CC BY
191
K^uTIребёнка
На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician
УДК 616-053.2-002.7-07-08:612.017.11
ЧЕРНИШОВА Л.1.1, ВОЛОХА А.П.1, БОНААРЕНКО A.B.1, ПЛЬФАНОВА A.M.1, ЧЕРНИШОВ В.П.2 1Нацюнальна медична академ'т п'юлядипломно!освти ¡мен П.Л. Шупика 2АУ «1нститутпедютри, акушерства та пнекологп НАМН Укра'/ни», м. Ки!в
ХРОЫЧНА ГРАНУЛЕМАТОЗНА ХВОРОБА: AOCBiA ^АГНОСТИКИ ТА ЛкУВАННЯ В Д1ТЕЙ
Резюме. Хротчна гранулематозна хвороба — первинний iмунодефiцит з Х-зчепленим та автосомно-ре-цесивним шляхом спадкування, що характеризуешься порушенням функцй' фагоцитарноi ланки iмунноi системи. Хротчна гранулематозна хвороба вiдзначаеться тяжкими бактерiальними та грибковими тфекщями зураженням шкри, лiмфатичних вузлiв, легень, печнки та надмiрним запаленням ш форму-ванням гранульом. У статтi вперше в Украт описан випадкихрошчно1'гранулематозно'1'хвороби в дтей 1з характерними клМчними проявами у виглядi тяжких рецидивних бактерiальних щфекцш з ураженням рЬзних оргатв та систем. Слid вiдмiтити схильшсть пацiентiв 1зхрошчною гранулематозною хворобою до мiкобактерiальних щфекцш, викликаних як типовими Mycobacterium tuberculosis, так i атиповими мiкобакшерiями Mycobacterium bovis, штам БЦЖ. На сьогодт надзвичайно актуальним е питання ран-ньо'1'дiагностики та оптим1заци лтування хрошчно1'гранулематозно'1'хвороби в Укратй Ключовi слова: хротчна гранулематозна хвороба, первинний iмунодефiцит, дти.
k «J
Хротчна гранулематозна хвороба (ХГХ) — ге-нетично гетерогенний iмунодефщит, що характеризуется тяжкими рецидивними бактерiальними та грибковими шфекц1ями та надмiрним утворен-ням гранульом унаслщок порушення бактерицидно! функцй фагоципв [10, 12]. В основi ХГХ лежить дефект НАДФН-оксидази — ензиму, вщповщального за кисневий вибух i продукщю кисневих радик^в у фагоцитах. Активна НАДФН-оксидаза включае 6 про-тешш, яю з'еднуються пщ час активаци й утворюють активний фермент (рис. 1). Два протеши ферменту — §р91р1юх та р22р1юх — входять до складу мембран-асо-цiйованого комплексу, представленого цитохромом Ь558. Пщ час активаци ферменту до мембран-асоцшо-ваного комплексу приеднуються 4 цитозольних ком-поненти — р47р11ох, р67р11ох, р40р11ох i гас.
Описано 4 спорщнених генетичних дефекти в рiзних хромосомах, що призводять до розвитку iму-нодефiциту [5, 11, 12]. До патогенезу ХГХ залучений один iз 4 генiв, що кодують компоненти ферменту НАДФН-оксидази. Найпоширешшим е варiант, асоцiйований з Х-хромосомою, частота якого ста-новить понад 70 % випадюв iмунодефiциту. Наслщ-ками мутацп гена CYBB в Х-хромосомi можуть бути повна вщсутнють протешу §р91рЬох (Х910), невелика юльюсть протешу зi зниженою функцiею (Х91) або наявнiсть нефункцiонального протешу в нормаль-нiй кiлькостi (Х91+). Ус iншi форми хвороби успад-ковуються за автосомно-рецесивним типом. Серед
них найчастше виникае дефект гена NCF1 (25 % випадюв iмунодефiциту), що кодуе бiлок p47phox. Ще два варiанти хрошчно! гранулематозно! хвороби: дефекти гешв CYBA та NCF2 — належать до рщюсних форм iмунодефщиту з поширенiстю близько 5 % ви-падкiв.
Механ1зм порушення функцм фагоципв
Пiсля активаци фагоциту цитозольт компоненти ферменту рухаються в напрямку мембрани клiтини й з'еднуються з мембранним комплексом, утворюючи активний фермент НАДФН-оксидазу, що генеруе кисневий вибух i продукцiю реактив-них кисневих сполук, таких як перекис водню Н2О2, синглетний кисень О2-, гiдроксильнi радикали та ri-похлоритна кислота НОС1. За вщсутносп активного ферменту кисневi радикали не продукуються, що призводить до порушення мжробщидно! функцй фагоцитiв. Такi хворi схильнi до рецидивних бакте-рiальних i грибкових iнфекцiй.
