в стационаре.
Для уверенного безопасного применения препаратов на основе рекомбинантной стафилокиназы в широкой клинической практике необходимо тщательное изучение иммуногенности этих препаратов, что позволит адекватно управлять рисками при их клиническом применении.
nase allergy in the GUSTO-I trial. Global Utilization of Streptokinase and t-PA in Occluded Coronary Arteries. Am. J. Cardiol. 1997; 79 (9): 1232-5. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9149(97)00087-8
14. Аверков О.В., Павликова Е.П., Тюлькина Е.Е. Место системного тромболизиса в современной реперфузионной терапии инфаркта миокарда. Российский кардиологический журнал. 2014; (9): 77-83. DOI: https://doi.org/10.15829/1560-4071-2014-9-77-83
15. Клинические рекомендации МЗ РФ «Ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака у взрослых», 2021. URL: https:// cr.minzdrav.gov.ru/recomend/171_2
16. Berge E., Whiteley W., Audebert H., De Marchis G.M., Fon-seca A.C., Padiglioni C., de la Ossa N.P., Strbian D., Tsivgoulis G., Turc G. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombo-lysis for acute ischaemic stroke. Eur. Stroke J. 2021; 6 (1): I-LXII. DOI: https://doi.org/10.1177/2396987321989865
17. McCoy C.E., Langdorf M.I., Lotfipour S. American Heart Association/American Stroke Association Deletes Sections from 2018 Stroke Guidelines. West J. Emerg. Med. 2018; 19 (6): 947-51. DOI: https://doi. org/10.5811/westjem.2018.9.39659
18. Клинические рекомендации МЗ РФ «Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы». URL: https:// cr.minzdrav.gov.ru/schema/157_4
19. Byrne R.A., Rossello X., Coughlan J.J., Barbato E., Berry C., Chieffo A., Claeys M.J., Dan G.A., Dweck M.R., Galbraith M., Gilard M., Hinterbuchner L., Jankowska E.A., Jüni P., Kimura T., Kunadian V., Leosdottir M., Lorusso R., Pedretti R.F.E., Rigopoulos A.G., Rubini Gimenez M., Thiele H., Vranckx P., Wassmann S., Wenger N.K., Ibanez B.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. 2024; 13 (1): 55-161. DOI: https://doi.org/10.1093/ehjacc/zuad107
20. Wong G.C., Welsford M., Ainsworth C., Abuzeid W., Fordyce CB., Greene J., Huynh T., Lambert L., Le May M., Lutchme-dial S., Mehta S.R., Natarajan M., Norris C.M., Overgaard C.B., Perry Arnesen M., Quraishi A., Tanguay J.F., Traboulsi M., van Diepen S., Welsh R., Wood D.A., Cantor W.J; members of the Secondary Panel. 2019 Canadian Cardiovascular Society/Canadian Association of Inter-ventional Cardiology Guidelines on the Acute Management of ST-Ele-vation Myocardial Infarction: Focused Update on Regionalization and Reperfusion. Can. J. Cardiol. 2019; 35 (2): 107-32. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cjca.2018.11.031
21. Reed B.R., Chen A.B., Tanswell P., Prince W.S., Wert R.M. Jr., Glaesle-Schwarz L., Grossbard E.B. Low incidence of antibodies to recombinant human tissue-type plasminogen activator in treated patients. Thromb. Haemost. 1990; 64 (2): 276-80. PMID: 2125377
22. Jang I.K., Vanhaecke J., De Geest H., Verstraete M., Collen D., Van de Werf F. Coronary thrombolysis with recombinant tissue-type plas-minogen activator: patency rate and regional wall motion after 3 months. J. Am. Coll. Cardiol. 1986; 8 (6): 1455-60. DOI: https://doi.org/10.1016/ s0735-1097(86)80323-0
23. Davydov L., Cheng J.W. Tenecteplase: a review. Clin. Ther. 2001; 23 (7): 982-97. DOI: https://doi.org/10.1016/s0149-2918(01)80086-2
24. Product information Actilyse (alteplase) 50 mg powder and solvent for solution for injection and infusion. Healthcare Professionals (SmPC). Last updated on emc: 10 Sep 2024. URL: https://www.medicines. org.uk/emc/product/10361/smpc#about-medicine
25. Vanderschueren S.M., Stassen J.M., Collen D. On the immuno-genicity of recombinant staphylokinase in patients and in animal models. Thromb. Haemost. 1994; 72 (2): 297-301. PMID: 7831668
26. McGrath K.G., Zeffren B., Alexander J., Kaplan K., Patterson R. Allergic reactions to streptokinase consistent with anaphylactic or antigen-antibody complex-mediated damage. J. Allergy Clin. Immunol. 1985; 76 (3): 453-7. DOI: https://doi.org/10.1016/0091-6749(85)90726-2
