CC BY
12
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В: мультивариантность естественной эволюции и исходов, как основа клинико-патогенетического полиморфизма хронического гепатита В
М.К.Мамедов
Hациональный центр онкологии, г.Баку
Медико-социальное значение инфекции, вызванной вкусом гепатита В (ВГВ), по-^ежнему исключительно велико и, в пеpвую очеpедь, в силу ее глобального pаспpостpане-ния и экономического ущеpба обществу от pегистpиpуемых на всех континентах и обусловленных этой инфекцией остpых и, особенно, хpонических заболеваний печени и их отдаленных последствий, хаpактеpизующих-ся очень высокими показателями смеpтности - декомпенсиpованного циppоза печени (ЦП) и гепатоцеллюляpного pака печени (ГРП) [1].
Так, в официальных документах ВОЗ отмечается, что из числа когда-либо инфицированных ВГВ 2 млpд человек в настоящее вpемя в м^е доживает не менее 450 млн человек с хpонической ВГВ-инфекцией. Учитывая, что в миpе ежегодно ВГВ инфи-ц^уется около 50 млн человек, пpимеpно у 4,5 млн инфекция пpиобpетает хpоническое течение, а около 0,6 млн ум^ает от гепатита В (ГВ) и его последствий, нетpудно подсчитать, что общее число инфициpованных ВГВ в м^е может ежегодно увеличиваться не менее, чем на 3 млн человек.
Соответственно, высокими по м^у в целом остаются и показатели заболеваемости ЦП и ГРП. Лишь по оценкам ВОЗ за последние годы в м^е от заболеваний, этиологически связанных с ВГВ-инфекцией, ежегодно умчало, в сpеднем, около 600 тысяч человек, ^ичем если от остpого ГВ погибает около 50 тыс, то от последствий хpоническо-го ГВ (ХГВ) - не менее 550 тыс человек [2].
Заметим, что в pяде pегионов м^а за последнее десятилетие отмечается относительное уменьшение доли случаев pегистpации ГВ, фоpмально связываемое с ужесточением кошроля за меpами по обеспечению вирусологической безопасности пеpеливаемой до-ноpской кpови и, главное, с pасшиpением масштабов вакцинации ^отив ГВ.
Однако это явление, отмечаемое лишь в неэндемичных по ГВ стpанах, обусловлено, в основном, увеличением числа pегистpации гепатита С, тогда как в эндемичных стpанах (Китай, Индия и дpугие стpаны Юго-Восточной Азии), в котоpых сосpедоточено более половины всех инфициpованных лиц, эта тенденция не пpослеживается. К пpимеpу отметим, что за пеpиод 2004-2008 гг в упомянутых стpанах, не считая Китай, число смеpтей, связанных с ВГВ-инфекцией возpосло более, чем на 40% [3]. Поэтому в pеальности снижение интенсивности эпидемического ^оцес-са, обусловленного ВГВ, в м^овом масштабе оказывается не столь существенным.
Важнейшей объективной пpедпосылкой к сохpанению интенсивности циpкуляции ВГВ на достаточно высоком уpовне является то, что большинство лиц с хpонической ВГВ-инфекцией живет в pазвивающихся и, ^еж-де всего, в эндемичных по ГВ стpанах - эти лица на ^отяжение всей жизни ^одолжают оставаться долговpеменно "функцион^ую-щими" источниками инфекции.
В условиях высокой "концешрации" таких лиц в обществе и ограниченности ма-
териально-финансовых ресурсов, мобилизуемых для предотвращения распространения инфекции на первый план по значению выступают несколько факторов, препятствующих эффективной локализации эпидемического процесса.
Во-первых, в этих странах не всегда обеспечиваются должные объем, качество и соответственно эффективность мероприятий, направленных на ограничение масштабов распространения ВГВ-инфекции арти-фициальными путями и, в том числе, предотвращение инфицирования ВГВ реципиентов донорской крови.
Во-вторых, в этих странах, отличающихся высокими темпами воспроизводства населения, рождалась наибольшая часть перинатально инфицированных в мире детей, у абсолютного большинства которых развивалась хроническая ВГВ-инфекция.
И, наконец, в-третьих, во многих из этих стран национальные программы поголовной вакцинации всех новорожденных против ГВ начали реализовываться с конца 90-х гг ХХ в, т.е. как минимум, на десятилетие позднее, чем в развитых странах Америки и Европы [4]. Однако вакцинация детей не повлияла на распространенность инфекции среди лиц, родившихся и инифицированных еще до начала реализации этих программ.
Учитывая, что риск развития ЦП и ГРП наиболее высок у лиц старше 40 лет, приходится признать, что расчитывать на начало обусловленного вакцинацией снижения заболеваемости ЦП и ГРП (и, соответственно, смертности от этих заболеваний), можно лишь через 30 лет, т.е. к моменту, когда вакцинированные дети достигнут указанного возраста, т.е. не раньше 2030 г в развитых странах и не раньше 2040 г - в развивающихся странах, эндемичных по ГВ [5].
Из изложенного вытекает вывод о том, что на протяжение, по меньшей мере, еще 50 лет ВГВ-инфекция и обусловленные ею хронические заболевания и их последствия будут представлять, в первую очередь, в развивающихся странах, серьезную угрозу общественному здравоохранению, создающую немалые медицинские и социально-экономи-
ческие проблемы. В частности, на протяжение ближайших десятилетий до 25% лиц с хрониченской ВГВ-инфекцией могут преждевременно умереть от ЦП и ГРП [6, 7]. Результаты математического анализа показывают, что ВГВ-инфекция станет причиной преждевременной смерти 1,4 млн человек, родившихся в мире в 2000 г [8].
