CC BY
304
■■
the editorial
HELICOBACTER PYLORI: РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
ЛазебникЛ.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л., Хомерики С.Г., Машарова А.А., Бордин Д.С., Касьяненко В.И., Дубцова Е.А.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
История открытия Helicobacter pylori (Нр) неразрывно связана с историей изучения этиологии и патогенеза язвенной болезни и гастрита. Впервые идея
об инфекционном начале язвенной болезни возникла в конце XIX века. Первым спиралевидные бактерии обнаружил G. Böttcher (1874) в желудке собак. Прошло столетие, прежде чем была доказана связь спиралевидных бактерий с антральным гастритом и пептической язвой (B. J. Marshall, J. R. Warren, 1984, Австралия).
В 2008 - 2009 годах опубликовано 7 обзоров, посвященных эпидемиологии Нр в мире. Они обобщили результаты 16 популяционных исследований, проведенных в 12 странах (N. F. Azevedo и соавт., 2009). Динамические наблюдения позволяют говорить о глобальном уменьшении распространенности этой инфекции (I. Daugule, M. Rowland, 2008; H. J. Tan, 2008), что связывают с успехами в ее эради-кации. О снижении распространенности Нр среди детей в Новосибирске сообщено О. В. Решетниковым и соавт. Ими за 10 лет наблюдения (1995 - 2005 гг.) отмечено достоверное снижение распространенности Нр у детей 11 - 16 лет (с 65,2 до 45,8% соответственно), при этом частота выявления Нр у взрослых не изменилась (86,8 и 87,5% соответственно). В. В. Цуканов (2001) исследовал особенности распространенности Нр-инфекции у коренных и пришлых народов Хакассии и также сообщил о наличии Нр у 83,7% монголоидов и 69,2% европеоидов на юге и у 92,2% монголоидов и 100% европеоидов на севере республики.
В Москве в 2006 г. было проведено эпидемиологическое исследование распространенности Нр среди взрослых жителей Восточного административного округа Москвы. Всего было обследовано 300 человек: средний возраст 56,6 ± 15,3 года (мужчин — 121 (40,3%), женщин — 181 (59,7%), лиц старше 60 лет — 135 (51%). Для выявления Нр использовался дыхательный уреазный тест с меченной 13С мочевиной. Анализ полученных проб воздуха проводился
в Институте молекулярной физики Российского научного центра «Курчатовский институт». Распространенность Helicobacter pylori в Москве составила 60,7% (Л. Б. Лазебник, А. А. Машарова, О. Б. Янова, 2006).
Тем не менее следует отметить отсутствие российских многоцентровых исследований распространенности Нр, что затрудняет оценку как распространенности этой инфекции, так и ее динамики во времени. Это особенно важно в связи со значением этих показателей прежде всего для планирования профилактической работы и контроля заболеваемости. В частности, показано, что выявление популяций с высокой распространенностью Нр позволяет формировать целевые группы для экономически целесообразных вмешательств, поскольку Нр является изменяемым фактором риска ряда ассоциированных с ним заболеваний.
Недавно было опубликовано несколько исследований, оценивших эффективность скрининга и эра-дикации Нр в профилактике Нр-ассоциированных заболеваний. Так, в Дании (J. M. Hansen и соавт., 2008) проведено исследование, включавшее 20011 участников в возрасте 40 - 64 лет. Они были рандомизированы на группу вмешательства (скрининг и лечение Нр) и контрольную. Спустя 5 лет проведена оценка эффективности вмешательства с учетом частоты в группах диспепсии, язвенной болезни, потребности в лекарствах и в визитах к врачам и связанного со здоровьем качества жизни. Наибольший экономический эффект был показан относительно заболеваемости язвенной болезнью, которая сократилась в группе вмешательства на 33%. Снижение частоты диспепсии после эрадикации было гораздо более скромным, и оно признано авторами экономически неэффективным. Однако в целом с учетом снижения частоты язвы такая стратегия представляется авторам резонной. В Великобритании (J. M. Masson и соавт., 2008) была проведена оценка экономической эффективности
■■
эрадикации Нр перед проведением долгосрочной терапии ингибиторами протонной помпы. Спустя 2 года после эрадикации существенно снизилась потребность в лекарствах, визитах к врачу, эндоскопии, ультразвуковых исследованиях, меньше беспокоили симптомы диспепсии, однако усилилась изжога. В целом авторы оценили стратегию скрининга и лечения как экономически эффективную.