27. Bednarczyk E.M., Sherlock S.C., Farah M.G., Green J.A. Anaphylactic reaction to streptokinase with first exposure: case report and review of the literature. DICP. 1989; 23 (11): 869-72. DOI: https://doi. org/10.1177/106002808902301106
28. Lee H.S. How safe is the readministration of streptokinase? Drug Saf. 1995; 13 (2): 76-80. DOI: https://doi.org/10.2165/00002018-199513020-00002
29. Fears R., Ferres H., Glasgow E., Standring R., Hogg K.J., Gem-mill J.D., Burns J.M., Rae A.P., Dunn F.G., Hillis W.S. Monitoring of strep-tokinase resistance titre in acute myocardial infarction patients up to 30 months after giving streptokinase or anistreplase and related studies to measure specific antistreptokinase IgG. Br. Heart J. 1992; 68 (2): 167-70. DOI: https://doi.org/10.1136/hrt.68.8.167
30. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988; 2 (8607): 349-60. PMID: 2899772
31. Nedaeinia R., Faraji H., Javanmard S.H., Ferns G.A., Ghayour-Mobarhan M., Goli M., Mashkani B., Nedaeinia M., Haghighi M.H.H., Ranjbar M. Bacterial staphylokinase as a promising third-generation drug in the treatment for vascular occlusion. Mol. Biol. Rep. 2020; 47 (1): 81941. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-019-05167-x
32. Vanderschueren S., Dens J., Kerdsinchai P., Desmet W., Vro-lix M., De Man F., Van den Heuvel P., Hermans L., Collen D., Van de Werf F. Randomized coronary patency trial of double-bolus recombinant staphylokinase versus front-loaded alteplase in acute myocardial infarction. Am. Heart J. 1997; 134 (2 Pt 1): 213-9. DOI: https://doi.org/10.1016/ s0002-8703(97)70127-3
33. Sakr A., Bregeon F., Rolain J.M., Blin O. Staphylococcus aureus nasal decolonization strategies: a review. Expert Rev. Anti. Infect. Ther. 2019; 17 (5): 327-40. DOI: https://doi.org/10.1080/14787210.2019.1604 220
34. Lepelletier D., Perron S., Bizouarn P., Caillon J., Drugeon H., Michaud J.L., Duveau D. Surgical-site infection after cardiac surgery: incidence, microbiology, and risk factors. Infect. Control. Hosp. Epidemiol. 2005; 26 (5): 466-72. DOI: https://doi.org/10.1086/502569
35. Lu Q., Li Y., Wen L., Guo S., Chen Y., Liu W., Gao Y., Ding L. Safety evaluation of recombinant staphylokinase in rhesus monkeys. Toxicol. Pathol. 2003; 31 (1): 14-21. DOI: https://doi.org/10.1080/0192623039 0173815
36. Xu Y., Shi Y., Zhou J., Yang W., Bai L., Wang S., Jin X., Niu Q., Huang A., Wang D. Structure-based antigenic epitope and PEGylation improve the efficacy of staphylokinase. Microb. Cell Fact. 2017; 16 (1): 197. DOI: https://doi.org/10.1186/s12934-017-0801-y
37. Laroche Y., Heymans S., Capaert S., De Cock F., Demarsin E., Collen D. Recombinant staphylokinase variants with reduced antigenicity due to elimination of B-lymphocyte epitopes. Blood. 2000; 96 (4): 142532. PMID: 10942387
38. Gusev E.I., Martynov M.Y., Nikonov A.A., Shamalov N.A., Semenov M.P., Gerasimets E.A., Yarovaya E.B., Semenov A.M., Archa-kov A.I., Markin S.S; FRIDA Study Group. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with acute ischaemic stroke 4.5 h after symptom onset in Russia (FRIDA): a randomised, open label, multicentre, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2021; 20 (9): 721-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00210-6
39. Гусев Е.И., Мартынов М.Ю., Шамалов Н.А., Яровая Е.Б., Семенов М.П., Семенов А.М., Орловский А. А., Куценко В. А.,Никонов А. А., Аксентьев С.Б., Юневич Д.С., Алашеев А.М., Андрофагина О.В., Бобков В.В., Хорошавина К.В., Горбачев В.И.,Коробейников И.В., Греш-нова И.В., Добровольский А.В., Елеманов УА., Жуковская Н.В., Захаров С.А., Чирков А.Н., Корсунская Л.Л., Нестерова В.Н., Нико-нова А.А., Низов А.А., Гиривенко А.И., Пономарев Э.А., Попов Д.В.,
Прибылов С.А., Семихин А.С., Тимченко Л.В., Жадан О.Н., Федя-нин С.А., Чефранова Ж.Ю., Лыков Ю.А., Чуприна С.Е., Воробьев А.А., Арчаков А.И., Маркин С.С. Неиммуногенная стафилокиназа - новый тромболитический препарат в лечении ишемического инсульта (результаты исследования ФРИДА). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022; 122 (7): 56-65. DOI: https:// doi.org/10.17116/jnevro202212207156