Приведенные выше выкладки не оставляют сомнений в том, что сегодня единственной возможностью снизить вероятность развития ЦП и ГРП у лиц с хронической ХГВ-инфекцией является обеспечение их эффективным этиотропным лечением, отказ от которого для части таких лиц будет фатальным.
В настоящее время для лечения больных ХГВ более или менее успешно используется около десятка разных противовирусных препаратов, что позволяет снизить частоту развития ЦП и риск возникновения ГРП и, в итоге, повысить показатели выживаемости у 20-30% пациентов, нуждающихся в таком лечении [6].
Вместе с тем, хотя опыт противовирусной терапии (ПВТ) таких больных уже насчитывает более 30 лет, создание единой теоретической концепции такого лечения еще не завершено, а работа в этом направлении находится на этапе, когда лишь приняты разработанные профильными международными организациями временные документы, отражающие компромисс различных точек зрения на подходы к оптимизации ПВТ пациентов с хронической ВГВ-инфекцией [9, 10, 11]. Именно эти, условно именуемые "кон-сенсусными", документы и ныне используются в качестве своеобразных руководств по ведению и этиотропному лечению больных ХГВ.
В этой связи, надо отметить, что трудности создания унифицированной клинико-па-тогенетической доктрины ХГВ и разработки на ее основе единой стратегии ПВТ больных ХГВ связаны, в основном, с выраженной клинико-патогенетической гетерогенностью группы пациентов с диагнозом ХГВ.
Исключительно важное клиническое значение последнего обстоятельства, как фактора, препятсвующего выработке единой
Рис. 1. Естественная эволюция ос^ой ВГВ-инфекции
стратегии лечения больных ХГВ, побудило нас кратко рассмотреть те особенности муль-тивариантности естественного течения и исходов хронической ВГВ-инфекции, которые предопределяя клинико-патогенетическую гетерогенность пациентов с ХГВ, препятствуют формированию единой стратегии и стандартизированной тактики ПВТ больных ХГВ, а также охарактеризовать факты и теоретические доводы, демонстрирующие обоснованность применения для лечения этих больных нескольких различных стратегий ПВТ.
Начнем с того, что инфицирование ВГВ ведет к развитию острой инфекции, которая лишь в относительно небольшой части случаев находит внешнее оформление в форме острого ГВ, а чаще всего протекает в стертых или субклинических формах и потому не диагностируется. При этом естественная эволюция острой ВГВ-инфекции полностью укладывается в схему, представленную на рисунке 1.
В рисунке приведены цифровые показатели, отражающие частоту регистации вариантов развития острой ВГВ-инфекции лиц, инфицированных во взрослом возрасте. При перинатальном инфицировании новорожденных детей величина этих показателей принципиально отличается от таковых у взрослых: в этих случаях острая инфекция
практически всегда протекает в субклинических формах и в 90% случаев трансформируется в хроническую ВГВ-инфек-цию. В дальнейшем частота хронизации снижается и лишь при инфицировании детей старше 3 лет приближается к таковой у взрослых, т.е. приближается к 10% [12].
Очевидно, что с точки зрения ПВТ интерес представляют лишь те исходы острой инфекции, в основе которых лежит персисте-ция ВГВ - такая терапия в принципе могла бы предотвратить трансформацию острой инфекции в хроническую. При этом, если этиотропное лечение инфицированных новорожденных детей пока не считается перспективным, то вопрос о проведении ПВТ больным острым ГВ все еще остается предметом дискуссий.
Большинство исследователей проведение ПВТ больным острым ГВ не считает целесообразным, поскольку абсолютное большинство пациентов спонтанно выздоравливает. Вместе с тем, высказана и альтернативная, получившая клиническое обоснование, точка зрения, согласно которой применение ПВТ в форме короткого курса введения препаратов альфа-интерферона (ИФН) или тимозина-альфа1 способно ощутимо снизить частоту хронизации острого ГВ и, в первую очередь, у больных легкими, средне-тяжелыми, а также затяжными (продолжающимися более 3
месяцев) фоpмами заболевания, у котоpых веpоятность такой тpансфоpмации наиболее высока [13, 14].
Пеpеходя к основной части нашего сообщения, уместно напомнить, что "сывоpоточ-ный гепатит", котоpый в 1947 г был назван ГВ, считался ос^ым инфекционным заболеванием. Только к концу 60-х гг ХХ в, благо-даpя внедpению в клиническую рантику доступного лабоpатоpного метода выявления HBsAg, было установлено, что лежащая в основе ГВ инфекция способна пpиобpетать хpоническое течение, хаpактеpизующееся пеpманентной (пpодолжающейся более 6 месяцев) в^емией в фоpме постоянного пpисутствия в кpови HBsAg.
Оказалось, что такая инфекция может не только сопpовождаться pазвитием комплекса клинико-биохимических ^юнаков гепатита, но и нео^еделенно долго пpотекать субкли-нически - эти ваpианты течения инфекции стали именоваться "ХГВ" и "здоpовым" но-сительством ВГВ, соответственно [15].
