CC BY
44ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
© Коллектив авторов, 2014
Хроническая болезнь почек и сосудистая деменция
Н.А. МУХИН1, 2, В.В. ФОМИН1, И.В. ДАМУЛИН2, 3, И.В. РОГОВА1
'Кафедра внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ, 2НОК — Центр здоровьесберегающих технологий, 3кафедра нервных болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Chronic kidney disease and vascular dementia
N.A. MUKHIN1, 2, V.V. FOMIN1, I.V. DAMULIN32, I.V. ROGOVA1
'Department of Internal Medicine, Occupational Diseases, and Pulmonology, 2Center for Health-Preserving Technologies, Research-and-Education Complex; 3Department of Nervous System Diseases, Faculty of Therapeutics, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia
Аннотация
Представлено значение хронической болезни почек как общепопуляционной детерминанты сосудистой деменции, в том числе умеренных когнитивных расстройств. Обсуждается роль факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в том числе связанных с хронической болезнью почек, в развитии сосудистой деменции и умеренных когнитивных расстройств.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, сосудистая деменция, умеренные когнитивные расстройства.
The paper shows the value of chronic kidney disease as a population-wide determinant of vascular dementia, including moderate cognitive impairments. It discusses the role of risk factors of cardiovascular events, including those associated with chronic kidney disease, in the development of vascular dementia and moderate cognitive impairments.
Key words: chronic kidney disease, vascular dementia, moderate cognitive impairments.
АД — артериальное давление
АПФ — ангиотензинпревращающий фермент
БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II
КР — когнитивные расстройства
КТ — компьютерная томография
МАУ — микроальбуминурия
МРТ — магнитно-резонансная томография
СДе — сосудистая деменция
СКФ — скорость клубочковой фильтрации
ССО — сердечно-сосудистые осложнения
УКР — умеренные когнитивные расстройства
ФР — фактор риска
ХБП — хроническая болезнь почек
В настоящее время общепризнанными стали представления о хронической болезни почек (ХБП) как о модели ускоренного «старения» сосудистой стенки [1]. Очевидно, что одним из наиболее прогностически неблагоприятных последствий ремоделирования сосудов, связанного с ХБП, можно считать быстрое развитие у этих пациентов когнитивных расстройств (КР), прогрессирующих от умеренных до очевидной сосудистой деменции (СДе). Результаты популяционного исследования 3С [2], в котором за 7839 представителями общей популяции в возрасте старше 65 лет наблюдали в течение 7 лет, продемонстрировали, что снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в течение первых 4 лет сопряжено с ростом в 5,36 раза относительного риска развития СДе; у тех, у кого ежегодный темп снижения расчетной СКФ составлял более 4 мл/мин/1,73 м2, отмечалось наиболее выраженное ухудшение когнитивных функций, оцененное по шкале ММ^Е. Тенденция к нарастанию риска развития СДе отмечена также у лиц с протеинурией.
Сведения об авторах:
Мухин Николай Алексеевич — д.м.н., акад. РАН, проф., зав. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ, дир. НОК — Центра здоровьесберегающих технологий Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Фомин Виктор Викторович — д.м.н., проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ, проректор по лечебной работе
Дамулин Игорь Владимирович — д.м.н., проф. каф. нервных болезней лечебного фак., зам. дир. НОК — Центра неврологии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
В настоящее время четкую взаимосвязь ХБП с СДе подтверждают результаты ряда систематизированных обзоров и метаанализов. Систематизированный обзор Ко-крановской и Google Scholar баз данных [3], включавший публикации в период с 1980 по 2012 г. (суммарно 54 779 обследованных лиц), показал, что у пациентов с ХБП шанс ухудшения функции почек в 1,39—1,65 (р<0,001) раза больше, чем у лиц без ХБП. В другом систематизированном обзоре [4] продемонстрирована ассоциация ХБП с субстратом СДе, обнаруживаемым при компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ), поражением белого вещества головного мозга. Кроме того, четко подтверждено, что развитие СДе при ХБП приводит к существенному увеличению вероятности смерти [5]. В связи с этим оптимизация тактики диагностики, лечения и профилактики СДе при ХБП приобретает особое значение, прежде всего с точки зрения совершенствования подходов к улучшению долгосрочного прогноза у больных этой категории.
