CC BY
13
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Актуальные вопросы развития хронического вирусного гепатита С у детей
А.И.Гасанов, Ш.М.Рустамова, М.К.Мамедов
Азербайджанский институт усовершенствования врачей им.А.Алиева, г.Баку
Считается, что около 3% населения всего мира инфицировано вирусом гепатита С (HCV), вызывающим вкусный гепатит С(ГС) - заболевание ныне pегистpиpуесмое во всем м^е. Ш^окое pаспpостpанение вызванной им инфекции представляет собой серьезную угрозу здоровью людей из-за, главным обpазом, высокой вероятности возникновения хронического ГС (ХГС), цирроза печени и, возможно, гепатоцел-люлярной карциномы [1].
В эпидемический ^оцесс, обусловленный HCV неpедко вовлекаются и дети, заpажающиеся не только от своих инфиц^ованных матеpей, но и из дpугих источников инфекции [2]. Тот факт, что pазвитие у детей ХГС может ^иводить к сеpьезным осложнениям, имеющим важное медико-социальное значение, ^ямо указывает на актуальность пpоблемы эффективного лечения ХГС у детей и его последовательного со-веpшенствования. Имея ввиду, в пеpспективе, свое намеpение в отдельности pассмотpеть совpеменную стpатегию, тактику и особенности пpотивовиpусной и патогенетической теpапии ХГС у детей, в данном сообщении мы ^атсо охаpактеpизовать наиболее существенные особенности pаспpостpанения HCV-инфекции сpеди детей и коснуться важнейших аспектов патогенеза и клинической патофизиологии HCV-инфек-ции у пациентов детского возpаста.
РАСПРОСТРАHЕHИЕ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ. Распространенность HCV-инфекции в популяции детей развитых стран составляет 0,20,4% [3]. Отмечается зависимость частоты инфицирования от возраста, в возрастной ^уппе 6-11 лет частота выявления антител к HCV ^пй-HCV) составляет 0,1-0,2%, а в возрастной категории 12-19 лет - 0,4% [4]. ^и этом в странах с низким социально-экономическим уровнем частота выявления НCV-инфекции в детской популяции колеблется от 1,8 до 5% [5, 6].
Отметим, что данные по волосу о ш^оте pаспpостpанения HCV-инфекции сpеди здоpово-го детского населения Азеpбайджана ныне ограничиваются pезультатами пока единственного лабоpатоpного обследования детей, ^оведен-ного в г.Баку почти 20 лет назад [7]. В частности, в доведенном еще в 1997 г исследовании было показано, что частота выявления anti-HCV сpеди детей составляла: в возpастной ^уппе до 3 лет -0,5%, в ^уппе 3-6 лет - 1,0%, в ^уппе 7- 12 лет -1,5% и в ^уппе 13-18 лет - 2,0% [8]. Очевидно, что эти данные едва ли способны объективно отpазать совpеменную эпидемиологическую ситуацию с HCV-инфекцией сpеди здоpового детского населения стpаны, котоpая пока ждет заин-теpесованых исследователей.
Вместе с тем, надо отметить, что у детей из гpупп с высоким pиском инфициpования HCV частота выявления HCV-инфекции может достигать 10% и даже 20%. Таковыми могут быть дети онкологическими и гематологически болезнями, напpимеp, талассемией, а также дети, получающие заместительную почечную терапию программным гемодиализом и дети с хирургической коррекцией врожденных пороков сердца [9]. В частности, подобная ситуация имеет место у детей, относящихся к таким ^уппам и живущим в Азеpбайджане [10, 11].
В этиологической структуре хронических вирусных гепатитов у детей доля толкованного ГС, по данным pоссийских автоpов, составляет около 40%, а в остальных случаях HCV-инфек-ция у детей сочетается в дpугими гепатотpопны-ми инфекциями. Так, у 5% детей ХГС протекает в сочетании с хpоническим гепатитом В, у 1% - в сочетании с гепатитом G и примерно у 1% с гепатитами В и D. Таким обpазом, почти у 50% всех детей, инфиц^ованных вкусами гепатитов, выявляется HCV-инфекция [2].
К этому надо добавить и то, что сpеди детей,
как и сpеди взpослых, циркулируют разные генотипы HCV. При этом распределение различных генотипов HCV у детей живущих в разных регионах мира полностью совпадает с таковым у взрослого населения соответствующих регионов. Значение генотипной принадлежности HCV у инфицированных им детей идентично таковому у взрослых, а имеющиеся данные о зависимости характера течения ХГС и его исходов от генотипа HCV носят лишь предварительный характер [2].