Клiнiчнi прояви. Хротчна гранулематозна хвороба мае варiабельний клiнiчний фенотип, може машфестувати як у ранньому дитячому вщ, так i в дорослому [4, 6, 8]. У пащенпв з Х-зчепленим ва-
© Чернишова Л.1., Волоха А.П., Бондаренко А.В., Пльфанова А.М., Чернишов В.П., 2013 © «Здоров'я дитини», 2013 © Заславський О.Ю., 2013
Рисунок 1. Активаця НАДФН-оксидази i продукц1я кисневих радикал'в (Segal B.H., 2011)
piaHTOM ХГХ рецидивш бaктерiaльнi та грибков1 шфекцп виникають уже на 1-му рощ життя. Незва-жаючи на ранню машфестацго клшчних прояв1в 1мунодефщиту, у значно1 кшькост хворих д1агноз установлюють i3 суттевим затзненням.
Найуразлив1шими органами е леген1, шк1ра, л1мфатичн1 вузли та печ1нка. Характерн1 також ос-теом1ел1т i пер1анальн1 абсцеси. До типових ура-жень легень належать повторш пневмонп, нер1дко ускладнеш емп1емою плеври, абсцеси легень, л1м-фаденопат1я внутр1шньогрудних л1мфатичних вуз-л1в. У вогнищ1 запалення формуються гранульоми. Характерною ознакою 1мунодеф1циту е розвиток «осумковано!» бронхопневмонИ.
Серед найпоширен1ших збудниюв шфекцш у пац1ент1в 1з ХГХ вид!ляють 5 каталазопозитивних м1кроорган1зм1в: Staphylococus aureus, Burkholderia (Pseudomonas) sepacia, Serratia marcescens, Nocardia та Aspergillus. Б1льш1сть легеневих шфекцш мають стаф1лококову етюлопю. Каталазонегативн1 м1кро-орган1зми (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) р1дше спричинюють шфекцИ в д1тей 1з ХГХ. Нейтроф1ли хворих 1з ХГХ частково продуку-ють перекис водню, що може бути конвертований м1елопероксидазою нейтроф1л1в у гшохлоритну кислоту, що знищуе каталазонегативш м1кроорга-н1зми. Каталазопозитивн1 м1кроорган1зми шакти-вують перекис водню i персистують усередиш ней-троф1л1в, формуючи хрошчне вогнище запалення з утворенням гранульом. Неpiдко у хворих 1з ХГХ ви-д1ляють рщюсш збудники: Chromobacterium violatum, Legionella, BCG та шш1 aтиповi мжобактерп.
Характерним кл1н1чним проявом iмунодефiциту е абсцеси печiнки, при ХГХ в1др1зняються за етю-лопею та характером запалення [7, 9, 12]. Якщо абсцеси печшки в iмунокомпетентних ос16 зумовленi переважно ентеpобaктеpiями, характеризуються р1дким гн1йним умютом, в1дносно легко дренують-ся, то в пащенпв 1з ХГХ абсцеси стафшококово! природи, щ1льн1, гранулематозного характеру, !з
казеозним ум1стом. Оск1льки дренування таких аб-сцес1в виконати надзвичайно складно, здеб1льшого проводить хipуpгiчне видалення.
Гpaмнегaтивнi мiкpооpгaнiзми у хворих !з ХГХ можуть спричинювати розвиток пневмонп, флегмон. Бaктеpiaльнi шфекцИ нерщко супроводжують-ся розвитком бактер1емИ, переважно зумовлено! B.sepacia, S.marcescens, C.violatum. Бaктеpiaльнi ш-фекцп характеризуються лихоманкою, виражени-ми кл1н1чними симптомами й ознаками запалення: лейкоцитозом, пщвищенням ШОЕ.
У пaцiентiв 1з ХГХ вiдмiчено схильн1сть до гриб-кових шфекцш, що нерщко мають безсимптомний переб1г, без лихоманки, лейкоцитозу [1]. Характерним для цього iмунодефiциту е грибкове ураження, спричинене Aspergillus та шшими р1дк1сними грибками. гри6ков1 шфекцп виступають частою причиною смерт1 цих хворих. Переважно уражуються легенi, грибкова iнфекцiя може поширюватися на хребет 1з розвитком остеомiелiту хpебцiв. Асперп-льозн1 пневмонп характеризуються тяжким перебь гом, 1нколи ускладнюються абсцесом мозку.
Локaлiзовaну BCG-iнфекцiю описано у хворих !з ХГХ, хоча дисемшоваш форми BCG-шфекцп також зустpiчaються у хворих 1з цим iмунодефiцитом [7]. У пaцiентiв !з ХГХ вщзначено схильн1сть до ту-беркульозу, що е серйозною проблемою у високо-ендемiчних pегiонaх. Однак виявлення гранульом при бюпсп уражених оpгaнiв нерщко е причиною помилкового встановлення дiaгнозу туберкульозно1 шфекцп.
Ураження травного тракту та сечово1 системи е характерними для хворих 1з ХГХ, переб1гають 1з вираженими кл1н1чними проявами або безсимп-томно. Серед пaтологiй оргашв травлення описано хрон1чн1 д1аре1 з синдромом мальабсорбцИ, дефiцит вiтaмiну В12. Гранулематозне запалення у стравохо-д1, шлунку, кишечнику нагадуе за перебяом хворобу Крона. П1д час дослщження, проведеного в 140 пащенпв 1з ХГХ, виявлено хpонiчне запалення кишечника в 43 % хворих з Х-зчепленим вapiaнтом та в 11 % хворих з автосомно-рецесивним вapiaнтом iмунодефiциту [6]. Стеноз воротаря шлунка внасль док хрошчного гранулематозного запалення — надзвичайно характерний прояв iмунодефiциту, неpiд-ко його перша ознака.