Известно, что Азиатско-Тихоокеанский консенсус по раку желудка рекомендовал стратегию скрининга и лечения Нр-инфекции в популяциях с высоким риском рака желудка (K. M. Fock и со-авт., 2008). Два исследования продемонстрировали экономическую эффективность такой стратегии в популяциях с высоким риском — в Китае (J. M. Yeh и соавт., 2009) и у мужчин-китайцев, проживающих в Сингапуре (F. Xie и соавт., 2008). Россия также относится к популяциям с высоким риском рака желудка. Заболеваемость опухолями желудка у мужчин составляет 30,4, у женщин — 13,3 на 100000 населения (РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, 2006). Этот факт определяет целесообразность обсуждения и внедрения стратегии скрининга и эрадика-ции Нр в России. При этом необходимо учитывать и тот факт, что распространенность Нр в популяции значительно выше, чем распространенность рака желудка. Для реализации канцерогенного эффекта Нр необходим целый ряд неблагоприятных условий, в том числе генетические факторы. Этот вопрос в настоящее время интенсивно изучается. Вероятно, комплексный учет инфицированности Нр, особенностей штаммов Нр, генетических особенностей человека и других факторов риска позволит сформировать группы риска, в которых наиболее целесообразна и экономически эффективна стратегия скрининга и эрадикации Нр.
С каждым годом расширяется спектр диагностических возможностей для выявления H. pylori. Наряду с совершенствованием уже давно известных методов появляются новые диагностические тесты. В настоящее время все тесты разделяют на две большие группы: немолекулярные и молекулярные.
Наиболее распространенными и доступными являются немолекулярные инвазивные тесты, которые подразумевают исследование биоптата слизистой оболочки желудка. В то же время описываются новые методические подходы, позволяющие избегать взятия биоптатов при эндоскопическом исследовании. Одним из таких методов является орошение слизистой оболочки желудка 0,1%-ным раствором фенолового красного с последующей оценкой степени окрашивания, зависящей от уровня обсемененности Нр. Результаты применения этого метода коррелируют с данными уреазного теста и гистологического исследования. Новые методы эндоскопической микроскопии высокого разрешения, позволяющие изучать состоянии слизистой оболочки желудка in vivo, также открывают перспективы для диагностики хеликобактерного гастрита и верификации таких специфических для него
изменений, как атрофия и кишечная метаплазия. Помимо того что гистологический метод позволяет эффективно выявлять наличие Нр в слизистой оболочке желудка, использование новой системы градации воспалительных и атрофических изменений (OLGA) дает в руки практических врачей реальный инструмент для прогнозирования риска развития атрофического гастрита и рака желудка. Результаты, получаемые при использовании этой системы, характеризуются высокой достоверностью и дают минимальный уровень расхождений в оценке между специалистами различной квалификации и практического опыта работы. Есть данные, что инфицирование несколькими штаммами Нр приводит к более выраженным морфологическим изменениям в слизистой оболочке желудка по сравнению больными, инфицированными одним штаммом микроорганизма.
Все большее распространение приобретают неинвазивные методики диагностики хеликобак-терной инфекции. К ним относятся различные модификации уреазного дыхательного теста, определение антигена Нр в кале и выявление антител к Нр в крови и других биологических жидкостях. Тесты с определением антигена H. pylori в кале являются недорогими и полностью неинвазивными. Чувствительность этих тестов, выпускаемых различными производителями, варьирует от 53 до 95%, а специфичность находится в пределах от 56 до 95%.