В 1968 г была ^инята 1-я междунаpод-ная классификация хpонического гепатита, pазpаботанная Евpопейской ассоциацией по изучению печени (EASL) - в ней выделялись два клинико-моpфологических ваpианта ХГВ: "хpонический пеpсистиpующий гепатит" (ХПГ), как медленно пpогpедиентный ХГВ с относительно добpокачественным течением и "хpонический агpессивный (активный) гепатит" (ХАГ) - быстpо пpогpедиент-ный ХГВ, достаточно быстpо завеpшающий-ся фоpмиpованием ЦП [16].
Однако всю^е было установлено, что спектp клинических появлений хpоничес-кой ВГВ-инфекции значительно ш^е, нежели пpедполагалось ^ежде и пpовести четкую ^ань между ХПГ и ХАГ на основе этой классификации не удавалось. Поэтому в 1994 г ее сменила новая, ^инятая в г.Лос-Андже-лесе классификация гепатитов, баз^ующая-ся, в основном, на этиологических и гистологических ^т^иях и допускавшая существование pяда пpомежуточных клинико-моpфологических ваpиантов ХГВ, отличавшихся лишь большей или моpфо-биохими-ческой активностью. Однако в pеальности
категоpии "ХПГ" и "ХАГ" остались в употpеблении в клинической ^актите.
Во втоpой половине 70-х гг ХХ в были получены подтвеpждения обоснованности pазpаботанной в 1974-1975 гг A.Hirshman и В.М.Ждановым концепции о способности ВГВ и^е^^овать свой геном с геномом ин-фиц^ованной клетки. Это позволило иден-тифициpовать один из важных механизмов длительной пеpсистенции ВГВ, лежащий в основе хpонизации ВГВ-инфекции и патогенезе ХГВ, в частности [17].
В этот же пеpиод, в исследованиях F.Chisari, L.Barker, L.Bianchi и дpугих ученых было доказано, что ВГВ лишен ^ямых цитопатогенных свойств, а повpеждение ге-патоцитов обусловлено иммунологическими pеакциями, напpавленными пpотив инфи-ц^ованных ВГВ гепатоцитов [18].
Это обстоятельство положило начало ^оцессу осмысления того факта, что напpавление естественной эволюции и быс^ота ВГВ-инфекции вообще, и хpони-ческой ВГВ-инфекции, в частности, может пpедопpедяться не столько свойствами в^уса (его виpулентностью, иммуноген-ностью и дp.), сколько эндогенными и, в пеpвую очеpедь, генетически детеpми-ниpованными, особенностями инфиц^ован-ного им оpганизма.
Становилось все очевиднее, что именно комплекс таких особенностей детеpминиpует хаpактеp взаимодействия виpуса и оpганиз-ма, от котоpого пpямо зависят не только pаз-витие того или иного клинического ваpианта инфекции (от бессимптомного течения до pазвития остpого гепатита с pазной тяжестью течения и до хpонического гепатита с pазной степенью активности), но и ее исход.
^и этом, важнейшей особенностью оpганизма, пpедопpеделяющей набавление естественной эволюции инфекции и ее итог, оказалось функциональное состояние иммунной системы, котоpое, как известно, имеет четкую генетическую детеpминацию. Это указывало на то, что дичины фоpмиpования и патогенез хpонической ВГВ-инфекции могут тpактоваться с позиций "в^усно-имму-ногенетической концепции", pазpаботанной
в начале 70-х гг ХХ в F.Dudly и А.Ф.Блю-гером для объяснения причин выраженного клинико-патогенетического разнообразия острого ГВ [19].
Идеологическую предтечу этой концепции составило доказательство иммунозави-симого характера повреждения гепатоцитов, которое обусловлено цитодеструктивным действием эффекторных иммуноцитов на инфицированные клетки печени. В очень кратком изложении механизмы такого повреждения гепатоцитов представляются следующими.
Синтезируемые вирусные белки (в первую очередь, HBсAg, затем HBeAg, а позже и HBsAg) модифицируют цитомембрану гепатоцитов и, связываясь с собственными антигенами клетки, относящимися к главному комплексу тканевой совместимости I и II классов, распознаются иммуноцитами, реализующими защитные реакции как приобретенного, так и врожденного иммунитета.
Появление в клетках организма вирусной ДНК индуцирует выработку ИФН, а в части инфицированых клеток включает программу апоптоза. Появление на цитомембранах гепа-тоцитов HBcAg, отличающегося наибольшей иммуногенностью, первоначально активирует цитотоксическую активность естественных киллерных клеток (ЕКК), которые первыми "атакуют" и лизируют вирусинфи-цированные клетки. Далее при участии экспрессированных на цитомембранах антигенов ВГВ и выделившихся в межклеточное пространство HBsAg и HBeAg начинается формирование клонов специфически сенсибилизированных ко всем антигенам ВГВ ци-тотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ). Последние, мигрируя в печень, также "атакуют" несущие вирусные антигены гепатоциты и разрушают эти клетки [20].
Параллельно с этим вовлеченные в иммунный ответ ЕКК и ЦТЛ начинают усиленную продукцию цитокинов, в основном, с провоспалительной активностью, под действием которых также происходит поврежденние гепатоцитов (и включение в них апоптоза), причем не только инфи-
цированных, но частично и неинфицирован-ных ВГВ.