Уролопчну симптоматику описано в 38 % пащенпв 1з ХГХ. Типовими е гранулематозне ураження сечового мкура, о6струкц1я сечоводiв i сечiвникa, шфекцп сечово1 системи. Гранульоми сечового м1-хура, обструкция сечово1 системи дiaгностовaнi в 61льшост1 хворих з Х-зчепленим дефектом мембранного компонента НАДФН-оксидази gp91phox.
1нфекцп шк1ри, слизових оболонок i м'яких тканин також притаманш ХГХ. Розвиток абсцес1в, формування гранульом, погане загоювання ран — це прояви порушення регуляцп запально1 в1дпов1д1 шк1ри на 1нфекц1йн1 збудники. При ураженнях шк1-ри можуть формуватися норищ, як1 довго загоюють-ся з утворенням масивних рубц1в.
Особливютю ХГХ е погане загоювання тсляопе-рацiйних ран як при xipypri4HOMy лiкуваннi шфек-цiйних вогнищ, так i при шших оперативних втру-чаннях. Загоювання ран вщбуваеться переважно шляхом вторинного натягу з формуванням грану-ляцш, пiзньою епiтелiзацiею та утворенням рубщв.
Хорiоретинiт описано у 24 % пащенпв з ХГХ, переважно як безсимптомне ураження сггювки i3 випадково виявленими рубцями i вiдкладенням тг-менту. Однак поширенi вогнища запалення сггювки можуть супроводжуватися втратою зору.
Автоiмyннi захворювання виникають у дгтей i дорослих i3 ХГХ i3 бшьшою частотою, нГж загалом у популяци. У пацiентiв iз ХГХ виявляють диско!дний i системний червоний вовчак, щюпатичну тромбо-цитопешчну пурпуру, iдiопатичний ювенiльний артрит, антифосфолшщну коагyлопатiю.
Дiти з ХГХ вщстають у фiзичномy розвитку, Гмо-вiрно, внаслiдок рецидивних i хрошчних шфекцш-них захворювань. У частини хворих вщзначаеться низькорослiсть. Постiйними знахщками е персис-туюча лiмфаденопатiя, гепатоспленомегалiя.
Носiйство гену CYBB (дефекту gp91phox) у ма-терiв хлопчикiв iз варiантом ХГХ, зчепленим з Х-хромосомою, також може бути симптоматичним. У цих оаб половина популяци нейтрофшв характе-ризуеться вГдсутнГстю активно! НАДФН-оксидази. Пгд час дослiдження кисневого вибуху виявляеться моза!чний характер НСТ-тесту. Жшки — носГ! по-дГ6ного дефекту нерщко мають клГнГчнГ прояви у виглядГ диско!дного вовчаку (25 %), рецидивного афтозного стоматиту та/або пнпвггу (50 %), фото-чутливо! висипки. Скриншг хворих Гз диско!дним вовчаком дае змогу виявити носГ!в гена CYBB. У носГ!в автосомно-рецесивних гешв ХГХ зазвичай симптоми вГдсутнГ.
Дiагностика. НаявнГсть в анамнезГ даних про рецидивш та надзвичайно тяжи шфекцп, спричинеш збудниками, якГ асощюються з ХГХ, мае насторо-жувати щодо можливого ГмунодефГциту i вимагае якомога швидшого обстеження хворих. ЗдебГльшо-го виявляють гепатоспленомегалГю, затримку росту, дГарею, погане загоювання ран.
ДГагностика ХГХ Грунтуеться на визначеннГ ак-тивностГ киснезалежно! бактерицидно! функцГ! нейтрофшв. 1з цГею метою використовують НСТ-тест, тест хемГлюмГнесценцГ!, дослГдження оксидацГ! ди-гГдрородамГну-123 методом проточно! цитофлоуме-трГ! (burst-test). СкринГнговим методом виявлення хворих Гз порушенням кисневого метаболГзму нейтрофшв е НСТ-тест, в основГ якого лежить вщнов-лення ниросинього тетразолГю i формування гранул формазану синього кольору в нейтрофГлах на тлГ нормально! продукцГ! ними кисневих радикалГв. У пацГентГв Гз хрошчною гранулематозною хворобою нГтросинГй тетразолш не вГдновлюеться.
Найоб'ективнГшим методом дГагностики вва-жаеться дослщження оксидацГ! дипдрородамь ну-123 Гз використанням проточно! цитофлоуметрГ! (burst-test), який дае змогу вщрГзнити Х-зчепленГ та
автосoмно-рецесивнi форми ХГХ, а також виявити носив мутацп §р91р1кж.
Диференцiальну дiагностику проводять з шши-ми вродженими порушеннями кисневого вибуху фагоципв, такими як дефщит глюкозо-6-фосфат дегiдрогенази нейтрофiлiв, дефiцит глутатюнсинте-тази, дефiцит специфiчних гранул та дефщит RAC2.
Остаточний дiагноз встановлюють за результатами дослiдження структури вщповщних генiв i ви-значення специфiчного генотипу iмунодефiциту.