У больных с поражением почек высокий риск возникновения цереброваскулярных заболеваний связывают прежде всего с формированием системной дисфункции эндотелия и ремоделированием сосудов головного мозга, сопровождающимся выраженными и трудно обратимыми расстройствами регуляции мозгового кровотока [6]. При
Контактная информация:
Рогова Ирина Витальевна — асп. каф. внутренних, профессиональных болезней и пульмонологии МПФ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; e-mail: [email protected]
заболеваниях почек КР не только повышают риск смерти, но и затрудняют получение информированного согласия пациента при необходимости проведения гемодиализа или трансплантации почки [7]. В ряде исследований показано, что распространенность когнитивной дисфункции возрастает по мере прогрессирования ХБП и встречается примерно у 80% больных на поздних стадиях [8, 9].
По нашим данным [10], у больных ХБП III—IV стадии почти в 3 раза возрастает частота КР, регистрируемых при использовании шкал MMSE, FAB и теста на регуляторные функции. По мере прогрессирования стадии ХБП выраженность КР нарастала. Субстратом КР у больных ХБП было сосудистое поражение головного мозга. При МРТ у 30% из них выявлены очаговые изменения, почти у 25% — лейкоареоз, у 50% — расширение боковых желудочков и у 10% — выраженное расширение борозд полушарий головного мозга.
У пациентов с ХБП выраженность когнитивных нарушений при сосудистом поражении головного мозга варьирует от минимальной дисфункции до стадии собственно де-менции. В последнее время особое значение придают выявлению КР на ранних стадиях, так называемых умеренных когнитивных расстройств (УКР), не достигших степени де-менции. УКР проявляются жалобами пациента на снижение памяти или ограничение других когнитивных способностей, не достигающих тем не менее той степени, которая приводит к социальной дезадаптации [11]. Актуальность максимально раннего выявления больных с УКР обусловлено тем, что возможности терапии тяжелой деменции ограничены и заведомо не позволяют достичь достаточной социальной реабилитации больных. Своевременная диагностика УКР у больных ХБП позволяет раньше начать патогенетическую терапию с поддержанием у пациентов достаточной работоспособности и сохранением их качества жизни.
По данным ряда исследований частота УКР среди лиц пожилого возраста в общей популяции варьирует от 10 до 17% [12, 13]. Для диагностики УКР применяют, в первую очередь, методы нейропсихологического тестирования. Большое значение имеет исследование функционального статуса пациента с помощью опросника, направленного на оценку качества жизни, что позволяет определить влияние когнитивного дефекта на его повседневную деятельность. Профессиональная компетенция пациента с УКР может быть ограничена, но в отличие от деменции выполнение комплекса повседневных действий существенно не страдает. Депрессия или другие аффективные нарушения нередко служат ранними проявлениями дементирующего заболевания как сосудистой, так и дегенеративной природы, что обусловливает необходимость дополнительной оценки эмоциональной сферы с помощью различных шкал, в том числе шкалы депрессии. Применение нейровизуализирую-щих методов (МРТ и КТ головного мозга) позволяет уточнить этиологию УКР и оценить риск их прогрессирования и развития деменции [14].