Большую эффективность во многих исследованиях показывает 13С-уреазный дыхательный тест. Этот тест может использоваться как для скрининга инфекции в больших популяциях, так и для контроля эрадикации после проведенного лечения. Однако следует учитывать возможность ложноположительных результатов этого теста, особенно у больных с атрофическим гастритом, у которых возможно развитие на слизистых оболочках других видов уреазопродуцирующих бактерий.
Интенсивно развиваются молекулярные методы диагностики хеликобактерной инфекции, основанные на полимеразной цепной реакции (ПЦР). Новые модификации этой реакции с использованием множественного флуоресцентного резонанса для амплификации ureA H. pylori и человеческого ^-глобина позволяют количественно охарактеризовать степень обсемененности слизистой оболочки желудка по определению соотношения мгеА/р-глобин в биоптате. Ограничением этой методики является необходимость использования нативного (нефиксированного) материала, так как фиксация в формалине разрушает 411-bp фрагмент ДНК, что делает невозможной амплификацию. Высокочувствительные методики ПЦР могут быть использованы не только для специфического выявления, идентификации и подсчета H. pylori у человека и в других биологических объектах, но и для выявления распространенности и путей передачи бактерий в окружающей среде. Современные нанодиагностические методы
Ф
■■■ ф ■ II
изотермальной амплификации ureC и гибридизации с зондами мечеными золотыми наночастицами, позволяют выявлять ДНК H. pylori в количестве 10 колонеобразующих единиц/мл менее чем за 1 час. Чувствительность методов — 92,5%, специфичность — 95,4%. Однако к оценке данных о выявлении Нр во внешней среде с использованием ПЦР-методик следует подходить с осторожностью, учитывая возможность ложноположительных результатов. Частичное решение этой проблемы возможно путем постановки реакций с праймерами к нескольким специфическим генам Нр.
С момента открытия Нр перед учеными и врачами встала задача эффективного лечения болезней, ассоциированных с этим микроорганизмом, и, как следствие, определение наиболее эффективных для эрадикации схем. Согласно международным и отечественным рекомендациям, эффективность этих схем должна быть не менее 80%. Однако в последнее время эффективность традиционно используемых схем терапии значительно снизилась. Это связывают с двумя основными факторами — формированием резистентности Нр к антибиотикам и недостаточной комплаентностью больных (несоблюдение дозировок, режима и длительности приема препаратов) (N. Vakil, 2009). В настоящее время существует несколько схем эрадикации Helicobacter ру1оп. Наиболее известная из них — терапия первой линии, включающая в себя комбинацию ингибитора протонной помпы (ИПП) и двух антибиотиков — метронидазола, амоксициллина или клари-тромицина. К амоксициллину резистентность Нр не развивается. Напротив, снижение чувствительности Нр к метронидазолу и кларитромицину стало глобальной проблемой, лежащей в основе снижения эффективности традиционной тройной терапии. Для ее преодоления предлагается увеличение продолжительности лечения с 7 до 14 дней. Такая тактика обосновывается данными метаанализов клинических исследований, которые демонстрируют прирост эффективности терапии на 7 - 9% (X. Calvet, N. Garcia, 2000). В 2007 г. Американский колледж гастроэнтерологии опубликовал руководящие принципы эрадикационной терапии с использованием 10-дневного курса лечения (W. D. Chey,
В. С. Wong, 2007). Вместе с тем в последние годы появилось большое количество как отечественных, так и зарубежных сообщений о снижении эффективности даже 14-дневной тройной терапии до 60 - 70% за счет увеличения резистентности штаммов Нр к метронидазолу и кларитромицину (V. De Francesco, 2007). Снижение эффективности лечения инфекции Helicobacter руЬп схемами с тремя препаратами в среднем на 20% позволило экспертам рабочей группы Маастрихтского соглашения третьего созыва рекомендовать так называемую терапию «второй линии», включающую в себя, кроме перечисленных антибиотиков и ИПП, еще и препараты висмута в качестве основной схемы лечения (J. P. Gisbert, 2008). Эффективность квадротерапии при 14-дневном
