CC BY
41
ПЕРЕДОВАЯ СТАТЬЯ
the editorial
ПРОБЛЕМЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭРАДИКАЦИИ И УСТОЙЧИВОСТЬ HELICOBACTER PYLORI К АНТИБИОТИКАМ: В ПРЕДДВЕРИИ ПУБЛИКАЦИИ IV МААСТРИХТСКОГО СОГЛАШЕНИЯ
ЛазебникЛ.Б., Бордин Д.С., Михеева О.М., Белоусова Н.Л.
ГУ Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии ДЗ г. Москвы
Бордин Дмитрий Станиславович
Адрес: 111123, Москва, шоссе Энтузиастов, д.86
E-mail: gastroen ter@rambler.ru
После открытия Helicobacter pylori (Нр) и доказательства ее этиопатогенетического значения основой лечения ряда заболеваний стало устранение (эрадикация) этой бактерии. Эрадикация Нр строго рекомендована больным язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-омой желудка, атрофическим гастритом, после резекции желудка по поводу рака желудка, при первой степени родства с больным раком желудка, при желании инфицированного Нр пациента по сле консультации с доктором [1]. Первые Европейские рекомендации по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с Нр, были приняты в 1996 г. в городе Маастрихте (Нидерланды), давшем им название — консенсус «Маастрихт». Консенсус «Маастрихт II» был одобрен в 2000 г., «Маастрихт III» в 2005 г. В ноябре 2010 г. состоялось очередное обсуждение и изменение этих рекомендаций, в котором значительное место было уделено оптимизации режимов антихеликобактерной терапии. Публикация соглашения «Маастрихт IV» ожидается летом 2011 г.
Россия относится к странам с высокой распространенностью Нр. Так, по данным эпидемиологического исследования ЦНИИГ, проведенного у 300 взрослых жителей Восточного административного округа Москвы в 2006 г. с использованием дыхательного уреазного теста с 13С-мочевиной, распространенность Нр составила 60,7% [2]. С учетом международного и отечественного опыта в России разработаны и рекомендованы к использованию Стандарты диагностики и лечения кислотозави-симых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (Московские соглашения). Последняя, 4-я редакция Московских соглашений была принята X съездом Научного общества гастроэнтерологов России в марте 2010 г. [3].
В настоящее время используется несколько схем эрадикации Helicobacter ру1оп. Наиболее широко
применяется комбинация ингибитора протонной помпы (ИПП) и двух антибиотиков — метронидазо-ла, амоксициллина или кларитромицина (тройная терапия). Согласно международным и отечественным рекомендациям, эффективность схем эрадикации должна быть не менее 80%. Следует отметить, что этот уровень эффективности устранения инфекции подвергается критике, так D.Y. Graham (2010) полагает, что более приемлем показатель 90% и выше. При этом эффективность большинства традиционно используемых схем эрадикационной терапии значительно снизилась. Опубликованные недавно метаанализы и систематические обзоры демонстрируют, что в подавляющем большинстве случаев показатель эффективности тройной терапии был неприемлемо низким — только в 18% случаев он превышал 85% и примерно в 60% исследований не достигал 80% [4].
Это связывают с двумя основными факторами — формированием устойчивости Нр к антибиотикам (приобретенная антибиотикорезистентность) и недостаточной комплаентностью больных (несоблюдение дозировок, режима и длительности приема препаратов) [5]. Кроме того, успешной эрадикации Нр препятствуют особенности среды обитания микроорганизма в желудке, создающие сложности для обеспечения необходимой концентрации антибиотика.