К этому надо добавить, что появление во внеклеточном пространстве растворимых форм HBsAg и HВeAg, часто связанных с молекулами антигенов HLA и антигенов гепато-цитов индуцирует развитие аутоиммунно-клеточных реакций, направленных не только на инфицированные, но и на неинфи-цированные клетки, экспрессирующие на поверхности макромолекулы, характерные для печеночных клеток. Эти реакции также вносят свой вклад в процесс повреждения гепа-тоцитов, а их участие в этом процессе позволяет полагать, что развивающаяся при ВГВ-инфекции патология носит аутоиммуно-агрессивный характер [21].
На стадии продукции антител сначала к HBcAg, а затем и к другим антигенам ВГВ происходит усиление активности ЦТЛ, которые продолжают разрушение инфицированных клеток. При этом соотношение между интенсивностью некроза и апоптоза гепатоцитов также может влиять на направление эволюции острой ВГВ-инфекции: некроз сопровождается разрушением цито-мембраны и выходом вирусного потомства наружу, тогда как при апоптозе цито-мембрана не разрушается вплоть до момента фагоцитоза апоптотически погибших клеток. Ясно, что в последнем случае вероятность диссеминации вирионов и инифицирования других клеток меньше, чем в первом случае [22].
На основе иммунозависимого характера поражения печени, многообразие клинико-патогенетических форм и исходов хронической ВГВ-инфекции, вирусно-иммуногенети-ческая концепция трактует как результат индивидуальных колебаний интенсивности иммунных реакций против белков ВГВ, формируемых у разных пациентов. Такая трактовка позволяла не только объяснить важнейшую причину хронизации острой ВГВ-инфекции, но и выделить, как минимум, несколько основных вариантов естественной эволюции и исходов ВГВ-инфекции, вообще.
Согласно этой концепции основной
дичиной хpонизации ВГВ-инфекции является неспособность иммунной системы фоpмиpовать достаточно интенсивные иммунные pеакции, способные обеспечить деструкцию всех инфицированных гепатоци-тов и инактивацию освобождающихся из них вирионов. В pезультате инфекция приобретает пеpсистентный характер и протекает в фоpме ХГВ [23].
Обоснованность этого положения сегодня подтвеpждается данными о том, что хpонизация ВГВ-инфекции чаще пpоисходит у пациентов с изначально ослабленной иммунологической pеактивностью и, в том числе у лиц, имеющих экс^ессию тех аллелей системы HLA, котоpые ассоцииpованы с ослабленным иммунным ответом, напpимеp аллели DR2 и DR7. Последнее де-монстpиpует возможность некой пpедpаспо-ложенности к pазвитию хpонической ВГВ-инфекции.
Надо также отметить, что у иммуно-компpометиpованных пациентов отчетливо пpеобладают случаи pазвития здоpового но-сительства ВГВ и "мягких" клинических ваpиантов ХГВ, часть из котоpых pазвивает-ся без наличия в анамнезе клинически четко очеpченного остpого ГВ, т.е. в фоpме "пеpвично-хpонического" ГВ.
В то же вpемя, у иммунокомпетентных пациентов хpоническая ВГВ-инфекция чаще пpотекает в фоpме клинически манифестных ХГВ с pазной степенью активности, котоpая пpямо коppелиpует с интенсивностью фоpмиpования упомянутых клеточных иммунных pеакций [20].
Итак, к сеpедине 80-х гг ХХ в сфоpмиpовалось пpедставление о том, что хаpактеp течения и исход ВГВ-инфекции зависят, в пеpвую очеpедь, от иммунно-генети-ческих особенностей пациентов. Соответственно, считалось, что pазнообpазие ее кли-нико-патогенетических фоpм ^едо^еделя-ется лишь внутpипопуляционными колебаниями степени иммунокомпетентности лиц, инфиц^ованных ВГВ.
Между тем, с конца 70-х гг ХХ в стал накапливаться клинический матеpиал, указывающий на то, что естественная эволюция
хpонической ВГВ-инфекции, как и ее исход в немалой степени зависит и от вкусных фак-тоpов [24].
Этот пpоцесс начался с наблюдений, в ходе которых было установлено, что хроническая инфекция, протекающая в сочетании с инфекцией, вызванной незадолго до этого открытым вирусом гепатита D (BrD) имеет отличия от хронической ВГВ-"моноинфек-ции" - при такой инфекции течение ХГВ обостряется и усугубляется, а риск и темпы формирования ЦП - значительно увеличиваются и ускоряются [25].
Позднее высветилось и патогенетическое значение различных мутантов ВГВ, имеющих повреждения генов, кодирующих вирусные белки (антигены). Их серологическая идентификация началась после того, как в 1987 г P. Coursaget обнаружил факт циркуляции ВГВ, не вызывающего в организме синтеза anti-HBc [26].
В 1989 г был идентифицирован мутант ВГВ, дефектный по HBeAg [27], а через пять лет появился ряд сообщений о том, что ХГВ, вызванный таким мутантом часто (но не всегда) отличается от ХГВ, вызванного HBeAg-позитивным (часто именуемым "диким") вариантом ВГВ в клиническом отношении и, в частности, волнообразным течением с более редкими ремиссиями, более тяжелым поражением печени и более быстрыми темпами формирования ЦП, а также более низкой эффективностью ПВТ больных таким ХГВ, проводимой как препаратами ИФН, так и ламивудином [28].
Эти данные послужили основой для выделения больных ХГВ, вызванным таким вариантом вируса (и не имеющих в крови HBeAg или anti-HBe) в особую группу пациентов - в итоге уже в конце 90-х гг клиницисты стали использовать термин "HBeAg-нега-тивный ХГВ" [16].