40. Константинов С.Л., Стрябкова Г.И., Басараб А.И., Кравчук В.Н., Кажанов И.В., Иванов С.В., Чефранова Ж.Ю., Маркин С.С. Неиммуногенная стафилокиназа в лечении массивной тромбоэмболией легочной артерии высокого риска в раннем послеоперационном периоде по поводу осколочного ранения бедра. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2023; 19 (5): 495-501. DOI: https://doi. org/10.20996/1819-6446-2023-2957 EDN CAADSH
41. Алашеев А.М., Ланцова Е. В., Третьяков Д. А. Эффективность и безопасность применения неиммуногенной стафилокиназы в терапии пациентов с ишемическим инсультом в условиях реальной клинической практики в Свердловской области. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2023; 123 (7): 74-9. DOI: https://doi. org/10.17116/jnevro202312307174
42. Кулеш А.А., Сыромятникова Л.И., Крапивин С. Опыт применения неиммуногенной стафилокиназы для внутривенного тром-болизиса при ишемическом инсульте: анализ данных госпитального регистра. Медицинский совет. 2023; 17(3): 24-9. DOI: https://doi. org/10.21518/ms2023-057
43. Маркин С.С., Вилькин Я.Ф., Семенов А.М. Рекомбинантная плазмидная ДНК, содержащая последовательность зрелой стафилокиназы Staphylococcus aureus с заменами кодонов К74, Е75 и R77 на триплеты, кодирующие Ala, штамм Escherichia coli MZ09 и способ получения рекомбинантного белка, содержащего последовательность гена зрелой стафилокиназы с заменами кодонов К74, Е75 и R77 на триплеты, кодирующие Ala // Заявка № 2010111449/15 (016146) от 26.03.2010 г. Решение о выдаче патента на изобретение от 16.12.2010 г. URL: https://new.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&Do cNumber=2422153&TypeFile=html
44. Вышлов Е.В., Алексеева Я.В., Герасимец Е.А., Марков В.А. Экспериментальные и клинические исследования стафилокиназы и Фортелизина®. Кардиология: Новости. Мнения. Обучение. 2017; 2 (13): 57-61. DOI: https://doi.org/10.24411/2309-1908-2017-00026
45. Маркин С.С., Спиженко Ю.П., Марков А.П., Нечаева Е.В. Ляшенко А.А., Уваров В.Ю., Тарасов А.А., Жукова А.В., Семенов М.П. Патент РФ 2156299 от 20.09.2000. Рекомбинантная плазмид-ная ДНК, кодирующая полную последовательность стафилокиназы, штамм Escherichia coli SA 9325 - продуцент рекомбинантного белка. URL: https://new.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&Do cNumber=2156299&TypeFile=html
46. Маркин С.С., Семенов А.М., Арзамасцев Е.В., Марков В.А., Вышлов Е.В., Низов А.А., Аксентьев С.Б., Пономарев Э.А., Грида-сов Г.Н., Лебедев П.А., Барбараш О.Л., Кашталап В.В. Доклиническое и клиническое исследование фибринселективного тромболитичес-кого препарата Фортелизин. Медицинский академический журнал 2012; 12 (1): 80-6.
47. Борисевич И.В., Журавлева М.В., Мовсесянц А.А., ред. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. Москва : Гриф и К, 2013.
48. Guideline on immunogenicity assessment of therapeutic proteins (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev 1). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2017. URL: https://www.ema.europa. eu/documents/scientific-guideline/guideline-immunogenicity-assessment-therapeutic-proteins-revision-1_en.pdf
49. Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection Guidance for Industry, 2019. URL: https://www.fda.gov/media/119788/download
50. Маркин С.С., Семенов А.М., Марков В. А., Низов А.А., Пономарев Э.А., Лебедев П.А. Клиническое исследование отечественного фибринселективного тромболитического препарата Фортелизин® (III фаза). Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2012; (1): 105-10.
51. Маркин С.С., Семенов А.М., Марков В.А., Вышлов Е.В., Низов А.А., Аксентьев С.Б., Пономарев Э.А., Лебедев П.А., Барба-раш О.Л., Кашталап В.В. Исследование нового отечественного тром-болитического препарата Фортелизин® у больных с острым инфар-
ктом миокарда. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2012; 27 (1): 27-32.