Различают первичную и вторичную (приобретенную) устойчивость Нр к антибиотикам. Первичная обусловлена применением антибиотиков на популяционном уровне, вторичная — предыдущим приемом соответствующего антибиотика данным больным, в том числе неудачно проведенным курсом антихеликобактерной терапии. Очевидно, что бесконтрольное применение антибиотиков в популяции и неадекватные режимы эрадикации
m
способствуют росту распространенности анти-^ биотикорезистентных штаммов Нр, сокращая и
S без того ограниченный спектр антибактериальных
^ препаратов, активных в отношении Нр [6]. Описана
1 резистентность Нр к большинству групп антибио-
=■= тиков, используемых в схемах эрадикации: произ-
¡! водным нитроимидазола, макролидам, лактамам,
i тетрациклинам и нитрофуранам [7]. К амоксицил-
^ ^ лину резистентность Нр практически не развива-i § ется. Напротив, снижение чувствительности Нр к s i метронидазолу и кларитромицину лежит в основе £ г роста неэффективности лечения [8]. ¡3 S Антибактериальный эффект макролидов, в том
m I числе кларитромицина, обусловлен блокадой син-* теза белка на рибосомальном уровне. Существует несколько механизмов формирования приобретенной резистентности к кларитромицину: модифи-^ £ кация мишени (метилирование рибосом, мутации ™ в рРНК, мутации в рибосомальных белках L4, L16,
° L22); активное выведение антибиотика из бактерии;
ферментативная инактивация [9]. Резистентность Нр к кларитромицину является следствием точечных мутаций гена 23S рРНК в позициях 2142, 2143, 2717 и других, приводящих к нарушению связывания антибиотика с рибосомами микроорганизма [10]. Поэтому преодолеть резистентность Нр к кларитромицину путем увеличения дозы препарата или продолжительности лечения невозможно [4]. Выявление точечных мутаций гена 23S рРНК методами ПЦР или флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) получает все большее распространение для определения чувствительности Нр к кларитромицину [11; 12].
Метронидазол является пролекарством, которое активируется под действием ферментов Нр и переходит в активную форму внутри клетки. Существует несколько возможных ферментативных путей, за счет которых это может произойти, в связи с чем увеличение дозы и длительности лечения делает возможным по крайней мере отчасти преодолеть резистентность Нр к метронидазолу [13].
Использование кларитромицина в тройной терапии допускается в тех регионах, где первичная резистентность к нему не превышает 15-20%, ме-тронидазола — 40%. Практическая польза этой рекомендации ограничена возможностью получения актуальных данных об антибиотикорезистентности в регионе, что требует создания системы мониторинга.
Распространенность резистентных к кларитро-мицину штаммов Нр колеблется от 10,6 до 25% в Северной Америке и от 1,7 до 23,4% в Европе [14; 15]. В Северной Европе и в Гонконге они встречаются редко. Наибольшая распространенность резистентности к кларитромицину среди взрослых отмечается в странах Южной Европы, в частности, Италии, Испании, Португалии и Франции, а также в I Мексике, Японии и Иране [16-18]. У детей в Японии ^ резистентность к кларитромицину составляет 36,1%, _J к амоксициллину — 0%, к метронидазолу — 14,8%
[14]. При этом первичная резистентность Нр к кларитромицину в Японии с 1996 по 2004 г. выросла примерно на 30%, но затем рост прекратился [20]. В Китае, напротив, выше резистентность к метронидазолу (42,1%), чем к кларитномицину (18%), что отражает частоту использования этих препаратов в популяции [21]. Используя метод многоуровневого метарегрессионного моделирования, D.Y. Graham и соавт. показали, что эффективность тройной терапии зависит от географического региона, но не дозы кларитромицина и не от длительности его применения [4].
По данным Российской группы по изучению Нр, в России в 1998 г. резистентность Нр к метронидазолу составляла 30%, к 2000 г. она достигла 56,6%, в 2005 г составляла 54,8%. Поэтому тройная терапия с метронидазолом не упоминается в 4-м Московском соглашении [3] и не должна применяться в нашей стране. Доля штаммов Нр, резистентных к кларитромицину, в России также возрастает. Если в 1999 г. их было 7,6%, то уже в 2000 г. их доля достигла пограничного уровня, составив 16,6%, в 2005 г. увеличилась до 19,3% [22]. В Санкт-Петербурге установлено, что доля кларитромицин-резистентности у больных язвенной болезнью составляет 40% (95% ДИ; 32,1-47,9%) [23]. Следует отметить, что в этом исследовании проведена оценка распространенности резистентных штаммов не в популяции, а в группе больных и не выделена первичная и вторичная резистентность. В ходе проводимого нами исследования частоты мутаций A2143G, A2143C или A2144G в структуре гена 23S рРНК Нр у больных хроническим гастритом, ассоциированным с Нр, были получены пилотные данные по 19 пациентам. Точечная мутация A2143G была выявлена у 3 (15,8%) больных, при этом у 2 из них в анамнезе отмечался прием кларитромицина. Таким образом, в 10,5% случаев наблюдается вторичная резистентность и лишь в 5,3% — первичная. Это исследование продолжается, его результаты будут опубликованы позже, однако уже сейчас ясно, что необходимы региональные исследования распространенности кларитромицинорезистентности.