Исследование причин, лежащих в основе клинико-патогенетических отличий HBeAg-негативного ХГВ, показало, что они прямо связаны с той ролью, которую HBeAg играет в процессе взаимодействия ВГВ и иммунной системой.
HBeAg - один из вирусных белков, выс-
тупающих в роли иммунологической "мишени" для ЦТЛ. Поэтому не исключается, что мутации гена HBeAg могут возникать как феномен популяционной адаптации к продолжительному воздействию факторов иммунной системы или/и под влиянием ПВТ - клетки, инфицированные HBeAg-негатив-ным ВГВ и не экспрессирующие HBeAg на своей поверхности, обретают возможность "ускользать" от иммунного контроля организма, что обеспечивает им большие шансы на выживание, а инфицировавшему их мута-нтному ВГВ определенные преимущества в репродукции [29].
При появлении таких мутаций в организме или при смешанной инфекции, вызванной как HBeAg-негативным, так и "диким" вариантами ВГВ, первый постепенно вытесняет из вирусной популяции "дикий" вариант ВГВ, а на уровне организма HBeAg-позитив-ный ВГВ трансформируется в HBeAg-нега-тивный ХГВ [22]. Это указывает на то, что HBeAg-негативный ХГВ является лишь одной из стадий естественной эволюции хронической ВГВ-инфекции [30].
Вместе с тем, механизмы, связывающие мутации гена HBeAg с более агрессивным течением ХГВ и быстрым формированием ЦП все еще точно не идентифицированы и трактуются гипотетически. Так, возможно, что в основе этих механизмов лежит более интенсивная репродукция HBeAg-негативно-го вируса, не контролируемая иммунной системой. При этом, количество синтезируемых HBcAg и HBsAg возрастает, что усиливает интенсивность иммуноопосредованого разрушения, а также число повреждаемых при этом клеток [31].
Эта гипотеза хорошо сограсуется с современными представлениями об уровне вирусной нагрузки (косвенно отражающей интенсивность репродукции ВГВ в печени), как о важном факторе, детерминирующем степень прогредиентности ХГВ.
В пользу этой точки зрения указывают данные о том, что если HBeAg распознается лишь ЦТЛ, тогда как HBcAg распознается факторами как врожденного, так и приобретенного иммунитета и индуцирует
как антиген-независимую (ЕКК), так и антиген-зависимую (ЦТЛ) цитотоксичность. Поэтому общая интенсивность инициированных только HBcAg иммуноопосредованных цито-деструктивных реакций оказывается выше таковой у реакций, инициируемых только HBeAg [16].
Рассматривая возможную зависимость естественной эволюции хронической ВГВ-инфекции от генетических особенностей популяции вызвавшего его ВГВ нельзя не упомянуть о роли генотипной принадлежности вируса, поскольку пока нельзя исключить, что вариабельность вирусного генома может стать причиной тех или иных изменений характера естественной эволюции инфекции.
Это связано с возможностью того, что принадлежащие к разным генотипам вирусы могут по-разному взаимодействовать с иммунной системой [32]. В частности, показано, что генотипная принадлежность ВГВ может коррелировать с ключевыми клиническими особенностями болезни, например, с частотой спонтанной сероконверсии по HBeAg, прогрессированием печеночного процесса, частотой клинически значимых мутаций вируса [33]. Кроме того, имеются многочисленные данные о том, что ХГВ, вызванные разными генотипами ВГВ по-разному "отвечают" на ПВТ препаратами ИФН [16].
Рассматривая участие вирусных факторов в детерминации направления эволюции хронической ВГВ-инфекции и ее исходов, надо отметить и то, что последние в немалой степени зависят от того, по какому из типов инфекция развивается на клеточном уровне - репродуктивному или интегратив-ному?
Развиваясь по первому типу, она становится причиной развития ХГВ с широким диапазоном активности, в то время как второй тип инфекции более характерен для неактивного "носительства ВГВ". Присутствие же вирусной ДНК в гепатоците одновременно в двух формах может обусловить целый ряд состояний и, в том числе, развитие ХГВ с низкой активностью [29].
Определенное значение могут иметь раз-
меpы интегpиpованных в клеточную ДНК фpагментов виpусного генома и их локализация в составе клеточной ДНК, поскольку степень интегpиpованности вкусной ДНК может влиять на уpовень экс^ессии виpусных белков, а pасположение виpусных интегpатов в той или иной хpомосоме способно пpедопpеделять pазличную веpоятность pеа-лизации онкогенного потенциала ВГВ и соответственно pиск возникновения ГРП [34].
И, наконец, несколько лет назад в ш^окомасштабном и многолетнем ^оспек-тивном наблюдении было доказано, что самостоятельным и весьма существенным фак-тоpом, влияющим на эволюцию ХГВ является вкусная "нагpузка", т.е. концентpация в кpови ДНК ВГВ.
В частности, было установлено, что pиск развития ЦП достоверно увеличивается с повышением виpусной на^узки и не зависит от наличия или отсутствия НВеАg и активности сывороточных аминотpансфеpаз [30]. ^оме того, оказалось, высокая вирусная нагрузка, сама по себе, у НВеАg-негативных больных, имеющих нормальную активность аминотpансфеpаз и вне зависимости от наличия ЦП является фактором высокого риска развития ГРП [35, 36, 37].