курсе лечения достигает 95% (M. P. Dore,
D. Y. Graham, 2002).
Безопасность использования препаратов висмута была показана как в отечественных исследованиях, так и по данным метаанализа, подтвердившего отсутствие значимых побочных эффектов у 4763 больных, за исключением потемнения стула (A. C. Ford,
P. Malfertheiner, 2008).
По данным ЦНИИГ, у больных с хроническим Нр-ассоциированным гастритом применение 10-дневной тройной терапии (ИПП, кларитромицин, амоксициллин) привело к эрадикации Нр у 22 из 30 больных (73,3%), при этом добавление к этим препаратам висмута трикалия дицитрата (Де-Нола) повысило эффективность терапии до 93,3%. Монотерапия Де-Нолом продолжительностью 28 дней обеспечила эрадикацию Нр у трети (33,3%) больных. Морфологическое исследование гастробиоптатов с использованием системы градации воспалительных и атрофических изменений (OLGA) показало, что у всех 30 (100%) больных, получавших Де-Нол, отмечено уменьшение степени воспаления слизистой оболочки желудка. Положительная динамика в виде уменьшения степени воспаления на тройной терапии была у 19 (63,3%) больных и у 21 (70%) больного при четырехкомпонентной терапии (Ю. В. Васильев, С. Г. Хомерики, А. А. Машарова и др., 2009). Таким образом, как литературные, так и наши данные позволяет сделать заключение, что добавление в схему висмута значительно повышает эффективность эрадикационной терапии. Учитывая успех эрадикации у трети больных и положительную динамику морфологии слизистой желудка при монотерапии Де-Нолом, можно рекомендовать этот способ больным с Нр-ассоциированным гастритом в ситуациях, при которых полноценная антихеликобактерная терапия невозможна.
Следующим подходом к повышению эффективности эрадикации Нр является включение в схему лечения резервных антибиотиков. В качестве альтернативного антибиотика в четырехкомпонентной схеме лечения Нр в последнее время стал пользоваться левофлоксацин. Однако, по-видимому, его использование чревато развитием нежелательных явлений. Об этом свидетельствуют результаты многочисленных исследований, проведенных в Испании, Бельгии, Японии, показавшие высокий процент (до 21,5%) побочных эффектов (P. Bogaerts,
C. Berhin, 2006). Кроме того, появились сообщения о гепатотоксичном воздействии левофлоксацина при его использовании в качестве компонента эра-дикационных схем (L. Spahr, 2001).
Предложено включать в тройные схемы и квадротерапию нитрофурановые препараты и рифабу-тин. Противотуберкулезный препарат рифабутин является резервным для лечения Hp-инфекции, поскольку к нему практически не развивается
К ш
Л с
ID 11
I- i
Б
га
о
о
<
ш
а
ш
с
■■■
резистентность Нр. Предлагается следующая схема тройной терапии: ИПП в стандартной дозировке, рифабутин (150 мг) и амоксициллин (1 г) два раза в день в течение 14 дней. Данная схема показала очень высокий процент эрадикации (95%) (D. van der Poorten, 2007). Однако, по другим данным, эффективность схем с рифабутином колеблется от 61 до 73% (P. Gonzalez Carro, 2007). Кроме того, рифабутин является антибиотиком выбора при лечении резистентных к антибиотикам штаммов Mycobacterium tuberculosis. Вот почему широкое использование рифабутина в лечении Нр, скорее всего, приведет к развитию резистентных к нему штаммов M. tuberculosis и снизит эффективность применения этого препарата при борьбе с туберкулезом (N. Bhagat, 2001), чего нельзя допустить в России, где проблема туберкулеза крайне актуальна.