Для преодоления проблемы снижения эффективности эрадикационной терапии предложено несколько путей. Один из них — увеличение продолжительности тройной терапии с 7 до 14 дней. Такая тактика обосновывается данными метаа-нализов клинических исследований, которые демонстрируют прирост эффективности терапии на 7-9% [24]. В США рекомендуется 10-дневный курс лечения [25]. Помимо того что увеличение продолжительности лечения снижает его рентабельность, возрастает частота нежелательных явлений. Так, по нашим данным, при увеличении продолжительности тройной терапии (омепразол, амоксициллин, кларитромицин) с 10 до 14 дней эффективность эрацикации увеличилась с 73,3 до 85%, что сопровождалось увеличением частоты диареи, аллергических реакций и горечи во рту.
Кроме того, появились публикации о снижении эффективности даже 14-дневной тройной терапии. К примеру, в Италии она снизилась до 60-70% [26]. Следовательно, мы приближаемся к ситуации, когда тройная терапия становится неэффективной.
Резистентность Нр к препаратам висмута не встречается [27]. Консенсус «Маастрихт III» рекомендовал квадротерапию (ИПП, тетрациклин, метронидазол и препарат висмута), ранее являвшуюся терапией «второй линии», в качестве основной схемы лечения. Эффективность квадротерапии при 14-дневном курсе лечения достигает 95% [28], однако ее применение ограничивают нежелательные явления и низкая комплаентность больных, вынужденных принимать одновременно большое количество таблеток. С учетом того, что эффективность квадротерапии во многом определяется наличием препарата висмута, который обеспечивает преодоление резистентности Нр к антибиотикам, исследуются клинические преимущества добавления висмута к препаратам тройной терапии. Так, оказалось, что добавление висмута трикалия дицитрата (ВТД) к препаратам тройной терапии (омепразол, амоксициллин и кларитромицин) обеспечивает эрадикацию в 80% при 7-дневном лечении и в 93,7% — при 14-дневном, причем хороший эффект такая схема давала и при наличии кларитромицинре-зистентности — 84,6% при 14-дневном лечении против 36,3% при 7-дневном [29]. Такой эффект висмута объясняется тем, что он снижает вязкость муцина, ограничивает продукцию токсинов Нр, препятствует колонизации и адгезии Нр на эпителии желудка [30]. Висмут обеспечивает преодоление резистентности Нр к антибиотикам, препятствует развитию бактерии и улучшает эффективность эрадикации [31; 32]. Безопасность использования препаратов висмута была показана как в отечественных исследованиях, так и по данным метаанализа, подтвердившего отсутствие значимых побочных эффектов у 4763 больных [33].
По нашим данным, при применении 10-дневной тройной терапии (ИПП, кларитромицин, амокси-циллин) эрадикация Нр наблюдалась у 73,3% больных, добавление к этим препаратам ВТД повысило эффективность лечения до 93,3% [34]. Вот почему ожидается, что в консенсусе «Маастрихт IV» будет рекомендовано широкое применение препаратов висмута в схемах эрадикации и использование квадротерапии (ИПП, препарат висмута и два антибиотика) в качестве терапии первой лини в популяциях с высокой распространенностью штаммов Нр, резистентных к кларитромицину.
Следующим подходом к повышению эффективности эрадикации Нр является включение в схему лечения резервных антибиотиков — левофлокса-цина, рифабутина и нитрофурановых препаратов. Использование левофлоксацина обеспечивает должную эффективность эрадикации, однако многочисленные исследования выявили высокий процент побочных эффектов [35]. Кроме того, наблюдается
это, скорее всего, в слое слизи. Повышение рН дан-^ ного слоя до 6 или 7 стимулирует переход Нр к
делению, когда они становятся чувствительными к ^ амоксициллину и кларитромицину. Кроме того, при
1 значительном повышении внутрижелудочного рН
=■= происходит уменьшение минимальной ингибирую-
¡! щей концентрации большинства антибиотиков, уве-
^ личивается их стабильность в содержимом желудка.