Лжування. Радикальними методами лiкування iмунодефiциту, тобто усунення генетичного дефекту, вважаються трансплантац1я стовбурових клiтин (кiсткового мозку, пуповинно! кровi, периферично! кровi) та генна терашя [10].
До основних напрямюв лiкування iнфекцiйного синдрому на ™ ХГХ належать:
— антимiкробна та протигрибкова профшактика (ко-тримоксазол, iтраконазол);
— штенсивна антимiкробна та протигрибкова терап1я;
— iмуномодулююча терап1я (iнтерферон гамма);
— протизапальна терапiя (глюкокортико!ди).
Антимкробна профыактика. Проведет про-
спективнi рандомiзованi плацебо-контрольова-нi дослщження (1990, 2003) довели ефектившсть профiлактики ко-тримоксазолом та гграконазо-лом у пацieнтiв iз ХГХ [12]. Здiйснення профшак-тики ко-тримоксазолом дае змогу суттево знизи-ти частоту бактерiальних iнфекцiй, спричинених найпоширенiшими збудниками, у пацiентiв iз ХГХ, а профiлактичне застосування гграконазо-лу — зменшити кiлькiсть грибкових iнфекцiй. Ко-тримоксазол призначають щоденно в дозi 5 мг/кг на добу в 2 приймання, для покращання прихильностi до профiлактики — одноразово на добу. У перюд застосування ко-тримоксазолу з метою профшактики у хворих iз ХГХ не виявлено нi пiдвищення частоти грибкових шфекцш, ш суттевого впливу на бакте-рiальну флору кишечника. За наявност алерг!! на сульфаншамщи як альтернативнi препарати можуть бути використаш напiвсинтетичнi пенiцилiни, стшю до бета-лактамаз (амоксицилiн/клавуланова кислота, диклоксацилш), оральнi цефалоспорини (цефалексин), фторх1нолони. Протигрибкову про-фшактику iтраконазолом рекомендують переважно як вторинну профшактику асперпльозних шфекцш [2]. 1траконазол призначають у дозi 100 мг на добу пащентам вiком 5—12 рокiв, 200 мг на добу — пащ-ентам вжом понад 13 рокiв або iз масою тша понад 50 кг.
1муномодулююча тератя. З метою знизити кшь-юсть iнфекцiй i зменшити !х тяжкiсть призначають довготривало препарати iнтерферону гамма в дозi 50 мкг (1 000 000 МО)/м2 пiдшкiрно 3 рази на тиж-день (для дiтей з площею тiла до 0,5 м2 — 1,5 мкг/кг 3 рази на тиждень). Серед побiчних ефекпв — лихоманка та мiалгп, загальна слабiсть. У разi недостат-ньо! толерантностi препарату можливе його застосування 1—2 рази на тиждень або зменшення дози.
Антибактер1альна тератя. Тяжи шфекцп, якi становлять загрозу для життя пацiента, можуть ви-никати у хворих iз ХГХ, навиъ якщо клiнiчний стан тривалий час залишаеться стабшьним. Тяжкi гриб-ковi шфекщ! можуть розвиватися безсимптомно або з мтмальними початковими клiнiчними проявами. Це потребуе контролю за ШОЕ та С-реактивним проте!ном для виявлення криптогенних iнфекцiй. Важливий етап — бактерюлопчна дiагностика, оскiльки шфекцп можуть бути спричинеш бак-терiями, у тому числГ мiкобактерiями, Nocardia та грибками. У разi розвитку пневмонш препаратами вибору е внутрiшньовенний ко-тримоксазол у ком-бшацп з фторхшолонами або меропенемом, а також вориконазол. Стафiлококовi пневмонп не вини-кають у хворих, якi отримують профшактику ко-тримоксазолом, але можливий розвиток абсцеав печiнки та гнiйних лiмфаденiтiв. Некротизуючий лiмфаденiт у хворих iз ХГХ може бути спричинений нещодавно вiдкритою бактерiею — грамнегативою паличкою Granulibacter bethesdensis [3].
Рання дiагностика та iнтенсивна терап1я бактерь альних i грибкових iнфекцiй, антимiкробна профь лактика дають змогу покращити якють i подовжити життя хворих iз ХГХ.
У пацiентiв iз гранулематозними обструктивни-ми ураженнями травного тракту та сечово! i статево! системи в бшьшосп випадкiв ефективна штенсивна внутрiшньовенна антимiкробна терап1я.
Протизапальна терашя. Препаратами вибору в лiкуваннi обструктивних гранулематозних уражень легень, кишечника або сечовидшьних шляхiв, особливо за вщсутносп ознак активного шфекцшно-го процесу, е кортикостеро!ди. Преднiзолон у дозi 1 мг/кг призначають до повного усунення проявiв обструкцп з поступовим зниженням дози протягом 4—6 тиж. За наявностi стiйких проявiв обструкцй, рецидивiв обструктивних гранулематозних уражень можливе постiйне застосування кортикостеро'щв у низьких дозах щоденно або в альтернуючому режимi.