Иная возможность при лечении Нр-инфекции, в том числе штаммов, устойчивых к метронида-золу и кларитромицину, — включение в схемы нитрофурановых препаратов. Как показали многочисленные исследования, проводимые в России и за рубежом, использование нитрофурановых препаратов достаточно эффективно и безопасно. К нитрофурановым препаратам не развивается резистентность Нр и эрадикация при тройной и квадротерапии успешна в среднем в 75 - 85%. Использование в схемах фуразолидона обеспечивает эрадикацию Нр в среднем у 65% больных после предшествующей неудачной терапии традиционными схемами (G. M. Buzas, 2007). Однако использование фуразолидона ограничивается его мутагенными свойствами. Кроме того, особенности метаболизма фуразолидона требуют его приема четыре раза в день, что снижает комплаентность и уменьшает эффективность лечения. В России, в том числе в ЦНИИ гастроэнтерологии, была проведена оценка эффективности другого представителя нитрофурановых препаратов — нифурателя (Макмирор). Эффективность схем эрадикации с нифурателем, независимо от чувствительности штаммов Hp к метронидазолу или кларитромицину, составляет не менее 78% (П. Л. Щербаков, 2003).
Еще одним представителем нитрофуранов является кишечный антисептик нифуроксазид (Энтерофурил), который выпускается в двух формах — капсулы и суспензия. Мультицентровое исследование, проведенное в 5 городах Российской Федерации, показало, что использование суспензии энтерофурила в комбинации с амоксициллином, препаратами висмута и ИПП в виде квадротерапии или тройной терапии позволяет добиться эрадика-ции более чем у 85 и 74% больных соответственно. Важно отметить, что энтерофурил разрешен к применению у детей с 1-го месяца жизни, что позволяет его использовать для проведения эрадикационной терапии у детей (П. Л. Щербаков и соавт., 2008).
В качестве еще одного пути повышения эффективности эрадикации Нр предлагается мощное блокирование кислотопродукции желудка, что создает
оптимальные условия для действия антибиотиков. При значительном повышении внутрижелудочного рН происходит уменьшение минимальной ингибирующей концентрации большинства антибиотиков, увеличивается их стабильность в содержимом желудка и увеличивается чувствительность Н. ру1оп к их действию. Показано, что при увеличении рН с 2 до 7 период полураспада амоксициллина увеличивается в 11 раз, кларитромицина — в 200 раз. Метаанализы демонстрируют повышение эффективности эрадикации при усилении подавления кислотопродукции (A. Villoria, P. Garcia, X. Calvet и соавт., 2008). Так, по данным метаанализа В. А. Исакова и Ж. Ю. Ганской (2008), использование схемы однонедельной тройной терапии с удвоенной дозой эзомепразола достоверно повышает вероятность эрадикации H. pylori (отношение шансов 3,21; 95% ДИ 1,26-8,18, p = 0,01). При этом эрадикация Нр была отмечена у 91,2% больных, получавших схемы с эзомепразолом, и 78,5% с другими ИПП. Кроме того, вероятно, имеет значение не только степень подавления кислотопродукции, но и скорость наступления антисекреторного эффекта. Об этом свидетельствуют данные D. Graham (2009), который сравнил результаты крупных американских исследований эффективности тройной терапии (стандартная доза ИПП, амоксициллин, клари-тромицин) и показал, что эрадикация выше 80% наблюдалась только в схемах с лансопразолом продолжительностью 10 и 14 дней.