HCV, как и вирус гепатита В (ВГВ), распространяется посредством парентерального (трансфузионного) механизма передачи, который реализуется посредством контактного или полового путей заражения [12]. При этом, однако, в отличие от гепатита В, значимость полового пути заражения HCV значительно меньше, при ВГВ-инфекции.
Надо особо подчеркнуть, что при заражении HCV-инфекцией новорожденных детей доминирующим вариантом инфицирования считается вертикальная передача HCV от инфицированных матерей, а среди более старших детей и среди подростков возрастает роль таких факторов инфицирования, как инвазивные медицинские (и парамедицинские) манипуляции и внутривенное введение психоактивных средств [13].
В настоящее время считается, что риск перинатального инфицирования HCV детей от матери, по данным разных авторов, может составлять от 2,5 до 9,2%. Передача HCV от матери ребенку может происходить пренатально (in utero или транспланцентарно), интранатально (во время родов) или постнатальном периоде (при уходе за ребенком, грудном вскармливании) [14, 15].
Доминирующее число детей с ХГС инфицируется интранатально через пупочную вену в результате разрыва мелких сосудов плаценты во время схваток в связи с попаданием крови матери на поверхностные ссадины плода при его прохождении через родовые пути.
На реальность такого пути заражение инфицирования указывают факты появления виремии у инфицированных младенцев в 70% случаев через 1 мес и в 90% наблюдений через 3 мес после рождения [16]. Показано, что хотя HCV может выявляться в грудном молоке, галактогенная передача инфекции происходит чрезвычайно редко
[14].
ПАТОГЕНЕЗ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ И ФОРМИРОВАНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ. Детали патогенеза ХГС интенсивно изучаются. Считается, что проникновение НСУ в гепатоциты в итоге ве-
дет к возникновению в печени воспалительного процесса, который может иметь разнообразную картину клинической манифестации - от субклинического течения до клинически выраженых острого или хронического гепатита.
Однако поражение гепатоцитов не связано с реализацией цитопатогенного действия самого вируса, а обусловлено включением клеточных и гуморальных реакций иммунной системы, направленных в конечном счете на удаление НСУ их организма: на элиминацию НСУ направлены клеточные цитотоксические реакции, опосредованные различными классами клеток-эффекторов: Т-клеток, К-клеток, естественных киллеров, макрофагов.
В процессе разрушения инфицированных ге-патоцитов высвобождаются вирусные антигены, стимулирующие В-систему иммунитета - итогом является появление в крови появляются специфических апй-НСУ. Эти антитела связывают антигены НСУ, образуя иммунные комплексы, фагоцитируемые макрофагами и далее выделяемые почками. При этом могут возникать различные иммунокомплексные поражения в виде гломеру-лонефрита, артериитов, кожных высыпаний [2].
Можно полагать, что в условиях адекватного иммунного ответа на антигены НСУ клинически развивается острый гепатит с полным последующим выздоровлением и элиминацией вируса. В то же время на фоне недостаточно выраженного иммунного ответа (который может быть обусловлен выраженной гетерогенностью генома НСУ), не происходит эффективной элиминации вируса и закладывается основа для его персистенции и развития хронического гепатита.
Заметим, что охарактеризован феномен интерференции НСУ с ВГВ и вирусом гепатита А (ВГА); конкурентная НСУ-инфекция приводит к подавлению репродукции ВГА и ВГВ у экспериментальных животных (шимпанзе). Этот феномен может иметь большое клиническое значение при коинфекции НСУ с ВГА и ВГВ.
В случае ГС у детей можно говорить о решающей роли вирусной персистенции и реакции клеточно-иммунного цитолиза. Есть основание полагать, что хронизация ГС индуцируется в условиях: 1) дефицита и дисбаланса клеточного иммунитета; 2) угнетения функциональной активности клеток мононуклеарной фагоцитирующей системы; 3) ослабленного синтеза интерферона; 4) неэффективности специфического антительного ответа по отношению к НСУ [3].
Перечисленные выше иммунологические нарушения способствуют персистенции НСУ и
сохранению патологического процесса в печени. При ХГС имеются перманентная циркуляция апй-НСУ и длительная активная репродукция возбудителя, сопровождающаяся выявлением в крови НСУ в течение нескольких лет. Вместе с тем прямой зависимости частоты обнаружения РНК НСУ от степени тяжести (активности) хронического гепатита нет, но при наличии клинико-биохимической активности ХГС вирусная РНК обнаруживается у 75% больных, тогда как при отсутствии активности - только у 20%.