^ ^ Показано, что при увеличении рН с 2 до 7 период ^ 5 полураспада амоксициллина увеличивается в 11 £ ё раз, кларитромицина — в 200 раз [39]. Метаанализы £ г клинических исследований демонстрируют повы-¡3 § шение эффективности эрадикации при усилении | подавления кислотопродукции [40; 41]. * Последние обзоры рекомендуют индивидуаль-
ный выбор схемы лечение с учетом профиля антибактериальной резистентности у конкретного боль-^ В ного либо, когда подобное невозможно, в качестве ™ эмпирической использовать четырехкомпонентную
° эрадикационную терапию: последовательную, одно-
временную или включающую препарат висмута [4]. Одновременная терапия представляет собой четырехкомпонентную схему лечения, включающую ИПП, амоксициллин, кларитромицин и нитроими-дазол (метронидазол или тинидазол); последовательная терапия — это 10-дневная схема, включающая назначение ИПП и амоксициллина в первые 5 дней и ИПП, кларитромицина и нитроимидазола (метронидазол или тинидазол) в последующие 5 дней. Одновременная терапия изучалась во многих странах, включая Японию, Тайвань, Колумбию и ряд европейских стран, и демонстрировала эффективность, превышающую 90% [42-44]. Схема последовательной терапии продемонстрировала высокую эффективность в Италии, Корее, Тайване и США [45-48]. Эти схемы терапии разработаны для преодоления нарастающей резистентности к кларитромицину. Их эффективность обосновывается тем фактом, что даже в регионе с высокой резистентностью к кларитромицину у большинства больных штаммы Нр чувствительны к данному антибиотику, применяемому в качестве одного из компонентов эмпирической четырехкомпонент-ной схемы эрадикации, включающей два других антибиотика. Клиническое исследование, в рамках которого сравнивались последовательная и одновременная терапия, показало, что наличие двойной резистентности к кларитромицину и метронидазолу приводит к значительному снижению эффективности последовательной терапии, но не влияет на
одновременную [49]. Кроме того, описана гибридная последовательно-одновременная схема терапии, в рамках которой первые 7 дней назначались ИПП плюс амоксициллин, а в последующие 7 дней — амоксициллин, кларитромицин, метронидазол и ИПП. Ее эффективность превышает 95% [4].
По сути, препараты висмута и ИПП в схемах эра-дикационной терапии являются средствами, создающими оптимальные условия для воздействия антибиотиков на Нр. В рамках этой стратегии в ЦНИИГ накоплен большой опыт использования прополиса при Нр-инфекции. Содержащиеся в прополисе вещества обладают антимикробными свойствами. Применение 30%-ного водного экстракта прополиса в количестве 100 мл дважды в день в течение 14 дней в комбинации с ИПП привело к эрадикации Нр у 63,6% больных [50]. Вместе с тем прополис отличается неоднородностью состава, зависящей от географического происхождения и особенностей растительности, что отражается на его свойствах. Поэтому указанное лечение целесообразно у больных с непереносимостью антибактериальных препаратов, когда провести полноценную эрадикацию невозможно. Первые данные исследования, в ходе которого к препаратам тройной терапии (ИПП, амоксициллин, кларитромицин) добавлялся прополис, свидетельствуют, что помимо повышения эффективности эрадикации наблюдалось снижение частоты и выраженности побочных эффектов лечения.
Таким образом, повсеместно отмечается снижение эффективности традиционной терапии Нр-инфекции, связанное с формированием резистентности бактерии к антибиотикам. Для ее преодоления предлагаются несколько путей, среди которых увеличение продолжительности лечения до 10-14 дней, включение в схемы терапии антибиотиков резерва, использование трех антибиотиков, усиление подавления кислотопродукции, а также добавление в схемы лечения препаратов, повышающих эффективность антибиотиков (висмут, прополис). Тем не менее создание эффективных и безопасных схем эрадикации ^ остается актуальной задачей. Важно отметить, что рекомендуемые схемы и режимы терапии должны использоваться надлежащим образом, поскольку при четком соблюдении схемы лечения больным можно достигнуть очень высоких показателей эрадикация [51]. В противном случае любая комбинация препаратов, используемых для эрадикации Helicobacter pylori, будет сталкиваться с проблемой неэффективности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C. et al. The European Helicobacter Study Group. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 772-781.
2. Лазебник Л.Б., Васильев Ю.В., Щербаков П.Л. и др. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2010. —№ 2. — P. 3-7.
3. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (четвертое Московское
соглашение) // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2010. —№ 5. — P. 113-118.
4. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance // Gut. — 2010. — Vol. 59, № 8. — P. 1143-1153
5. Vakil N. Antimicrobial resistance and eradication strategies for
Helicobacter pylori // Rev Gastroenterol. Disord. — 2009. — Vol. 9. — E78-83.
•о
6. Эрдес С.И., Леоневская Н.М., Кудрявцева Л.В. Современное состояние антибиотикорезистентности Helicobacter pylori у детей и взрослых и ее клиническое значение // Доктор.Ру. — 2011. — № 2. — С.48-54.