52. Инструкция по медицинскому применению препарата Фортелизин ЛП-001941-281123. URL: https://grls.rosminzdrav.ru
53. Collen D., Bernaerts R., Declerck P., De Cock F., Demarsin E., Jenné S., Laroche Y., Lijnen H.R., Silence K., Verstreken M. Recombinant staphylokinase variants with altered immunoreactivity. I: Construction and characterization. Circulation. 1996; 94 (2): 197-206. DOI: https:// doi.org/10.1161/01.cir.94.2.197
54. Collen D., Stockx L., Lacroix H., Suy R., Vanderschueren S. Recombinant staphylokinase variants with altered immunoreactivi-ty. IV: Identification of variants with reduced antibody induction but intact potency. Circulation. 1997; 95 (2): 463-72. DOI: https://doi. org/10.1161/01.cir.95.2.463
55. Jawa V., Terry F., Gokemeijer J., Mitra-Kaushik S., Roberts B.J., Tourdot S., De Groot A.S. T-Cell Dependent Immunogenicity of Protein Therapeutics Pre-Clinical Assessment and Mitigation-Updated Consensus and Review 2020. Front. Immunol. 2020; 11: 1301. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2020.01301
56. Warmerdam P.A., Vanderlick K., Vandervoort P., De Smedt H., Plaisance S., De Maeyer M., Collen D. Staphylokinase-specific cell-medi-
ated immunity in humans. J. Immunol. 2002; 168 (1): 155-61. DOI: https:// doi.org/10.4049/jimmunol.168.1.155
57. Xu R., He J., Jia K., Chen X., Liu J., Zhu K. Simultaneous removal of T and B cell epitope in recombinant staphylokinase by structure-based mutagenesis of immuno-dominant Arg77 and Glu80 residues. Wei Sheng Wu Xue Bao. 2011; 51 (5): 692-703. PMID: 21800633
58. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geer-sing G.J., Harjola V.P., Huisman M.V., Humbert M., Jennings C.S., Jiménez D., Kucher N., Lang I.M., Lankeit M., Lorusso R., Mazzolai L., Meneveau N., Ní Áinle F., Prandoni P., Pruszczyk P., Righini M., Tor-bicki A., Van Belle E., Zamorano J.L; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur. Heart J. 2020; 41 (4): 543-603. DOI: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehz405
59. Zarar A., Khan A.A., Adil M.M., Qureshi A.I. Anaphylactic shock associated with intravenous thrombolytics. Am. J. Emerg. Med. 2014; 32 (1): 113.e3-e113005. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajem.2013.08.046
60. Declerck P.J., Vanderschueren S., Billiet J., Moreau H., Collen D. Prevalence and induction of circulating antibodies against recombinant staphylokinase. Thromb. Haemost. 1994; 71 (1): 129-33. PMID: 8165631
■ References
1. Okladnikov S.M. eds. Healthcare in Russia. Moscow: Rosstat, 2023. 179 p. URL: https://rosstat.gov.ru/storage/mediabank/Zdravoohran-2023. pdf (date of access 02.10.24) (in Russian)
2. Federal project «Combating cardiovascular diseases». URL: https://minzdrav.gov.ru/poleznye-resursy/natsproektzdravoohranenie/bssz (date of access 02.10.24) (in Russian)
3. National Institute ofNeurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med. 1995; 333 (24): 1581-7. DOI: https://doi.org/10.1056/ nejm199512143332401
4. Muruet W., Rudd A., Wolfe C.D.A., Douiri A. Long-Term Survival After Intravenous Thrombolysis for Ischemic Stroke: A Propensity Score-Matched Cohort With up to 10-Year Follow-Up. Stroke. 2018; 49 (3): 60713. DOI: https://doi.org/10.1161/strokeaha.117.019889
5. Bainey K.R., Armstrong P.W., Zheng Y., Brass N., Tyrrell B.D., Leung R., Westerhout C.M., Welsh R.C. Pharmacoinvasive Strategy Versus Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Elevation Myocar-dial Infarction in Clinical Practice: Insights from the Vital Heart Response Registry. Circ Cardiovasc Interv. 2019; 12 (10): e008059. DOI: https://doi. org/10.1161/circinterventions.119.008059
6. Avdeeva Zh.I., Soldatov A.A., Bondarev V.P., Merkulov V.A., Medunitsyn N.V. The problems concerned with undesirable immunogeni-city ofbiotechnological medicines (therapeutic proteins). Part 1. Methodological approaches to the evaluation of immunogenicity. Immunologiya. 2019; 40 (3): 51-64. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-13006 (in Russian)
7. Rules for conducting research on biological medicinal products of the Eurasian Economic Union: decision of the Council of the Eurasian Economic Commission No. 89 of 03.11.16. Moscow. 2016. URL: https://www. garant.ru/products/ipo/prime/doc/71446406 (date of access 02.10.24) (in Russian)