Установление фактов, демон^^^ующих существование о^еделенной зависимости естественного течения и исходов хpоничес-кой ВГВ-инфекции от о^еделенных свойств ВГВ, уже к концу ХХ в пpивело к фоpмиpованию близкого к совpеменному пpедставлению о своеобpазии патогенеза длительно дотекающей инфекции. Это сво-еобpазие может быть выpажено в тpех основных положениях.
1. Развитие широкого спектра клинико-морфологических проявлений хpонической ВГВ-инфекции - от бессимптомного носи-тельства в^уса и клинических ваpиантов ХГВ с pазной степенью пpогpедиентности вплоть до ЦП и ГРП является появлением хаpактеpной для этой инфекции мульти-ваpиантности естественной эволюции и исходов.
2. В основе патогенетической мульти-ваpиантности этой инфекции лежит ^ямая
зависимость фоpмиpования ее клинических фоpм и степени их пpогpедиентности от степени вьфаженности и быстpоты pазвития моpфологических изменений в печени, вызванных фактоpами иммунной системы, функционально иницииpованных pепpодук-цией ВГВ и синтезом виpусных белков.
3. Хаpактеp, выpаженность и быстpота pазвития патологического пpоцесса в печени детеpминиpуются: 1) интенсивностью ре^одукции ВГВ в клетках печени; 2) воздействием на инфиц^ованные гепатоциты, иммуноцитов, пpичем интенсивность такого воздействия, в свою очеpедь, ^едо^еделя-ется: а) интенсивностью синтеза вкусных белков и генетическими особенностями в^уса и б) конституционально-генетическими особенностями иммунной системы пациентов.
Обобщая содеpжание этих положений, можно утвеpждать, что мультиваpиантность естественной эволюции этой инфекции и ее исходов является пpямым следствием: 1) генетической (и фенотипической) гетерогенности популяции ВГВ, вызвавшего инфекцию и 2) гетеpогенности инфициpуемых лиц в отношение функционального состояния иммунной системы, от котоpого зависит быстpота, интенсивность и ^одолжитель-ность иммунного ответа и его адекватность (соpазмеpность) антигенным стимулам.
Вместе с тем, хроническая ВГВ-инфек-ция - это ^одолжительный ^оцесс, в основе шт^ого лежит многолетнее взаимодействие ВГВ и гепатоцитов. В ходе этого ^оцесса, дотекающего с непосpедствен-ным участием иммунной системы, ^оисхо-дят селекция и накопление мутантных имму-норезистентных штаммов ВГВ с различными ре^одуктивной активностью и иммуноген-ными свойствами, что отpажается на интенсивности и хаpактеpе фоpмиpуемых иммунологических pеакций.
Внешне этот ^оцесс может выpажаться в изменении клинической каpтины заболевания и пеpиодически сменяющих дpуг дpуга обостpений и pемиссий. И если пеpвые обусловлены активацией pепpодукции ВГВ, ведущей к усилению иммуноопосpедованного
повреждения печени, то последние отражают периоды снижения интенсивности иммунологических процессов и стабилизации процесса в печени.
Вместе с тем, этот процесс постепенно, но неуклонно приводит к уменьшению в печени числа функционирующих гепатоцитов (что сопряжено с риском развития печеночной недостаточности) и их замещению элементами соединительной ткани (что в итоге ведет к ЦП). Ясно, что быстрота этого процесса зависит от баланса между упомянутыми выше группами факторов, влияющими на естественную эволюцию заболевания [39].
В связи с последним надо отметить, что существует еще одна группа факторов, действие которых может усугубить повреждение печени и ускорить развитие ЦП. Таковыми могут быть наличие преморбидной патологии печени, алкоголизм, постоянное или периодическое воздействие гепатотоксичес-ких веществ, а также воздействие на организм иммунодепрессивных факторов, которые могут нарушить сложившееся равновесие между вирусом и иммунной системой и даже привести к реактивации персис-тирующего вируса [39].
И, наконец, хроническая ВГВ-инфекция является многофазовым процессом, на протяжение которого характер взаимодействия его участников - ВГВ, гепатоцитов и иммунной системы, может колебаться, а со временем заметно изменяться. И хотя эти изменения носят индивидуальный характер и зависят от сочетанного действия на процесс развития инфекции ряда связанных между собой или независимых факторов, в большинстве случаев удается проследить вполне определенную последовательность процессов, отражающих особенности этого взаимодействия на разных этапах развития инфекции. Это позволило рассматривать развитие хронической ВГВ-инфекции как многостадийный процесс и признать, что в определенные периоды заболевания пациент обычно "проходит" через несколько его стадий.
Первоначально сложилось преставление о двухстадийности этого процесса (наличие
репродуктивной и интегративной стадии), однако во второй половине 90-х гг ХХ в китайские исследователи предложили различать три основные патогенетические стадии развития хронической ВГВ-инфекции, а также предусмотрели возможность развития в части случаев и четвертой стадии [30]. Не вдаваясь в детали этих стадий, обстоятельно рассмотренных во многих монографических источниках, мы лишь отметим их критериальные особенности.
1-я стадия (иммунной толерантантности; репродукции) отличается активной репродукцией ВГВ, очень высоким уровнем виремии, присутствием в крови HBsAg и HBeAg и умеренно повышенной активностью аминотрансфераз, а также морфологическими признаками умеренно выраженного гепатита.