7. Саблин О.А., Ильчишина Т.А. Проблема резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину // Consilium medicum. Гастроэнтерология. — 2009. — № 2. — С. 4-8.
8. Agudo S., Pérez-Pérez G., Alarcón T., López-BreaM. High prevalence of clarithromycin-resistant Helicobacter pylori strains and risk factors associated with resistance in Madrid, Spain // J. Clin. Microbiol. — 2010. — Vol. 48, № 10. — P. 3703-3707.
9. Leclercq R., Courvalin P. Resistance to macrolides and related antibiotics in Streptococcus pneumoniae // Antimicrob. Agents Chemother. — 2002. — Vol. 9. — P. 2727-2734
10. Megraud F., Lehours P. Helicobacter pylori detection and antimicrobial susceptibility testing // Clin. Microbiol. Rev. — 2007. — Vol. 20. — P. 280-322.
11. Nakamura A., Furuta T., ShiraiN. et al. Determination of mutations of the 23S rRNA gene of Helicobacter pylori by allele-specific primer-polymerase chain reaction method // J. Gastroenterol. Hepatol. — 2007. — Vol. 22. — P. 1057-1063.
12. Noguchi N., Rimbara E., Kato A. et al. Detection of mixed clarithromycin-resistant and -susceptible Helicobacter pylori using nested PCR and direct sequencing of DNA extracted from faeces // J. Med. Microbiol. — 2007. — Vol. 56. — P. 1174-1180.
13. Bardhan K., Bayerdorffer E., Veldhuyzen van Zanten S.J. et al. The HOMER Study: the effect of increasing the dose of metronidazole when given with omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection // Helicobacter. — 2000. — Vol. 5. — P. 196-201.
14. Elitsur Y., Lawrence Z., Russmann H., Koletzko S. Primary clarithromycin resistance to Helicobacter pylori and therapy failure in children: the experience in West Virginia // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. — 2006. — Vol. 42. — P. 327-328.
15. Koletzko S., Richy F., Bontems P. et al. Prospective multicentre study on antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains obtained from children living in Europe // Gut. — 2006. — Vol. 55. — P. 1711-1716.
16. Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 86-90.
17. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut. — 2004. — Vol. 53. — P. 1374-84.
18. Raymond J., Larmaque D., Kalach N. et al. High level antimicrobial resistance in French Helicobacter pylori isolates // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15. — P. 21-27.
19. Kato S., Fujimura S. Primary antimicrobial resistance of Helicobacter pylori in children during the past 9 years // Pediatr. Int. — 2010. — Vol. 52, № 2. — P. 187-190.
20. Horiki N., Omata F., Uemura M. et al. Annual change of primary resistance to clarithromycin among Helicobacter pylori isolates from 1996 through 2008 in Japan // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 86-90.
21. Sun Q., LiangX., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15, № 3. — P. 233-238.
22. Кудрявцева Л.В. Биологически свойства Helicobacter pylori // Альманах клин. мед. — 2006. — Т. XIV. — С. 39-46.
23. Барышникова Н.В., Денисова Е.В., Корниенко Е.А. и др. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2009. —Т. 5. — С. 73-76.
24. Calvet X., Garcia N., Lopez T. et al. A meta-analysis of short versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxycillin for treating Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 14. — P. 603-609.
25. Chey W.D., Wong В.С. American College of Gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection // Am. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 102. — P. 1808-1825.
26. De Francesco V., Margiotta M., Zullo A. et al. Prevalence of primary clarithromycin resistance in Helicobacter pylori strains over a 15 year period in Italy // J. Antimicrob. Chemother. — 2007. — Vol. 59. — P. 783-785.
27. Lambert J.R., Midolo P. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1997. — Vol. 11, Suppl 1. — P. 27-33.
28. Dore M.P., Graham D.Y., Mele R. et al. Colloidal bismuth subcitrate-based twice-a-day quadruple therapy as primary or salvage therapy for Helicobacter pylori infection // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — Vol. 97. — P. 857-860.
29. Sun Q., LiangX., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter
pylori eradication // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15, № 3. — P. 233-238.
30. Rodgers C., van Zanten S.V. A meta-analysis of the success rate of Helicobacter pylori therapy in Canada // Can. J. Gastroenterol. — 2007. — Vol. 21, № 5. — P. 295-300.
31. Bland M.V., Ismail S., Heinemann J.A., Keenan J.I. The action of bismuth against Helicobacter pylori mimics but is not caused by intracellular iron deprivation // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — Vol. 48, № 6. — P. 1983-1988.