КлЫчний випадок 1 хрошчноi гранулематозно'1 хвороби
Дiвчинка Д., 8 рокiв, народилася вщ III ваптнос-тi, II полопв на 37-му тижнi гестащ! з вагою 2750 г. Вакцинована БЦЖ на 4-ту добу в пологовому бу-динку. У вГцГ 2 мюящв перехворiла на пiелонефрит. У 3 мюящ встановлено дiагноз ускладненого пере-6Ггу пiслявакцинального перiоду БЦЖ у виглящ локального запалення та регюнарного лiмфаденiту. Отримала лiкування Тзошазидом протягом 3 мГсяцГв. ПГсля закшчення курсу лiкування госпiталiзована з приводу дво6Гчного гнГйного шийного лiмфаденiту, рецидиви якого костерились в подальшому у ввд 6, 9 та 11 мюящв, незважаючи на повторнГ курси ан-ти6ГотикГв. Бактерiологiчне дослiдження пунктату лiмфатичних вузлГв збудника не виявило. ПЛР на Mycobacterium tuberculosis complex негативна.
З 12-мюячного вГку у дГвчинки вiдзначаеться пе-рiодична лихоманка, втрата ваги, анемiя, лiмфаде-
нопат1я, гепатоспленомегалiя, запальнi змiни в за-гальному аналiзi кровi (висока ШОЕ, лейкоцитоз). Проведене комплексне обстеження (рентгенограф1я органiв грудно! клiтки, електрокардiографiя, ехокар-дiографiя, УЗД органiв черевно! порожнини) пато-логiчних змiн не виявило. Повторт бактерiологiчнi дослiдження кровi та реакц1я Вiдаля негативнi, В1Л-шфекц1я виключена. Лiкування антибактерiальни-ми препаратами широкого спектра дц (цефтрiаксон, цефтазидим, ванкомiцин, амiкацин) в комбiнацil з протизапальними препаратами без ефекту. Дiвчинцi призначена терашя ех juvantibus трьома протитубер-кульозними препаратами (iзонiазид, рифампщин, амiкацин), на якiй спостерiгалася позитивна дина-мiка клiнiчних проявiв: припинилася лихоманка, зменшилися розмiри лiмфатичних вузлiв, печiнки та селезiнки, нормалiзувалися показники фiзичного розвитку. Курс антимiкобактерiально! терапи про-довжений до 12 мюящв. Через пiвроку пiсля припи-нення лiкування в дiвчинки розвинулася пневмон1я, стандартна антибактерiальна терап1я виявилась не-ефективною, повторно призначений курс протиту-беркульозно! терапП на 6 мюящв.
У 4 роки захворша на генералiзовану форму саль-монельозно! шфекцп з рецидивом через 1 мюяць, отримана вiдповiдь на iнтенсивний курс антибакте-рiально! терапГ!.
Один-два рази на рж у хворо! рецидивуе ший-ний лiмфаденiт, проводяться хГрурнчж лiкування й антибактерiальна терап1я препаратами широкого спектра дл та протитуберкульозними препаратами. Традицiйна протитуберкульозна терап1я, яку дь вчинка отримуе курсами до 6 мюящв, недостатньо ефективна, оскТльки тсля закiнчення курсу лГку-вання знову виникають рецидиви захворювання.
У 7,5 роюв при обстеженнi з приводу лихоманки нез'ясованого генезу тривалютю до 2 тижшв виявле-ш множиннГ абсцеси печiнки, за структурою подГ6ш до гранульом. Через 1 мюяць вгдсутностГ позитивного ефекту на антибактерiальну терапiю (тiенам) при пункци абсцесу отримано казеозний умют. Мiсце пункцй на шкГрГ тривалий час не заживало. Дити-ш була призначена протитуберкульозна терап1я, у комбшацп з якою протягом 3 мюящв проводилося лiкування iнтерфероном гамма. На тлГ комбiновано! терапП вщзначаеться пов1льна позитивна динамiка вогнищевих уражень печшки.
ПовторнГ ГмунологГчнГ обстеження не виявили змГн в показниках клГтинного ГмунГтету (табл. 1). У хворо! тдвищеш рГвнГ ГмуноглобулГнГв сироват-ки кровГ 1§Л 1,43 г/л (норма 0,5 ± 0,24), 1§М 2,9 г/л (0,58 ± 0,23), ^ 14,4 г/л (7,62 ± 2,09); знижеш показники НСТ-тесту (спонтанний — 4 %, стимульо-ваний — 5 %), фагоцитарно! активностГ (4—28 %)
ДГвчинка обстежена в ушверситетськш клГнГцГ INSERM м. Париж, ФранцГя, у вГцГ 5 роюв. Установлено дГагноз автосомно-рецесивно! форми хрошчно! гранулематозно! хвороби на пГдставГ виявле-но! вГдсутностГ експресГ! бГлка р22р1ох та мутацГ! гена CYBA.
Враховуючи початок захворювання з ускладне-ного перебiгу тслявакцинального перiоду БЦЖ у виглядi локального запалення та регiонарного лiм-фадетту, рецидивнi лiмфаденiти з гнiйним та/або казеозним умютом протягом багатьох роюв, пере-несене у вiцi 1 року системне захворювання з доброю вщповщдю на протитуберкульозт препарати, у дiвчинки слiд пiдозрювати генералiзовану форму БЦЖ-iнфекцГi на тлi первинного iмунодефiциту з порушенням бактерицидно! функщ! фагоцитiв — хротчно! гранулематозно! хвороби. Враховуючи iмовiрний дiагноз дисемшовано! БЦЖ-шфекцп, дитинi призначено проведення тривалого курсу ан-тимiкобактерiальних препаратiв (не менше 2 рокiв) в комбiнацГi з препаратами штерферону гамма.