В ряде исследований четко установлено, что ХБП представляет собой независимый фактор риска (ФР) развития КР. Частота и степень выраженности когнитивных нарушений у больных ХБП возрастают по мере снижения СКФ независимо от пола, расы, наличия метаболического синдрома, депрессии. УКР выявляются уже на начальных стадиях ХБП, когда СКФ составляет <90 мл/мин [15, 16]. При изучении УКР у лиц с заболеваниями почек особое значение придают оценке не только общей познава-
тельной функции, но и описанию вовлечения конкретных когнитивных сфер, что оценивается с помощью расширенного спектра нейропсихологических тестов. В исследовании CRIC COG (The Chronic Renal Insufficiency Cohort Cognitive Study) у 825 больных с ХБП II—IV стадии в возрасте старше 55 лет оценивали выраженность и распространенность КР на различных стадиях ХБП, ФР когнитивной дисфункции, а также определяли конкретные особенности нарушений познавательной функции [17]. Полученные результаты свидетельствовали, что у пациентов с более низкой СКФ имелось более выраженное снижение когнитивной функции. Показано, что у больных с более поздними стадиями ХБП чаще, чем у лиц с умеренным снижением СКФ, встречались нарушения общей когнитивной сферы, внимания, исполнительных функций, гнозиса, кратковременной, семантической и отсроченной памяти. После стандартизации по возрасту, полу, расе, уровню образования, индексу массы тела, наличию СДе, АГ и депрессии констатировано, что больные с СКФ <30 мл/мин в отличие от лиц с умеренными нарушениями фильтрационной функции почек (СКФ 45—59 мл/мин) демонстрируют достоверно более высокую частоту умеренных КР по всем сферам, за исключением интеллекта, семантической и кратковременной памяти. В других исследованиях больные ХБП показывали неудовлетворительные результаты при проведении тестов на исполнительную функцию и слухоречевую память [18, 19].
В отличие от снижения СКФ данные, характеризующие взаимосвязь микроальбуминурии (МАУ) — другого ключевого признака ХБП и когнитивной функцией более противоречивы и трудно интерпретируемы. Удалось продемонстрировать [20], что риск развития СДе у больных с МАУ в 1,6 раза выше, чем в ее отсутствие, независимо от наличия ФР развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и величины СКФ. M. Kurella Tamura и соавт. [20] также изучали взаимосвязь МАУ, снижения СКФ и когнитивную функцию. Выявлено, что у лиц с МАУ и нормальной функцией почек риск развития УКР выше, чем у больных со сформировавшейся ХБП (при СКФ 45—59 мл/мин/1,73 м2), но без МАУ [21]. Таким образом, МАУ наряду со снижением СКФ можно рассматривать как самостоятельный ФР развития КР у больных ХБП.
Еще одним важным ФР развития УКР у больных ХБП является анемия, в основе которой лежит недостаточность продукции эритропоэтина. Анемия приводит к гипоксии головного мозга, которая нарушает энергетический метаболизм его клеток и при неблагоприятном течении заболевания и/ или его недостаточной терапевтической коррекции заканчивается необратимым повреждением нервной ткани. Эритро-поэтин оказывает нейрорегенеративное и нейропротектив-ное действие, в связи с чем его недостаточность у больных ХБП вносит дополнительный вклад в развитие когнитивной дисфункции [22]. В ряде исследований показано значительное улучшение когнитивной функции у больных ХБП при успешном лечении анемии эритропоэтином [23, 24].
Считают, что одним из независимых ФР развития УКР, увеличивающим вероятность развития как СДе, так и болезни Альцгеймера у больных ХБП, является гипергомоцистеи-немия. В основе развития КР при гипергомоцистеинемии лежит несколько механизмов — микроангиопатия сосудов мозга, дисфункция эндотелия, окислительный стресс, увеличение нейротоксичности ß-амилоида и апоптоз [25].
Хроническая болезнь почек и сосудистая деменция
Наряду с «традиционными» сердечно-сосудистыми ФР развития КР у больных ХБП большое значение в развитии у них УКР придается воспалительной реакции и окислительному стрессу, способствующему развитию дисфункции эндотелия и атеросклеротическому поражению сосудов, в том числе головного мозга. Показано, что содержание маркеров окислительного стресса в моче у больных ХБП значительно повышено и коррелирует со степенью снижения СКФ [1, 26]. При этом содержание этих маркеров в цереброспинальной жидкости, плазме крови и моче больных с КР значительно превышает таковое у лиц с нормальной когнитивной функцией [27].