Интересно, что у детей, как и у взрослых, не выявляется существенная корреляция между, с одной стороны, уровнем РНК НСУ и активностью сывороточной аланинаминотрансферазы, а с другой стороы, между вирусной нагрузкой и степенью повреждения печени. В то же время гистологические исследования свидетельствуют о прямой корреляции между количеством РНК НСУ в печени и числом НСУ-инфицированных гепатоцитов, но указывают на отсутствие таковой между этими параметрами и уровнем НСУ-виремии. Можно полагать, что при ХГС устанавливается индивидуальный уровень НСУ-вире-мии у каждого больного.
В связи с тем, что в литературе обсуждается вопрос о возможной связи между генотипами НСУ и характером патологического процесса в печени, отметим, что этот вопрос у детей все еще мало изучен и оснований считать что тот или иной генотип вируса сцепленным с более активными вариантами ХГС, прогрессирующими в цирроз печени, пока не представлено [3].
Морфология патологического процесса в печени при ХГС у детей мало изучена. Вместе с тем, считается, что для ХГС у детей характерна выраженность портального воспаления с преобладанием в инфильтратах лимфоцитов. Довольно часто регистрируется "ступенчатый" ^есетеа1) некроз, имеющий очаговый характер, в портальных и перипортальных зонах; тяжелая степень такого некроза, как и мостовидный и сливной некрозы, выявляется достаточно редко.
В отношении частоты формирования цирроза печени при ХГС единое мнение все еще отсутствует и, в литературе, в качестве таковой наряду с 20%, приводится и 80%.
КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ. По данным российских исследователей у всех детей с ХГС пальпировалась увеличенная, уплотненная или плотноватая печень, выступавшая из подреберья на 1-4 см; в 30-40% выявлялось увеличение селезенки. В среднем в 40% случаев выявлялся астено-вегетативного синдрома. Внепеченочные
знаки обнаруживались в 30% случаев при сроках болезни от 3 до 5 лет и в 40% случаев - при сроках более 7 лет [17].
Желтуха была редким симптомом (регистрировалась в 3-10% случаев) и была связана либо с пигментным гепатозом (синдром Жильбера), либо с формирующимся циррозом печени. Биохимическая активность процесса в виде гипертран-саминаземии отмечалась у большинства больных, но при этом преобладала минимальная активность ферментов. Частота выявления фибро-зирования печени по данным УЗИ колебалась от 87% до 100%, при этом преобладал слабовыра-женный и умеренный фиброз [2].
Как уже отмечалось, частота фиброзирова-ния печени у детей с ХГС высока и вырастает практически до 100% с увеличением продолжительности болезни. Однако формирование цирроза печени, подтвержденного результатами пункционной биопсии печени, отмечалось лишь у 10% наблюдавшихся больных. Это совпадает с заключениями и других клиницистов о редкости цирроза печени в исходе ХГС у детей и подростков. Это косвенно указывает на обоснованность мнения о том, что фактором риска развития цирроза печени при ХГС является большая давность (десятилетия) текущего ХГС [18, 19].
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА. Раннюю диагностику ГС у вертикально инфицированных детей затрудняет длительная циркуляция транспланцентарных материнских апй-НСУ. Диагноз ставят ребенку уже в фазу хронической инфекции, что заметно снижает эффективность противовирусной терапии и ухудшает прогноз заболевания [20].
Диагностика ГС у детей 1-го и 2-го года жизни, рожденных от матерей с НСУ-инфекцией, может осуществляться путем обнаружения РНК НСУ уже на 3-м месяце жизни. Выявление РНК НСУ в сыворотке крови новорожденных в первые часы или первые сутки после родов может говорить о внутриутробном инфицировании НСУ.
В то же время показано, что обнаруженная виремия в первые часы после рождения, как правило, имеет низкий уровень и носит транзитор-ный характер, что отражает факт пассивного попадания материнского вируса в кровь плода во время родов, а не активность внутриутробно приобретенной НСУ-инфекции. С другой стороны, косвенным подтверждением наличия внутриутробного инфицирования может служить и отсутствие влияния способа родоразрешения на частоту перинатального инфицирования.