КлЫчний випадок 2 хрон'мно! гранулематозно! хвороби
Пщ нашим спостереженням перебувае хлопчик 6., 2008 року народження. Дитина вщ першо! вапт-ностi, вчасних фiзiологiчних пологiв. Вага при наро-джент 3730 г, зрiст 57 см. Неонатальний перюд без особливостей. До року отримав усi щеплення згщ-но з календарем. Спадковий анамнез обтяжений: у бабус по лши матерi частi пневмонГi в дитинствi та пщлггковому вiцi, бронх1альна астма. Контакту за туберкульозом не було.
Уперше захворiв у вiцi 1 мюяць, коли мати ви-падково виявила гнiйник на сiдницi дитини, загаль-ний стан яко! залишався незмiненим, температура не перевищувала 37,5 °С. Через тиждень, назважа-ючи на проведене хiрургiчне лiкування та курс ан-тибiотикiв, розвинувся гншний парапроктит. У 2 мiсяцi вперше дiагностовано паховий лiмфаденiт, у 4,5 мгсящ — гнiйничкова висипка в далянщ ануса, панарицiй, у 9 мюящв — лiвобiчний шийний лiмфаденiт. У дитини вiдзначався атошчний дерматит, гiпохромна анемiя легкого ступеня, вперше запiдозрено первинний iмунодефiцит. На оглядовiй рентгенографп органiв грудно! клiтки виявлено роз-ширення середостшня, що було розцiнено як тимо-мегалiю, проте вона була виключена методом УЗД.
В 1 рж дитина перенесла фолiкулярну ангiну, через
1 мюяць — ячмiнь лiвого ока, протягом наступних
2 мюящв спостерiгалась фебрильна лихоманка, що супроводжувалася гiперлейкоцитозом, нейтрофь льозом, збiльшенням ШОЕ, анемiею.
На 2-му роцi життя у хлопчика спостерiгалися чотири етзоди пневмонп правобiчно! локалiзацli, останнi два випадки пневмонп ускладнились ателектазом верхньо! частки право! легенi. Протягом 2-го року життя у хлопчика також вщзначалися ре-цидивуючi баланопостит та шийний лiмфаденiт, гепатоспленомегалiя. Пстолопчне дослщження лiмфатичного вузла у 3 роки тсля наступного рецидиву шийного лiмфаденiту було пiдозрiлим щодо туберкульозу. Дитина взята на облж iз дiагнозом: ВДПТБ, задньошийний лiмфаденiт злiва, стан пiсля операцп, МБТ-, Гiст+, Кат1, Ког3 (2011). У 3 роки i 3 мюящ дитина повторно захворша на пневмонго
3 локалiзацiею вогнища у лiвiй нижнш частцi, а ще через твроку — на двобiчну полюегментарну пнев-монiю з реактивним плевритом. Виключено дефь цит антитшоутворення, автоiмунний процес, муко-вiсцидоз.
У 4 роки хлопчик направлений на кафедру ди-тячих шфекцшних хвороб та дитячо! iмунологli НМАПО iменi П.Л. Шупика, де було встановлено дiагноз: первинний iмунодефiцит, хронiчна грану-лематозна хвороба з клтчними проявами у виглядi лiвобiчно! сегментарно! пневмонп з затяжним пере-бiгом; дифузного катарального ендобронхггу I ст.; ускладнення вакцинацп БЦЖ у виглядi лiвобiчного пахвового лiмфаденiту. На час госпи^зацп скарги в дитини вщсутш, загальний стан наближений до задовiльного, проте при обстеженш виявлено гене-ралiзовану лiмфаденопатiю, гепатоспленомегалiю, вiдставання показникiв фiзичного розвитку.
У загальному аналiзi кровi мали мiсце гшохром-на мiкроцитарна анемiя середнього ступеня тяжко-стi, помiрний лейкоцитоз зi зсувом лейкоцитарно! формули влiво, збшьшення ШОЕ до 49 мм/год, СРБ (+++). Рiвень сироваткових iмуноглобулiнiв становив: IgG 10,6 г/л (норма 9,29 ± 2,28 г/л), ^М
Таблиця 1. Субпопуляцп л1мфоцит1в кров1 д1вчинки Д.
Популяцм кл^ин % Кштин/мкл
Патент Норма Патент Норма
Лейкоцити 5250 6500-11000
Гранулоцити 44,4 2333
Моноцити 2,28 120
Лiмфоцити 53,29 38-65 2798 2700-11900
Т-шмфоцити (CD3+) 69,5 50-75 1944 1400-8000
— Цитолiтичнi (CD3+ CD56+) 4,7 < 10 92
— Цитотоксичш (CD3+ CD8+) 15,22 12-30 426 300-2000
Т-хелпери (CD3+ CD4+) 53,29 30-60 1491 900-5500
Тх/Тс стввщношення 3,50 1,2-3,0
В-шмфоцити (CD19+) 21,01 18-30 588 300-3100
NK-клiтини (CD3-CD16/56+) 8,42 5-17 236 100-1400
4,2 г/л (норма 0,56 ± 0,18 г/л), IgA 3,2 г/л (норма 0,93 ± 0,27 г/л), IgE 30 МО/мл (норма до 70). Суб-популяци лiмфоцитiв, визначенi методом монокло-нальних антитш, вiдповiдали вiковiй нормi (табл. 2).