Цистатин С — ингибитор цистеинпротеазы, белок плазмы крови человека, вырабатываемый всеми содержащими ядро клетками, выведение которого из организма осуществляется почками. Он является маркером нарушения фильтрационной функции почек и риска развития ССО, по точности превосходящим креатининемию. Концентрация цистатина С в сыворотке крови коррелирует со СКФ и не зависит от массы тела, роста, мышечной массы и пола. Повышение концентрации цистатина С в сыворотке крови приводит к отложению в-амилоида в головном мозге и предрасполагает к развитию болезни Аль-цгеймера [28]. В исследовании К. Yaffe и соавт. [29] установлено, что по сравнению с больными с низким содержанием белка риск возникновения КР у больных ХБП с высоким уровнем цистатина С возрастает в 2 раза.
Предполагается, что вторичный гиперпаратиреоз также является ФР развития УКР у больных ХБП. Нейроток-сичность паратгормона доказана в ряде исследований на животных. Вызванное его действием повышенное содержание кальция в головном мозге у больных ХБП нарушает передачу нервного импульса в центральной нервной системе. Кроме того, у больных с почечной недостаточностью возможна кальцификация внутричерепных сосудов, которая описана у 9,6% пациентов с уремией, однако распространенные внутричерепные кальцификаты встречаются очень редко [30].
В. Agganis и соавт. [31] оценили влияние депрессии на когнитивную функцию у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Они констатировали значительное ухудшение познавательной функции у больных с выраженными симптомами депрессии. Исключением являлись тесты на общую когнитивную функцию и память, которые выполнялись одинаково как больными с депрессией, так и без нее.
Таким образом, рост вероятности развития и распространенности когнитивной дисфункции при ХБП не вызывает сомнения, однако ФР развития и прогрессирова-ния УКР у больных ХБП, а также взаимосвязи различных стадий СДе и конкретных признаков ХБП (снижение СКФ, МАУ) нуждаются в дальнейшем уточнении. Кроме того, нуждаются в совершенствовании и терапевтические подходы, направленные на устранение конкретных ФР развития УКР у больных ХБП.
Общепризнано, что основной причиной развития УКР у больных ХБП служит ишемия головного мозга. С целью профилактики прогрессирования поражения головного мозга до СДе необходима коррекция ФР развития ССО, прежде всего адекватное лечение артериальной гипертонии и дислипидемии. При снижении СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 наряду с действием традиционных ФР
развития ССО присоединяются «почечные» (так называемые уремические) ФР. Учитывая это, основными требованиями к антигипертензивной терапии у больных ХБП с цереброваскулярной недостаточностью наряду с достижением и поддержанием целевого артериального давления (АД) называют также способность тормозить прогресси-рование ремоделирования почечной ткани, сосудистой стенки и собственно головного мозга [32]. Особое значение в этом отношении придают блокаторам рецепторов ангиотензина II (БРА) и ингибиторам ангиотензинпрев-ращающего фермента (АПФ). В ряде исследований доказана их эффективность с точки зрения снижения риска развития КР и мозгового инсульта (комбинация диуретика индапамида с ингибитором АПФ периндоприлом в исследовании PROGRESS, рамиприл в исследовании HOPE, БРА эпросартан в сочетании с гидрохлоротиази-дом, кандесартан в исследовании SCOPE, лозартан в исследовании LIFE) [33—36]. Учитывая, что ингибиторы АПФ и БРА тормозят процессы нефро- и ангиосклероза, замедляя тем самым прогрессирование ХБП и усугубление КР, их назначение следует признать обоснованным и при нормальных уровнях АД.
Коррекция гиперлипидемии у больных ХБП с УКР проводится в первую очередь с помощью статинов, прием которых позволяет снизить риск развития мозгового инсульта у больных с атеросклерозом более чем на 20% [37]. Для профилактики ишемических осложнений, усугубляющих когнитивную дисфункцию, больным ХБП с атеросклерозом экстракраниальных артерий может быть показана терапия ацетилсалициловой кислотой в низких дозах [38].