2-я стадия (иммунного клиренса; цитолиза; сероконверсии) характеризуется интенсивным цитолизом гепатоцитов, высоким уровнем виремии, HBs- и НВе-антигенемией и признаками активного воспаления в печени.
3-я стадия (иммунного контроля или интеграции) нередко называется "неактивной стадией", поскольку в этот период происходит интеграция вирусного генома, уровни виремии и активности аминотрансфераз резко снижаются, а в крови появляются апй-НВе.
И, наконец, 4-я стадия, которая может протекать, как минимум, в двух вариантах. У части больных наступает стойкая ремиссия, при которой развивается состояние, близкое к ХПГ - это стадия, так называемой, "латентной ВГВ-инфекции". У другой части больных происходит возобновление репродукции ВГВ и вновь формируется картина, характерная для 1-й стадии, которая чаще всего, протекает в более тяжелой форме. В печени, при этом, обнаруживаются отчетливые признаки хронического воспаления и выраженного фиброза.
Наличие этих стадий, как и представленная выше последовательность их смены, не являются абсолютными, поскольку процесс может остановиться на любой из этих стадий
или, быс^о эволюцион^уя и минуя очеpед-ную стадию, перейти в последующую и пpивести к осложнениям.
Коснувшись патогенетических стадий ВГВ-инфекции, необходимо отметить и то, что каждая из этих стадий не имеет четкого клинического эквивалента и может лежать в основе нескольких pазличных клинических ваpиантов течения хpонической ХГВ-инфек-ции. К пpимеpу, 3-й стадии могут соответствовать как ХГВ с умеpенной активностью, так и здоpовое носительство ВГВ.
Это обстоятельство демонстpиpует тот факт, что у любого больного ХГВ, обpатив-шегося за вpачебной помощью теоpетически может иметься одна из нескольких возможных клинико-патогенетических фоpм хpони-ческой ВГВ-инфекции.
С дpугой стоpоны, pассматpивая гpуппу таких пациентов, следует иметь ввиду, что под диагнозом ХГВ может "пpоходить" целый pяд патологических состояний, сходных лишь по двум ^т^иям - наличию у пациентов более или менее выpаженного поpаже-ния печени и специфических (сеpологичес-ких и/или молекуляpно-генетических) маpкеpов инфициpования ВГВ.
Иными словами, как уже отмечалось выше, ^уппа пациентов с ХГВ, в силу охаpак-теpизованной выше мультиваpиантности естественной эволюции самой инфекции, окажется достаточно гетеpогенной в отношение имеющихся у них клинико-патогенетических фоpм и стадий ХГВ и, pазумеется, в отношение хаpактеpа и степени выфаженности патологического пpоцесса в печени.
Надо особо подчеpкнуть, что коpенное отличие такой гетеpогенности больных ХГВ от аналогичной гетеpогенности больных ^и любой дpугой хpонической инфекционной болезни состоит в том, что она имеет не столько академический иш^ес, сколько важное барическое значение поскольку она выpажается не только в pазнообpазии клинико-патогенетических фоpм заболевания, но и в неоднозначности выфаженности теpапевтического эффекта, получаемого ^и использовании одних и тех же ^ограмм ПВТ у pазных больных.
Таким образом, в силу последнего обстоятельства сложившаяся к началу второго десятилетия текущего столетия доктрина эти-отропной терапии больных ХГВ и основанная на принципе максимальной индивидуализации их лечения предписывает применение нескольких различных подходов и, в том числе, принципиально отличающихся друг от друга по целям и продолжительности и потому часто называемых "стратегиями" ПВТ. При этом именно принципы применения этих программ для лечения больных разными клинико-патогенетическими формами ХГВ в настоящее время составляют значительную часть всего содержания упомянутой выше доктрины лечения больных ГВ, вообще [40].
Учитывая исключительно важное на современном этапе развития науки клиническое значение проблемы корректного применения этих стратегий лечения больных ХГВ, следующий научный обзор мы планируем полностью посвятить обстоятельному рассмотрению этих стратегий и перспектив их дальнейшего совершенствования.
ЛИТЕРАТУРА
1. WHO Hepatitis B Position Statement, 2009, N.84, р.405-420;
2. WHO Hepatitis B treatment workshop. Geneve, 2010, 36 р.;
3. Viral hepatitis in the WHO South-East Asia region. New Delhi, 2011, 15 p.
4. Мамедов М.К. Успехи, проблемы и перспективы иммунопрофилактики гепатита В. // Биомедицина, 2006, N.2, c.34-39;
5. Wiersma S., McMahon B., Pawlotsky J. et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection in resource-constrained settings: expert panel consensus. // Liver International, 2011, v.31, p.755-761;
6. Мамедов М.К. Успехи, проблемы и перспективы этиотроп-ной терапии больных хроническим гепатитом В. // Современные достижения азербайджанской медицины, 2012, N.1, с.3-12;
7. Perz J., Armstrong G., Farrington L. et al. The contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. // J. Hepatology, 2006, v.45, p.529-538;
8. Goldstein S., Zhou F., Hadler S. et al. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. // Int. J. Epidemiol., 2005, v.34, p.1329-1339;
9. Lok A., McMahon B. AASLD (American Assoc. Study of liver diseases) practice guidelines. Chronic hepatitis B // Hepatology, 2007, v.45, p.507-539;
10. Liaw Y, Leung N., Kao J. et al. APASL (Asian-Pacific) consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. // Hepatology Intern., 2008. v.2, p.263-283;
11. EASL (European Assoc. for the Study of the Liver) clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B. // J. Hepatology, 2009, v.50, p.227-242;
12. Viral hepatitis. Eds. H.Thomas, S.Lemon, A.Zuckerman. 3-th
ed. Malden-Oxford-Victoria: Blackwell Publ., 2005, 876 p;
13. Мамедов М.К., Кадырова А.А. Интерфероны и их применение в клинической медицине. М.: Кристалл, 2005, 288 с.