В1Л-шфекцго виключено. НСТ-тест спон-танний становив 12 % (норма 5—12 %), стиму-льований — 20 %, функщональний резерв — 1%, активнють фагоцитозу — 80 % (норма 40—60 %), а штенсившсть 9,0 (норма 2—8). Визначення екс-пресп молекул адгезп CD11b/CD18 на лейкоцитах (04.10.12) не виявили вiдхилень вщ норми: експре-с1я 85 % CD11b+CD18+ на моноцитах, 88,7 % — на гранулоцитах та 13,5 % — на лiмфоцитах.
Бшьш показовими виявились результати тесту оксидацп з дигiдрородамiном-123 за методом проточно! цитофлоуметрп (burst-test), якi виявили рiзке зниження бактерицидно! функц!! фагоципв.
Враховуючи змiни в загальному аналiзi кровi та особливiсть перебiгу пневмонп у дано! дитини (вщ-сутшсть кашлю, симптомiв iнтоксикацГ!, харак-терних фiзикальних ознак iнфiльтрацГ! легенево! тканини), була проведена рентгенограф1я органiв грудно! клiтки (рис. 2). На зшмках вiдмiчалось: зниження пневматизацп в язичкових сегментах лiво! легенi, розширене середостiння, коренi неструктур-нi за рахунок внутрiшньогрудних лiмфатичних вуз-лiв, у лiвiй паховiй дiлянцi — звапнення. Результати КТ були аналопчш.
1з приводу основного захворювання дитина отримувала iнтенсивну антибактерiальну терапiю
iз застосуванням комбiнацГi препаратiв, у тому чис-лi iз групи резерву. Виникли складнощi з оцiнкою ефективносп лiкування, оскiльки рентгенолопч-на картина залишилася практично без змiн (через необоротш фiбротичнi змiни в паренхiмi легень та масивну лiмфаденопатiю внутршньогрудних л1м-фатичних вузлiв). Проте за 22 дш госпiталiзащ! дитина набрала у ваз! 1,7 кг, нормал!зувалися розм!ри селезiнки та печшки, показники гемограми.
дитин1 було рекомендовано тривалу антибак-терiальну терапiю з метою контролю шфекцшного синдрому, а також замюну терапiю iнтерфероном гамма у доз1 200 000 МО пщшюрно 3 рази на тиж-день (через день) протягом 8 тижшв з подальшою корекцieю дози.
Висновки
1. Уперше в Украш описанi випадки тяжкого первинного iмунодефiциту фагоцитарно! ланки ¡мунно! системи — хрошчно! гранулематозно! хво-роби.
2. Основним клтчним проявом iмунодефiциту були рецидивш бактерiальнi iнфекцГi, мжобактерь альш iнфекцГi, дисемiнована БЦЖ-iнфекцiя.
3. Складнощi дiагностики дисемiновано! БЦЖ-iнфекцГi у хворих на iмунодефiцит вимагають при-значення антимiкобактерiально! терапГi в пщозрь лих випадках.
4. З покращенням виявлення первинних ¡муно-дефiцитiв, при яких радикальним методом лiкуван-
Таблиця 2. Субпопуляцп л1мфоцит1в у патента €.
Популяцм клггин % Норма Кштин/мкл BiKOBa норма
Лейкоцити 7601 5500-10000
Гранулоцити 46,7 3547
Моноцити 3,51 267
Лiмфоцити 49,82 38-60 3787 1700-6900
Т^мфоцити (CD3+) 67,1 55-75 2541 900-4500
— Цитотоксичш (CD56+) 0,1 < 10 2
Т-хелпери (CD3+ CD4+) 27,00 30-55 1023 500-2400
Т-цитотоксики (CD3+ CD8+) 30,36 12-30 1150 300-1600
Тх/Тс стввщношення 0,89 1,0-2,5
В^мфоцити (CD19+) 13,87 15-30 525 200-2100
NK-клггини (CD3-CD16/56+) 6,38 5-17 242 100-1000
NK-клiтини (... CD8+) 105,96 < 60 256
Активатор Активоваш кл^ини, % Кшьмсть продукпв окислення на 1 клггину
Норма Патент Норма Патент
Гранулоцити
E.coli 97-100 77,9 150-500 37,9
fMLP 1-10 5,9 - -
PMA 98-100 2,6 300-1000 39,8
Моноцити
E.coli 70-100 5,93 50-100 38,3
Таблиця 3. Показники тесту з дипдрородам'шом-123 хлопчика €.
Рисунок 2. Рентгенограф'ю орган1в грудноï клтини патента €.