ЛИТЕРАТУРА
1. Guidelines for the screening, care and treatment of persons with hepatitis C infection. April 2014;
2. Учайкин В.Ф., Чередниченко Т.В., Смирнов А.В. Инфекционная гепатология. Руководство для врачей-педиатров. М.: Геотар-Медиа, 2012, 627 с.;
3. Delgado-Borrego A. Treating hepatitis C: are children the same as adults? // Gastoenterology, 2011, v. 140, p.389-392;
4. Gerner P., Wirth S., Winermeyer P. еt al. Prevalence of hepatits C virus infection in children admitted to an urban hospital. // J. Infect., 2006, v.52,l p.305-308;
5. Jarfi W., Jarfi N. Hepatitis B and C: prevalence and risk factors associated with seropositivity among children in Karachi, Pakistan. // BMC Infect. Dis., 2006, v.6, p.101-109;
5. Mohamed M., Magder L., Abdel-Hamid S. еt al. Tansmission of HCV between parents and children. // Amer. J. Trop. Med. Hyg., 2006, v.75, p.16-20;
7. Дадашева А.Э. Виpусный гепатит С в Азеpбайджане: основные итоги изучения. // Совpеменные достижения азеpбайджа-нской медицины, 2009, N.4, c.66-71;
8. Гулиев Н.Д., Векилова Ф.М., Кулиева С.М. и до. Иммуно-сеpологическая стpуктуpа в отношение виpусных гепатитов сpеди детского населения г.Баку. // Азеpб.Ж.онкологии., 1997, N.1, p.67-68;
9. Di Marco V, Carpa M., Angelucci E. et al. Management of chronic viral hepatitis in patients with thalassemia: recommendation from an international panel. // Blood, 2010, v.116, p.2875-2883.
10. Мамедов М.К., Таги-заде Р.К., Дадашева А.Э., Алифаттахза-де С.А. Эпидемиологическая хаpактеpистика и патогенетические особенности инфекции, вызванной виpусом гепатита С у больных талассемией. // Эпидемиология и вакцинопpофилакти-ка, 2012, N.3, c.41-44.
11. Халафова Л.П., Геюшева Т.Ф., Бабаева Н.А., Мамедов М.К. Сеpологические маpкеpы тpансфузионных виpусных гепатитов у детей, находщихся в детской клинике Национального центpа онкологии. // Азеp. Ж. онкологии, 2014, N.2, c.93-95;
12. Мамедов М.К., Дадашева А.Э. Теоpетические основы эпидемиологии и пpофилактики тpансфузионных виpусных инфекций. Под pед. М.И.Михайлова. Баку: Элм, 2012;
13. Сенягина Н.Е., Лаврова А.Е. Зорин В.В. и др. Факторы риска передачи вирусного гепатита С. // Медицинский альманах, 2011, т.4, p.34-36;
14. Агаев И.А., Ахмедова С.Н. Фактоpы, влияющие на веpти-кальную пеpедачу виpуса гепатита С. // Биомедицина, 2003, N.3, c.20-22;
15. Zanetti A., Tanzi E., Semprini A. Hepatitis C in pregnan- cy and mother-to-infants transmission of HCV./ Congenital and other related infectious disease of newborn. Ed.Issa K.Mushahwar. 2007. p.153-171;
16. Mok J., PembreyI., Tovo P., Newel M. When does mother to child transmission of HCV occur? // Arch. Dis. Child Fetal Neonat. Educ., 2005, v.90, p.156-160;
17. Iorio R., Giannattasio A., Sepe A. et al. Chronic hepati- tis C in childhood: an 18-year experience. // Clin. Infect. Dis., 2005; v.41, p.1431-1437;
18. Jara P., Resti M., Hierro L. et al. Chronic hepatit virus infection: clinical patterns and evolution in 224 white children. // Clin. Infect. Dis., 2003, v.36, p.275-280;
19. Casiraghi M., De Paschaio M., Romano L. et al. Long-term outcome (35 years) of Hepatitis С after acquisition of infection through mini transfusions of blood given at birth. // Hepatology, 2004, v.39, p.90-96;
20. Palumbo E. Treatment for chronic hepatitis C infection in children: a review. // Amer. J. Ther., 2009, v. 16, p.446-450
SUMMARY
Actual problems of chronic hepatitis C development in children A.Hasanov, S.Rustamova, M.Mamedov
A.Aliyev's Azerbaijan State Institute of Physicians Improvement, Baku
The paper contains basic information reflect specificity of spreading in the world and epidemiology of infection caused with hepatitis C virus (HCV) and data concerning HCV-infection's main peculiarities of the infection pathogenesis and clinical course in children.
Поступила 14.11.2014