Для лечения больных с УКР применяют препараты, улучшающие метаболизм мозговой ткани и микроциркуляцию головного мозга, обладающие нейропротекторны-ми свойствами и оказывающие активирующее действие на высшие психические функции. Тем не менее эффективность и безопасность их требует целенаправленного изучения в специально планируемых контролируемых клинических исследованиях.
Для лечения депрессии у больных с сосудистой недостаточностью показано применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других препаратов без выраженного холинолитического эффекта [39]. В настоящее время инициирован ряд контролируемых клинических исследований, направленных на оценку эффективности и безопасности отдельных антидепрессантов при ХБП: так, в исследовании CAST [40] у пациентов с ХБП III—V стадии будет применяться селективный ингибитор обратного захвата серотонина сертралин. Подобные клинические исследования отличаются особой актуальностью с учетом того, что наличие симптомов депрессии у больных ХБП сопряжено со значительным увеличением смертности [41].
Дальнейшая оптимизация тактики первичной и вторичной профилактики нарушений когнитивной функции у больных ХБП подразумевает в первую очередь совершенствование подходов к воздействию на соответствующие ФР. В связи с этим особое значение приобретает оценка роли отдельных ФР развития ХБП в возникновении умеренных КР и СДе, поскольку подобный подход представляется наиболее перспективным с точки зрения разработки эффективных патогенетически обоснованных профилактических и терапевтических стратегий.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кутырина И.А. Ремоделирование сосудов при хронической почечной недостаточности. В кн.: Нефрология. Национальное руководство. Под ред. Н.А. Мухина. М: ГЭОТАР-Медиа 2009: 608—616.
2. Helmer C, Stengel B., Metzger M. et al. Chronic kidney disease, cognitive decline, and incident dementia: the 3C Study. Neurology 2011; 77 (23): 2043—2051.
3. Etgen T., Chonchol M, Forstl H, Sander D. Chronic kidney disease and cognitive impairment: a systematic review and metaanalysis. Am J Nephrol 2012; 35 (5): 474—482.
4. VogelsS.C., Emmelot-VonkM.H., VerhaarH.J., KoekH.D. The association of chronic kidney disease with brain lesions on MRI or CT: a systematic review. Maturitas 2012; 71 (4): 331—336.
5. RaphaelK.L., Wei G, Greene T, BairdB.C., Beddhu S. Cognitive function and the risk of death in chronic kidney disease. Am J Nephrol 2012; 35 (1): 49—57.
6. Clozer M, Kuhn H, Hefti F., Baumgartner H.R. Endothelial dysfunction and subendothelial monocyte macrophages in hypertension. Effect of angiotensin converting enzyme inhibition. Hypertension 1991; 18 (2): 132—141.
7. Tamura MKurella., Mapes D.L., Port F.K., Chertow G.M. Correlates and outcomes of dementia among dialysis patients: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 2543—2548.
8. Pereira A.A., Weiner, D.E., Scott T., Sarnak M.J. Cognitive function in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005; 45: 448—462.
9. Hailpern S.M., MelamedM.L., Cohen, H.W., Hostetter T.H. Moderate chronic kidney disease and cognitive function in adults 20 to 59 years of age: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2205—2213.
10. Рогова И.В., Фомин В.В., Дамулин И.В., Шашкова Е.В. Особенности когнитивной дисфункции у больных хронической болезнью почек на додиализных стадиях. Тер арх 2013; 6: 35—40.
11. Штульман Д.Р., Левин О.С. Умеренные когнитивные нарушения. Неврология. Справочник практического врача. М: Медпресс-информ 2005; 226—229.
12. Янсен В., Брукнер Г.В. Лечение хронической цереброваску-лярной недостаточности с использованием драже актовегин форте (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование). РМЖ 2002; 12—13: 543—546.
13. American Psychiatry Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. 4th Ed. Washington: American Psychiatry Association. 1994.
14. Левин О.С., ГолубеваЛ.В. Гетерогенность умеренного когнитивного расстройства: диагностические и терапевтические аспекты. Консилиум 2006; 12: 106—110.