ня е трансплантацiя стовбурових гемопоетичних клiтин, постае питання про оргашзащю алогенно! трансплантаций стовбурових гемопоетичних клггин в Украш.
CnMCOK AiTepaiypu
1. Beaute J., Obenga G., Le Mignot L. et al. Epidemiology and outcome of invasive fungal diseases in patients with chronic granulomatous disease: a multicenter study in France // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2011. - 30(1). - 57.
2. Gallin J.I., Alling D.W., Malech H.L. et al. Itraconazole to prevent fungal infections in chronic granulomatous disease//N. Engl. J. Med. - 2003. - V. 348(24). - P. 2416-22
3. Holland S.M. Chronic granulomatous disease// Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2010 Feb. - 38(1). - 3-10.
4. Jones L.B., McGrogan P., Flood T.J. et al. Special article: chronic granulomatous disease in the United Kingdom and Ireland: a comprehensive national patient-based registry // Clin. Exp. Immunol.- 2008. - 152. - 211.
5. Kuhns D.B, Alvord W.G., Heller T. et al. Residual NADPH oxidase and survival in chronic granulomatous disease // N. Engl J. Med. - 2010. - V. 36. - P. 2600.
6. Martire B, Rondelli R., Soresina A. et al. Clinical features, long-term follow-up and outcome of a large cohort of patients with Chronic Granulomatous Disease: an Italian multicenter study // Clin. Immunol. - 2008. - V. 126(2). - 155-64.
7. Merlijn van den Berg J., van Koppen E., Ählin A. Chronic Granulomatous Disease: The European Experience// PLoS ONE. -2009. - 4(4). - e5234.
8. Rich R.R., Fleisher T.A., Shearer W.T. Clinical Immunology: Principles and Practice. - Elsevier Limited, 2008. - 1578p.
9. Winkelstein J.A., Marino M.C., Johnston R.B. Chronic granulomatous disease. Report on a national registry of368patients//Medicine (Baltimore). - 2000. - V. 79(3). - 155-69.
10. Seger RA. Modern management of chronic granulomatous disease // Br. J. Haematol. - 2000. - V. 140, 255. - P. 334-339.
11. Segal B.H., Veys P., Malech H. et al. Chronic granulomatous disease: Lessons from a rare disorder // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2011 January. - 17(1 Suppl.). - S123-S131.
12. Stiem E.R., OchsH.D., Winkelstein J.A. Immunologic disorders in infants and children. - 5h ed. - Elsevier Saunders, 2004. - 1512p.
OTpuMaHO 29.04.13 □
Чернышова А.И.1, Волоха А.П.1, Бондаренко А.В.1, Гильфанова А.М., Чернышов В.П.2
1Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.А. Шупика 2ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», г. Киев
ХРОНИЧЕСКАЯ ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ БОЛЕЗНЬ: ОПЫТ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ У ДЕТЕЙ
Резюме. Хроническая гранулематозная болезнь — первичный иммунодефицит с Х-сцепленным и аутосом-но-рецессивным путем наследования, характеризуется нарушением бактерицидной функции фагоцитарного звена иммунной системы. Хроническая гранулематозная болезнь сопровождается развитием тяжелых бактериальных и грибковых инфекций кожи, лимфатических узлов, легких, печени и чрезмерным воспалительным процессом с формированием гранулем. В статье впервые в Украине описаны случаи хронической гранулематозной болезни у детей с характерным клиническим фенотипом в виде тяжелых бактериальных инфекций с поражением разных органов и систем, манифестацией в первые месяцы жизни. Следует отметить склонность пациентов к мико-бактериальным инфекциям, вызванным как типичными Mycobacterium tuberculosis, так и атипичными микобакте-риями, в том числе Mycobacterium bovis, штамм БЦЖ. На сегодня чрезвычайно актуальным остается вопрос ранней диагностики и оптимизации лечения хронической грану-лематозной болезни в Украине.
Ключевые слова: хроническая гранулематозная болезнь, первичный иммунодефицит, дети.
Chernyshova L.I.1, Volokha A.P.1, Bondarenko A.V.1, Gilfanova A.M.1, Chernyshov V.P.2
1National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk
2State Institution «Institute of Pediatrics, Obstetrics and Gynecology of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv, Ukraine
CHRONIC GRANULOMATOUS DISEASE: THE EXPERIENCE OF DIAGNOSIS AND TREATMENT IN CHILDREN
Summary. Chronic granulomatous disease — primary immunodeficiency with X-linked and autosomal recessive inheritance, characterized by impaired bactericidal function of phagocytic immune system. Chronic granulomatous disease is accompanied by the development of severe bacterial and fungal infections of the skin, lymph nodes, lungs, liver, and excessive inflammation with granuloma formation. For the first time in Ukraine the paper describes cases of chronic granulomatous disease in children with a characteristic clinical phenotype in the form of severe bacterial infections with the lesion of the different organs and systems, the manifestation in the first months of life. We should note patients' predisposition to mycobacterial infection, caused both by typical Mycobacterium tuberculosis, and atypical mycobacteria, including Mycobacterium bovis, BCG strain. Now the question of early diagnosis and optimization of treatment of chronic granulomatous disease in Ukraine remaines extremely topical.
Key words: chronic granulomatous disease, primary immune deficiency, children.