8. Wadhwa M., Knezevic I., Kang H.N., Thorpe R. Immunogenicity assessment of biotherapeutic products: An overview of assays and their utility. Biologicals. 2015; 43 (5): 298-306. DOI: https://doi.org/10.1016/j. biologicals.2015.06.004
9. Avdeeva Zh.I., Soldatov A.A., Mosyagin V.D., Medunitsyn N.V. The problems connected with unwanted immunogenicity of biotechno-logical medicines (therapeutic proteins). Part 2. Clinical aspects. Immu-nologiya. 2019; 40 (4): 29-40. DOI: https://doi.org/10.24411/0206-4952-2019-14004 (in Russian)
10. Garces S., Demengeot J. The Immunogenicity of Biologic Therapies. Curr Probl Dermatol. 2018; 53: 37-48. DOI: https://doi. org/10.1159/000478077
11. de Speville B.D., Moreno V. Antidrug Antibodies and Drug Development: Challenges in the Immunotherapy Era. Clin Cancer Res. 2021; 27 (10): 2669-71. DOI: https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-0168
12. Lee H.S., Yule S., McKenzie A., Cross S., Reid T., Davidson R., Jennings K. Hypersensitivity reactions to streptokinase in patients with
high pre-treatment antistreptokinase antibody and neutralisation titres. Eur Heart J. 1993; 14 (12): 1640-3. DOI: https://doi.org/10.1093/eur-heartj/14.12.1640
13. Tsang T.S., Califf R.M., Stebbins A.L., Lee K.L., Cho S., Ross A.M., Armstrong P.W. Incidence and impact on outcome of streptokinase allergy in the GUSTO-I trial. Global Utilization of Streptokinase and t-PA in Occluded Coronary Arteries. Am J Cardiol. 1997; 79 (9): 1232-5. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-9149(97)00087-8
14. Averkov O.V., Pavlikova E.P., Tyulkina E.E. The place for systemic thrombolysis in modern reperfusion methods for myocardial infarction. Russian Journal of Cardiology. 2014; (9): 77-83. DOI: https://doi. org/10.15829/1560-4071-2014-9-77-83 (in Russian)
15. Clinical recommendations «Ischemic stroke and transient ischemic attack in adults». 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/reco-mend/171_2 (date of access 02.10.24) (in Russian)
16. Berge E., Whiteley W., Audebert H., De Marchis G.M., Fon-seca A.C., Padiglioni C., de la Ossa N.P., Strbian D., Tsivgoulis G., Turc G. European Stroke Organisation (ESO) guidelines on intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke. Eur Stroke J. 2021; 6 (1): I-LXII. DOI: https://doi.org/10.1177/2396987321989865
17. McCoy C.E., Langdorf M.I., Lotfipour S. American Heart Association/American Stroke Association Deletes Sections from 2018 Stroke Guidelines. West J Emerg Med. 2018; 19 (6): 947-51. DOI: https://doi. org/10.5811/westjem.2018.9.39659
18. Clinical guidelines «Acute myocardial infarction with ST segment elevation of the electrocardiogram». URL: https://cr.minzdrav.gov. ru/schema/157_4 (date of access 02.10.24) (in Russian)
19. Byrne R.A., Rossello X., Coughlan J.J., Barbato E., Berry C., Chieffo A., Claeys M.J., Dan G.A., Dweck M.R., Galbraith M., Gilard M., Hinterbuchner L., Jankowska E.A., Jüni P., Kimura T., Kunadian V., Leosdottir M., Lorusso R., Pedretti R.F.E., Rigopoulos A.G., Rubini Gimenez M., Thiele H., Vranckx P., Wassmann S., Wenger N.K., Ibanez B.; ESC Scientific Document Group. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 2024; 13 (1): 55-161. DOI: https://doi.org/10.1093/ehjacc/zuad107
20. Wong G.C., Welsford M., Ainsworth C., Abuzeid W., Fordyce CB., Greene J., Huynh T., Lambert L., Le May M., Lutchmedial S., Mehta S.R., Natarajan M., Norris C.M., Overgaard C.B., Perry Arnesen M., Qurai-shi A., Tanguay J.F., Traboulsi M., van Diepen S., Welsh R., Wood D.A., Cantor W.J; members of the Secondary Panel. 2019 Canadian Cardiovascular Society/Canadian Association of Interventional Cardiology Guidelines on the Acute Management of ST-Elevation Myocardial Infarction: Focused Update on Regionalization and Reperfusion. Can J Cardiol. 2019; 35 (2): 107-32. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cjca.2018.11.031
21. Reed B.R., Chen A.B., Tanswell P., Prince W.S., Wert R.M. Jr., Glaesle-Schwarz L., Grossbard E.B. Low incidence of antibodies to recombinant human tissue-type plasminogen activator in treated patients. Thromb Haemost. 1990; 64 (2): 276-80. PMID: 2125377