15. Yaffe K, Ackerson L, Kurella Tamura M. et al. Chronic kidney disease and cognitive function in older adults: findings from the chronic renal insufficiency cohort cognitive study. J Am Geriatr Soc 2010; 58 (2): 338—345.
16. KhatriM, Nickolas T., Moon Y.P., PaikM.C. CKD Associates with Cognitive Decline. J Am Soc Nephrol 2009; 20 (11): 2427—2432.
17. Kurella M., Yaffe K, Shlipak M.G. et al. Chronic kidney disease and cognitive impairment in menopausal women. Am J Kidney Dis 2005; 45: 66—76.
18. Elias M.F., Elias P.K., Seliger S.L. et al. Chronic kidney disease, creatinine and cognitive functioning. Nephrol Dial Transplant 2009; 24: 2446—2452.
19. Barzilay J.I., Fitzpatrick A.L., Luchsinger J. et al. Albuminuria and dementia in the elderly: a community study. Am J Kidney Dis 2008; 52 (2): 216—226.
20. Kurella Tamura M., Muntner P., Wadley V. et al. Albuminuria, Kidney Function, and the Incidence ofCognitive Impairment Among Adults in the United States. Am J Kidney Dis 2011 Originally published online.
21. Kaindl A.M., Sifringer M., Koppelstaetter A. et al. Erythropoietin protects the developing brain from hyperoxia-induced cell death and proteome changes. Ann Neurol 2008; 64: 523—534.
21. Дамулин И.В. Патогенетические, диагностические и терапевтические аспекты сосудистых когнитивных нарушений. Consilium Medicum 2006; 8: 80—85.
22. Cottone S., Mule G., Guarneril M. et al. Endothelin-1 and F2-isoprostane relate to and predict renal dysfunction in hypertensive patients. Nephrol Dial Transplant 2008; 24: 497—503.
23. Pratico D., Clark C.M., Liun F. et al. Increase of brain oxidative stress in mild cognitive impairment: a possible predictor of Alzheimer disease. Arch Neurol 2002; 59 (6): 972—976.
24. Sastre M., Calero M., Pawlik M. et al. Binding of cystatin C to Alzheimer's amyloid beta inhibits in vitro amyloid fibril formation. Neurobiol Aging 2004; 25: 1033—1043.
25. Yaffe K., Lindquist K., Shlipak M.G. et al. Cystatin-C as a Marker of Cognitive Function in Elders: Findings from the Health ABC Study. Ann Neurol 2008; 63 (6): 798—802.
26. Mahoney C.A., Arieff A.I. Central and peripheral nervous system effects of chronic renal failure. Kidney Int 1983; 24: 170—177.
27. Agganis B.T., Weiner D.E., Giang L.M. et al. Depression and Cognitive Function in Maintenance Hemodialysis Patients. Am J Kidney Dis 2010; 56 (4): 704—712.
28. Батюшин М.М., Постникова Е.С., Терентьев В.П., Деревянкина И.В. Коррекция цереброренальных взаимоотношений при артериальной гипертензии, осложненной ишемическим инсультом: эффективность фиксированной комбинации эпросартана мезилата и гидрохлортиазида. Клин нефрол 2009; 1: 59—61.
29. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358 (9287): 1033—1041.
30. Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000; 342: 145—153.
31. Dahlof B., Devereux R., Kjeldsen S. et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995—1003.
32. Baigent C., Keech A., Kearney P.M. et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomized trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267—1278.
33. Fourth Joint Task Force Of The European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Eur Heart J 2007; 28: 2375—2414.
31. FengL., Bee Yap K., Pin Ng T. Depressive symptoms in older adults with chronic kidney disease: mortality, quality of life outcomes, and correlates. Am J Geriatr Psychiatry 2013; 21 (6): 570—579.
32. Jain N., Trivedi M.H., Rush A.J. et al. Rationale and design of the Chronic Kidney Disease Antidepressant Sertraline Trial (CAST). Contemp Clin Trials 2012; 34 (1): 136—144.
Поступила 18.03.2014