32. Marko D., Calvet X., Ducons J. et al. GRESCA (Group for Eradication Studies from Catalonia and Aragon). Comparison of two management strategies for Helicobacter pylori treatment: Clinical study and cost-effectiveness analysis // Helicobacter. — 2005. — Vol. 10, № 1. — P. 22-32.
33. Ford A.C., Malfertheiner P., Giguere M. et al. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis // World J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 48. — P. 7361-7370.
34. Lazebnik L.B., Bordin D.S., Masharova A.A. Bismuth improves the effectiveness of H. pylori eradication // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 401.
35. Bogaerts P., Berhin C., Nizet H., Glupczynski Y. Prevalence and mechanisms of resistance to fluoroquinolones in Helicobacter pylori strains from patients living in Belgium // Helicobacter. — 2006. — Vol. 11. — P. 441-445.
36. Giannini E.G., Bilardi C., Dulbecco P. et al. Can Helicobacter pylori eradication regimens be shortened in clinical practice? An openlabel, randomized, pilot study of 4 and 7-day triple therapy with rabeprazole, high-dose levofloxacin, and tinidazole // J. Clin. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 40. — P. 515-520.
37. Dubois A., Boren T. Helicobacter pylori is invasive and it may be a facultative intracellular organism // Cell Microbiol. — 2007. — Vol. 9. — P. 1108-1116.
38. Scott D., Weeks D., Melchers K. et al. The life and death of Helicobacter pylori // Gut. — 1998. — Vol. 43, Suppl 1. — S56-60.
39. Erah P.O., Goddard A.F., Barrett D.A. et al. The stability of amoxycillin, clarithromycin and metronidazole in gastric juice: relevance to the treatment of Helicobacter pylori infection // J. Antimicrob. Chemother.
— 1997. — Vol. 39, № 1. — P. 5-12.
40. Villoria A., Garcia P., CalvetX. et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 28. — P. 868-877.
41. Исаков В.А., ГанскаяЖ.Ю. Метаанализ эффективности использования моноизомеров и рацематов ингибиторов протонной помпы в схемах антихеликобактерной терапии // Клин. гастроэнтерол. и гепатол. Рус. изд. — 2008. —№ 6. — С. 463-468.
42. Fischbach L.A., Bravo L.E., Zarama G.R. et al. A randomized clinical trial to determine the efficacy of regimens containing clarithromycin, metronidazole, and amoxicillin among histologic subgroups for Helicobacter pylori eradication in a developing country // Helicobacter. — 2009. — Vol. 14. — P. 100-108.
43. Nagahara A., Miwa H., Ogawa K. et al. Addition of metronidazole to rabeprazoleeamoxicillineclarithromycin regimen for Helicobacter pylori infection provides an excellent cure rate with five-day therapy // Helicobacter. — 2000. — Vol. 5. — P. 88-93.
44. Wu D.C., Hsu P.I., Wu J.Y. et al. Sequential and concomitant therapy with 4 drugs are equally effective for eradication of H. pylori infection // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 8. — P. 36-41.
45. Zullo A., Vaira D., Vakil N. et al. High eradication rates of Helicobacter pylori with a new sequential treatment // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — Vol. 17. — P. 719-726.
46. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Intern. Med. — 2007. — Vol. 146. — P. 556-563.
47. Choi W.H., Park D.I., Oh S.J. et al. Effectiveness of 10 daysequential therapy for Helicobacter pylori eradication in Korea // Korean J. Gastroenterol. — 2008. — Vol. 51. — P. 280-284.
48. Wu D.C., Hsu P.I., Wu J.Y. et al. Sequential and concomitant therapy with 4 drugs are equally effective for eradication of H. pylori infection // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 8. — P. 36-41.
49. Graham D.Y., Lu H., Yamaoka Y. Therapy for Helicobacter pylori infection can be improved: sequential therapy and beyond // Drugs. — 2008. — Vol. 68. — P. 725-736.
50. Лазебник Л.Б., Дубцова Е.А., Касьяненко В.И., Комиссаренко И.А. Прополис, его антимикробные свойства и использование в лечении гастритов и язвенной болезни // Традиц. мед. — 2007. —№ 4. — С. 46-50.
51. Stenstrom B., Mendis A., Marshall B. Helicobacter pylori - the latest in diagnosis and treatment // Aust. Fam. Physician. — 2008. — Vol. 37. — P. 608-612.
Б .0 IT
и Б ID О
О <
<u а ш с