22. Jang I.K., Vanhaecke J., De Geest H., Verstraete M., Collen D., Van de Werf F. Coronary thrombolysis with recombinant tissue-type plasminogen activator: patency rate and regional wall motion after 3 months. J Am Coll Cardiol. 1986; 8 (6): 1455-60. DOI: https://doi.org/10.1016/ s0735-1097(86)80323-0
23. Davydov L., Cheng J W. Tenecteplase: a review. Clin Ther. 2001; 23 (7): 982-97. DOI: https://doi.org/10.1016/s0149-2918(01)80086-2
24. Product information Actilyse (alteplase) 50 mg powder and solvent for solution for injection and infusion. Healthcare Professionals (SmPC). Last updated on emc: 10 Sep 2024. URL: https://www.medicines. org.uk/emc/product/10361/smpc#about-medicine
25. Vanderschueren S.M., Stassen J.M., Collen D. On the immuno-genicity of recombinant staphylokinase in patients and in animal models. Thromb Haemost. 1994; 72 (2): 297-301. PMID: 7831668
26. McGrath K.G., Zeffren B., Alexander J., Kaplan K., Patterson R. Allergic reactions to streptokinase consistent with anaphylactic or antigen-antibody complex-mediated damage. J Allergy Clin Immunol. 1985; 76 (3): 453-7. DOI: https://doi.org/10.1016/0091-6749(85)90726-2
27. Bednarczyk E.M., Sherlock S.C., Farah M.G., Green J.A. Anaphylactic reaction to streptokinase with first exposure: case report and review of the literature. DICP. 1989; 23 (11): 869-72. DOI: https://doi. org/10.1177/106002808902301106
28. Lee H.S. How safe is the readministration of streptokinase? Drug Saf. 1995; 13 (2): 76-80. DOI: https://doi.org/10.2165/00002018-199513020-00002
29. Fears R., Ferres H., Glasgow E., Standring R., Hogg K.J., Gem-mill J.D., Burns J.M., Rae A.P., Dunn F.G., Hillis W.S. Monitoring of strep-tokinase resistance titre in acute myocardial infarction patients up to 30 months after giving streptokinase or anistreplase and related studies to measure specific antistreptokinase IgG. Br Heart J. 1992; 68 (2): 167-70. DOI: https://doi.org/10.1136/hrt.68.8.167
30. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2. ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival) Collaborative Group. Lancet. 1988; 2 (8607): 349-60. PMID: 2899772
31. Nedaeinia R., Faraji H., Javanmard S.H., Ferns G.A., Ghayour-Mobarhan M., Goli M., Mashkani B., Nedaeinia M., Haghighi M.H.H., Ranjbar M. Bacterial staphylokinase as a promising third-generation drug in the treatment for vascular occlusion. Mol Biol Rep. 2020; 47 (1): 81941. DOI: https://doi.org/10.1007/s11033-019-05167-x
32. Vanderschueren S., Dens J., Kerdsinchai P., Desmet W., Vro-lix M., De Man F., Van den Heuvel P., Hermans L., Collen D., Van de Werf F. Randomized coronary patency trial of double-bolus recombinant staphy-lokinase versus front-loaded alteplase in acute myocardial infarction. Am Heart J. 1997; 134 (2 Pt 1): 213-9. DOI: https://doi.org/10.1016/s0002-8703(97)70127-3
33. Sakr A., Brégeon F., Rolain J.M., Blin O. Staphylococcus aureus nasal decolonization strategies: a review. Expert Rev Anti Infect Ther. 2019; 17 (5): 327-40. DOI: https://doi.org/10.1080/14787210.2019.1604 220
34. Lepelletier D., Perron S., Bizouarn P., Caillon J., Drugeon H., Michaud J.L., Duveau D. Surgical-site infection after cardiac surgery: incidence, microbiology, and risk factors. Infect Control Hosp Epidemiol. 2005; 26 (5): 466-72. DOI: https://doi.org/10.1086/502569
35. Lu Q., Li Y., Wen L., Guo S., Chen Y., Liu W., Gao Y., Ding L. Safety evaluation of recombinant staphylokinase in rhesus monkeys. Toxicol Pathol. 2003; 31 (1): 14-21. DOI: https://doi. org/10.1080/01926230390173815
36. Xu Y., Shi Y., Zhou J., Yang W., Bai L., Wang S., Jin X., Niu Q., Huang A., Wang D. Structure-based antigenic epitope and PEGylation improve the efficacy of staphylokinase. Microb Cell Fact. 2017; 16 (1): 197. DOI: https://doi.org/10.1186/s12934-017-0801-y
37. Laroche Y., Heymans S., Capaert S., De Cock F., Demarsin E., Collen D. Recombinant staphylokinase variants with reduced antigenicity due to elimination of B-lymphocyte epitopes. Blood. 2000; 96 (4): 142532. PMID: 10942387