14. Миришли Н.М., Пашабейли С.Э. Применение тимозина-альфа1 при лечении больных острым вирусным гепатитом В. // Биомедицина, 2006, N.4, c.30-31;
15. Михайлов М.И., Мамедов М.К. К соракалетию открытия "австралийского" антигена. // Ж. микробиологии, 2004, N.5, c.119-124;
16. Подымова С.Д. Болезни печени. М.: Медицина, 1998,... с.
17. Жданов В.М., Ананьев В.А., Стаханова В.М. Вирусный гепатит. М.: Медицина, 1986;
18. Koff R. Viral hepatitis.NY:Wiley Med.Publ., 1978, 242 р.;
19. Блюгер А.Ф., Новицкий И.Н. Вирусные гепатиты. Рига; Звайгзне, 1988, 420 с.;
20. Pathology of viral hepatitis. Eds. R.Goldin and H.Thomas. N.Y: Oxford Univ.Press, 2002, 207 р.;
21. Мамедов М.К., Саилов М.Д. Вирусные гепатиты. Бау: Би-лик, 1993, 208 с.;
22. Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Танащук Е.Л.Патогенез хронической HBV-инфекции. / Хронический вирусный гепатит. Под ред. В.В.Серова и З.Г.Апросиной. М.: Медицина, 2002, с.47-57;
23. Гастроэнтерология. Национальное руководство. Под ред.В.Т. Ивашкина и Т.Л.Лапиной. М.: Геотар-Медиа, 2008, 704 c.
24. Chu C., Liaw Y. Natural history of chronic hepatitis B virus infection: an immunopathological study. // J.Gastroenterol. Hepatol., 1997, v.12S, р.218-222;
25. Мамедов М.К. Вирусный гепатит D - итоги изучения за три десятилетия. // Биомедицина, 2007, N.1, c.38-43;
26. Francois G., Kew M., Van Damme P. et al. Mutant hepatitis B viruses: a matter of academic interest only or a problem with far-reaching implications? // Vaccine, 2001, v.28, р.3799-3815.
27. Carman W., Jacyna M., Hadziyannis S. et al. Mutation preventing formation of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B infection. // Lancet, 1989, N.2, р.588-591;
28. Zarski J., Marcellin P., Cohard M. et al. Comparison of anti-HBe-positive and HBeAg-positive chronic Hepatitis B in France. // J.Hepatol., 1994, v.20, р.636-640;
29. Hollinger F., Purcell R., Gerin J. et al. Viral hepatitis. Philadelphia: Lippincott Willams & Wilkins, 2002, 226 р;
30. Yeng M., Lai C. Natural history of chronic hepatitis B. / Hepatitis В virus. Eds. C.Lai, S.Locarnini. London.: Int. Med. Press, 2008, р. 121-130;
31. Visvanathan K. Immunopathogenesis of hepatityis B infection. // Hepatitis В virus. Eds. C.Lai, S.Locarnini. London.: Int. Med.Press, 2008, р.81-89;
32. Kao J., Chen P., Lai M. et al. hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B. // Gastroenterology, 2000, v. 118, р.554-559.
33. McMahon B. The natural history of chronic hepatitis B virus infection. // Hepatology, 2009, v.49, р.45-55;
34. Мамедов М.К., Михайлов М.И. Современные представления о молкулярно-генетических механизмах канцерогенезе, ассоциированного с вирусами гепатитов В и С. // Азерб. Ж. онкологии, 2006, N.1, c.132-138;
35. Noeje U., Yang H., Su J. et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating Hepatitis B viral load. // Gastroenterology, 2006, v. 130, р.678-686;
36. Uchenna H., Hwai I., Yang H. et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. // Gastroenterology, 2006, v.130, N 3, р.168-177;
37. Chen C., Yang H., Su J. et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. //J.Amer. Med. Ass., 2006, v.295, р.65-73;
38. Абдурахманов Д.Т. Хронический гепатит В и D. М.: ГЕО-ТАР-Медиа, 2010, 288 c.
39. Хронические вирусные гепатиты. / Клинические рекомендации. Гастроэнтерология: 2006-2007. Под ред. В.Т.Ивашкина. М.: Геотар-Медиа, 2006, c.99-122;
40. Галимова С.Ф., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Современные подходы к лечению больных хроническим гепатитом В. // Российский Ж. гастроэнтерологии, 2009, N.3, c.13-20.
SUMMARY
Chronic hepatitis B viral infection: natural evolution and outcomes multivariantness as a basis of clinical and pathogenetical polymorphism of chronic hepatitis B M.Mamedov
National Center of Oncology, Baku
The paper is first part of the review is summarized basic information reflected some most important properties of chronic hepatitis B infection which predeterminant its course in different clinical and pathogenetical forms of chronic hepatitis. The authors presented data which explained pathways of these variants forming as a result of combined host immuno-logical and vital factors existing.
Поступила 07.03.2012