В качестве альтернативы существующим режимам эрадикационной терапии предложена схема ступенчатой (последовательной) терапии. Основная цель этого режима заключается в преодолении устойчивости к кларитромицину. Первые 5 дней лечения больной получает амоксициллин в комбинации с ИПП, затем еще 5 дней — ИПП, кларитромицин и метронидазол. Гипотетически при этом амоксициллин ослабляет клеточную стенку бактерий и делает Нр чувствительными к клари-тромицину. Метаанализы показали, что эффективность последовательной терапии составляет 93,4% по сравнению с 76,9% при стандартной тройной терапии (N. S. Jafri, 2008). Последовательная терапия не зависит от бактериальных факторов защиты (CagA) и отягчающих факторов (основное заболевание, курение). Даже если штаммы устойчивы к кларитромицину, эрадикация при ступенчатой терапии составляет 82,2% по сравнению с 40,6% при тройной терапии. Однако до сих пор почти все исследования ступенчатой терапии были проведены в Италии. Тем не менее Итальянская группа изучения Н. pylori уже рекомендовала использовать
7 - 14-дневную тройную терапию или ступенчатую терапию в качестве первой линии лечения (M. Caselli,
2007). Основным недостатком последовательной терапии является ее сложность, что может вызвать проблемы ее выполнения при смене антибиотиков и снизить комплаентность. Тем не менее международные рекомендации не отрицают возможности
■■■ ф ■ II
применения эрадикационных программ, подтвердивших свою эффективность локальными исследованиями.
В последние годы обсуждается роль фитопрепаратов при эрадикации Нр (S.-Y. Lee и соавт.,
2008). Дополнительные возможности при лечении хеликобактриоза дает использование пробиотиков (G. Scaccianoce, 2008; M. N. Kim и соавт., 2008). В ЦНИИГ накоплен большой опыт использования продуктов пчеловодства при Нр-инфекции. Было показано, что применение 30%-ного водного экстракта прополиса в количестве 100 мл дважды в день в течение 14 дней в комбинации с ИПП привело к эрадикации Нр у 63,6% больных. Это позволило сделать заключение о целесообразности такого способа эрадикации Нр в качестве альтернативного у больных с непереносимостью антибактериальных препаратов (Л. Б. Лазебник, В. И. Касьяненко,
Е. А. Дубцова и и соавт., 2007).
Таким образом, повсеместно отмечается снижение эффективности традиционной терапии Нр-инфекции, связанное с формированием резистентности бактерии к антибиотикам. Для ее преодоления предлагаются несколько путей, среди которых увеличение продолжительности лечения, добавление в схемы препаратов висмута, усиление подавления кислотопродукции, включение в схемы терапии антибиотиков резерва. Тем не менее создание эффективных и безопасных схем лечения для больных заболеваниями, ассоциированными с H. pylori, остается актуальной задачей. Важно отметить, что рекомендуемые схемы и режимы терапии должны использоваться надлежащим образом. Показано, что при четком соблюдении протокола лечения больным (комплаентность) можно
достигнуть очень высоких показателей эра-дикации (B. Stenstrom, 2008). В противном случае любая комбинация препаратов, используемых для эрадикации H. pylori, будет сталкиваться с проблемой неэффективности. Кроме того, следует обратить внимание на крайне невысокую степень внедрения эрадикационных программ в повседневную практику гастроэнтерологов, терапевтов и связанных с ними служб в Российской Федерации. Эта проблема требует скорейшего решения.
В настоящее время ведется подготовка очередного пересмотра стандартов «Диагностика и терапия кислотозависимых заболеваний, в том числе ассоциированных с H. pylori (Московское соглашение)», в которых будут учтены приведенные выше положения, основанные на современных международных рекомендациях и многолетнем отечественном опыте.
Считаем актуальным проведение многоцентрового эпидемиологического исследования распространенности Нр в России. Полученные данные позволят оценить особенности распространенности этой инфекции в разных регионах и группах населения и разработать меры борьбы с ней. При разработке дизайна исследования следует обратить внимание на проблему выявления контингентов высокого риска заболеваний, ассоциированных с Нр. В связи с этим НОГР считает необходимым принять на очередном X съезде решение о проведении всероссийского эпидемиологического исследования распространенности Нр и внедрении новых стандартов эрадикационной терапии.
Б ш
Л с
ID 11
I- t
Б
ID
О
О
<
ш
а
ш
с