38. Gusev E.I., Martynov M.Y., Nikonov A.A., Shamalov N.A., Semenov M.P., Gerasimets E.A., Yarovaya E.B., Semenov A.M., Archa-kov A.I., Markin S.S; FRIDA Study Group. Non-immunogenic recombinant staphylokinase versus alteplase for patients with acute ischaemic stroke 4.5 h after symptom onset in Russia (FRIDA): a randomised, open label, multicentre, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet Neurol. 2021; 20 (9): 721-8. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00210-6
39. Gusev E.I., Martynov M.Yu., Shamalov N.A., Yarovaya E.B., Semenov M.P., Semenov A.M., Orlovsky A.A., Kutsenko V.A., Nikonov A.A., Aksentiev S.B., Yunevich D.S., Alasheev A.M., Androfagina O.V, Bobkov V.V., Choroshavina K.V., Gorbachev V.I., Korobeynikov I.V., Greshnova I.V., Dobrovolskiy A.V., Elemanov U.A., Zhukovskaya N.V., Zakharov S.A., Chirkov A.N., Korsunskaya L.L., Nesterova V.N., Niko-nova A.A., Nizov A.A., Girivenko A.I., Ponomarev E.A., Popov D.V., Pribylov S.A., Semikhin A.S., Timchenko L.V., Jadan O.N., Fedya-nin S.A., Chefranova Zh.Yu., Lykov Yu.A., Chuprina S.E., Vorob'ev A.A., Archakov A.I., Markin S.S. Nonimmunogenic staphylokinase in the treatment of acute ischemic stroke (FRIDA trial results). S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2022; 122 (7): 56-65. DOI: https://doi. org/10.17116/jnevro202212207156 (in Russian)
40. Konstantinov S.L., Stryabkova G.I., Basarab A.I., Kravchuk V.N., ^zhanov I.V., Ivanov S.V., Chefranova Zh.Yu., Markin S.S. Non-immu-nogenic staphylokinase in the treatment of high-risk massive pulmonary embolism in the early postoperative period due to femoral fragment wound. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2023; 19 (5): 495-501. DOI: https://doi.org/10.20996/1819-6446-2023-2957 EDN CAADSH (in Russian)
41. Alasheev A.M., Lantsova E.V., Tretyakov D.A. Efficacy and safety of non-immunogenic staphylokinase in the ischemic stroke in real-world clinical practice in the Sverdlovsk region. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2023; 123 (7): 74-9. DOI: https://doi.org/10.17116/ jnevro202312307174 (in Russian)
42. Kulesh A.A., Syromyatnikova L.I., Krapivin S. Experience with non-immunogenic staphylokinase for intravenous thrombolysis in ische-mic stroke: analysis of hospital registry data. Meditsinskiy Sovet. 2023; 17 (3): 24-9. DOI: https://doi.org/10.21518/ms2023-057 (in Russian)
43. Markin S.S., Vilkin Ya.F., Semenov A.M. Recombinant plasmid DNA containing the sequence of mature staphylokinase of Staphylococcus aureus with substitutions of codons K74, E75 and R77 for triplets encoding Ala, strain Escherichia coli MZ09 and a method for producing a recombinant protein containing the sequence of the gene of mature staphylokinase with substitutions of codons K74, E75 and R77 for triplets encoding Ala // Application No. 2010111449/15 (016146) dated 26.03.2010. Decision on issuance of a patent for invention dated 16.12.2010. URL: https://new.fips. ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNumber=2422153& TypeFile=html (date of access 02.10.24) (in Russian)
44. Vyshlov E.V., Alekseeva Ja.V., Gerasimec E.A., Markov V.A. Experimental and clinical studies of staphylokinase and Fortelyzin®. Cardiology: News, Opinions, Training. 2017; 2 (13): 57-61. DOI: https:// doi.org/10.24411/2309-1908-2017-00026 (in Russian)
45. Markin S.S., Spizhenko Ju.P., Markov A.P., Nechaeva E.V. Ljashenko A.A., Uvarov V.Ju., Tarasov A.A., Zhukova A.V., Semenov M.P. Russian Federation Patent 2156299 dated 20.09.2000. Recombinant plasmid DNA encoding the complete sequence of staphylokinase, Escherichia coli strain SA 9325 - producer of recombinant protein. URL: https://new.fips.ru/registers-doc-view/fips_servlet?DB=RUPAT&DocNum ber=2156299&TypeFile=html (date of access 02.10.24) (in Russian)
46. Markin S.S., Semenov A.M., Arzamascev E.V., Markov V.A., Vyshlov E.V., Nizov A.A., Aksent'ev S.B, Ponomarev Je.A., Gridasov G.N., Lebedev P.A., Barbarash O.L., Kashtalap V.V. Fortelyzin in patients with acute myocardial infarction. Medical academic journal. 2012; 12 (1): 80-6. (in Russian)
47. Borisevich, I.V., Zhuravleva M.V., Movsesjants A.A., eds. Guidelines for the examination of medicinal products. Vol. 1. Moscow: Grif i K, 2013. (in Russian)
48. Guideline on immunogenicity assessment of therapeutic proteins (EMEA/CHMP/BMWP/14327/2006 Rev 1). Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), 2017. URL: https://www.ema.europa. eu/documents/scientific-guideline/guideline-immunogenicity-assessment-therapeutic-proteins-revision-1_en.pdf
49. Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection Guidance for Industry, 2019. URL: https://www.fda.gov/media/119788/download
50. Markin S.S., Semenov A.M., Markov V.A., Nizov A.A., Ponomarev Je.A., Lebedev P.A. Clinical trial offibrinselective thrombolytic pharmaceutical agent Fortelyzin® (III phase). Bulletin of the Peoples' Friendship University of Russia. Series: Medicine. 2012; (1): 105-10. (in Russian)
51. Markin S.S., Semenov A.M., Markov V.A., Vyshlov E.V., Nizov A.A., Aksent'ev S.B., Ponomarev Je.A., Lebedev P.A., Barba-
828
Обзоры
rash O.L., Kashtalap V.V. The trial of new made in Russia thrombolytic fortelyzin in patients with acute myocardial infarction. Siberian Journal of Clinical and Experimental Medicine. 2012; 27 (1): 27-32. (in Russian)
52. Instructions for medical use of the Fortelizin LP-001941-281123. URL: https://grls.rosminzdrav.ru (in Russian)
53. Collen D., Bernaerts R., Declerck P., De Cock F., Demarsin E., Jenné S., Laroche Y., Lijnen H.R., Silence K., Verstreken M. Recombinant staphylokinase variants with altered immunoreactivity. I: Construction and characterization. Circulation. 1996; 94 (2): 197-206. DOI: https:// doi.org/10.1161/01.cir.94.2.197
54. Collen D., Stockx L., Lacroix H., Suy R., Vanderschueren S. Recombinant staphylokinase variants with altered immunoreactivi-ty. IV: Identification of variants with reduced antibody induction but intact potency. Circulation. 1997; 95 (2): 463-72. DOI: https://doi. org/10.1161/01.cir.95.2.463
55. Jawa V., Terry F., Gokemeijer J., Mitra-Kaushik S., Roberts B.J., Tourdot S., De Groot A.S. T-Cell Dependent Immunogenicity of Protein Therapeutics Pre-Clinical Assessment and Mitigation-Updated Consensus and Review 2020. Front Immunol. 2020; 11: 1301. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2020.01301
56. Warmerdam P.A., Vanderlick K., Vandervoort P., De Smedt H., Plaisance S., De Maeyer M., Collen D. Staphylokinase-specific cell-medi-
ated immunity in humans. J Immunol. 2002; 168 (1): 155-61. DOI: https:// doi.org/10.4049/jimmunol.168.1.155
57. Xu R., He J., Jia K., Chen X., Liu J., Zhu K. Simultaneous removal of T and B cell epitope in recombinant staphylokinase by structure-based mutagenesis of immuno-dominant Arg77 and Glu80 residues. Wei Sheng Wu Xue Bao. 2011; 51 (5): 692-703. PMID: 21800633
58. Konstantinides S.V., Meyer G., Becattini C., Bueno H., Geer-sing G.J., Harjola V.P., Huisman M.V., Humbert M., Jennings C.S., Jiménez D., Kucher N., Lang I.M., Lankeit M., Lorusso R., Mazzolai L., Meneveau N., Ní Áinle F., Prandoni P., Pruszczyk P., Righini M., Tor-bicki A., Van Belle E., Zamorano J.L; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J. 2020; 41 (4): 543-603. DOI: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehz405
59. Zarar A., Khan A.A., Adil M.M., Qureshi A.I. Anaphylactic shock associated with intravenous thrombolytics. Am J Emerg Med. 2014; 32 (1): 113.e3-e113005. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ajem.2013.08.046
60. Declerck P. J., Vanderschueren S., Billiet J., Moreau H., Collen D. Prevalence and induction of circulating antibodies against recombinant staphylokinase. Thromb Haemost. 1994; 71 (1): 129-33. PMID: 8165631
■ Сведения об авторах
■ Authors' information
Хаджидис Александр Кириакович - канд. мед. наук, зав. отд. клинической фармакологии СПБ ГБУЗ «ДГМКСЦ ВМТ» КЗ г. Санкт-Петербурга; председатель правления РОО ПМАКФ Санкт-Петербурга, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9259-0305
Alexander K. Khadzhidis - PhD, Head of Clinical Pharmacology Dept., CCMDSC HMT, COH of Saint Petersburg; Chairperson of the PMACP of St. Petersburg, Saint Petersburg, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-9259-0305
Нишева Елена Семеновна - д-р мед. наук, проф. каф. педиатрии им. И.М. Воронцова ФГБОУ ВО СПб ГПМУ Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-8175-9304
Elena S. Nisheva - MD, PhD, Prof. of the Pediatrics Chair of I.M. Vorontsov, SPb SPMU, MOH of Russia, Saint Petersburg, Russian Federation E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-8175-9304
