CC BY
52
УДК 616.36-006
© С.Е. Щаницына, Э.З. Бурневич, Н.А. Мухин, 2017
14.01.00 - Клиническая медицина
HCV-ИНДУЦИРОВАННАЯ ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА: ЧАСТОТА РАЗВИТИЯ, СКОРОСТЬ РАЗВИТИЯ И ПРЕДИКТОРЫ
Щаницына Светлана Евгеньевна, аспирант кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии, ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России, Россия, 119435, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11/5, тел.: (499) 248-53-33, e-mail: shanitzina@list.
Бурневич Эдуард Збигневич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии, ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России, Россия, 119435, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11/5, тел.: (499) 248-53-33, е-mail: [email protected].
Мухин Николай Алексеевич, доктор медицинских наук, академик РАН, профессор, заведующий кафедрой внутренних, профессиональных заболеваний и пульмонологии, ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России, Россия, 119435, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11/5, тел.: (499) 248-53-33, е-mail: [email protected].
Проведен ретроспективный анализ данных 824 пациентов с хроническим гепатитом С, среди которых определена частота развития гепатоцеллюлярной карциномы. Путем взвешивания по полу и возрасту данные экстраполированы на общероссийскую популяцию больных. Из общего числа исследуемых пациентов выделено 322 человека с циррозом печени, у которых были изучены прогностические факторы, ассоциированные с повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы (предикторы). Применен как одно-, так и многофакторный анализ. Частота развития гепатоцеллюлярной карциномы составила 2,8 % (23 человека) среди исследуемой группы пациентов с хроническим гепатитом С, скорость развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом составила 1 % в год. При экстраполяции данных на общероссийскую популяцию больных частота развития гепатоцеллюлярной карциномы составила 1,5 %. У пациентов с циррозом печени выявлены следующие предикторы гепатоцеллюлярной карциномы: возраст в момент инфицирования 40 лет и старше, заражение путем гемотрансфузии, иммуносупрессивная терапия, интервал времени между первым и вторым эпизодами декомпенсации более 12 месяцев. По данным многофакторного анализа независимым предиктором стал эпизод декомпенсации, свидетельствующий почти о 4-кратном повышении риска гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени (ОШ = 3,99, ДИ 95 % 1,36-11,7). Выявлена корреляция гепатоцеллюлярной карциномы со значением жесткости печени 30 кПа и более по данным эластометрии (p < 0,001).
Ключевые слова: хронический гепатит С, цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, предикторы, факторы риска.
HCV-INDUCED HEPATOCELLULAR CARCINOMA: INCIDENCE RATE, RATE OF DEVELOPMENT AND PREDICTORS
Shchanitsyna Svetlana E., postgraduate student, Sechenov First Moscow State Medical University, 11/5 Rossolimo St., Moscow, 119435, Russia, tel.: (499) 248-53-33, e-mail: shanitzina@list.
Burnevich Eduard Z., Cand. Sci. (Med.), Assodate Professor, Sechenov First Moscow State Medical University, 11/5 Rossolimo St., Moscow, 119435, Russia, tel.: (499) 248-53-33, е-mail: [email protected].
Mukhin Nikolai A., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Sechenov First Moscow State Medical University, 11/5 Rossolimo St., Moscow, 119435, Russia, tel.: (499) 248-53-33, е-mail: [email protected].
The data of 824 patients with chronic hepatitis C were retrospectively analyzed; the incidence rate of hepatocellular carcinoma among them was evaluated. The results were extrapolated to Russian population of patients with chronic hepatitis C after age and sex adjustment. Prognostic factors (predictors) associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma (predictors) were evaluated among patients with liver cirrhosis (322) that had been set apart from the total number of the patients studied. Both uni- and multivariate analysis is used. The incidence rate of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C was 2,8 % (23), the rate of development of hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients was 1 % per year. When extrapolating the data to the all-Russian population of patients, the incidence rate of hepatocellular carcinoma was 1,5 %. In cirrhotic patients the following predictors of hepatocellular carcinoma were identified: age at the time of infection of 40 and older, infection by blood transfusion, immunosuppressive therapy, time interval between the first two episodes of decompensation of more than12 months. According to the
multivariate analysis, the episode of decompensation was an independent predictor indicating an almost 4-fold increase in the risk of hepatocellular carcinoma in patients with liver cirrhosis (OR = 3,99, CI 95 % 1,36-11,7). The hepatocellular carcinoma correlated with liver stiffness value of 30 kPa and over according to elastometry data (p < 0,001).
Key words: chronic hepatitis C, liver cirrhosis, hepatocellular carcinoma, predictors, risk factors.
Введение. Актуальность проблемы HCV-индуцированной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) определяется ее высокой социально-экономической значимостью. ГЦК занимает первое место в структуре причин смерти при циррозе печени в исходе хронического гепатита С (ХГС) в западных странах. Официальных российских данных по заболеваемости и смертности от HCV-индуцированной ГЦК не существует. В 2010 г. оценочное число больных HCV-индуцированной ГЦК составило 1 189 пациентов, расчетное значение смертности от HCV-индуцированной ГЦК - 1 509 человек [5]. Экономическое бремя ГЦК в России чрезвычайно велико: расчетное число общих затрат здравоохранения, связанных с ГЦК, составило 2,6 млрд руб. в 2008 г. [1]. Учитывая неблагоприятную эпидемиологическую ситуацию по ХГС, почти трехкратный рост заболеваемости ХГС за последние 15 лет [3], увеличение доли пациентов с циррозом в исходе ХГС, сегодня следует ожидать только повышения как эпидемиологических показателей, так и финансовых затрат, связанных с ростом частоты HCV-индуцированной ГЦК. Актуальность рассматриваемой проблемы несомненна, а изучение прогностических факторов развития ГЦК у пациентов с ХГС представляется важной задачей современной гепатологии.
Цель: изучить прогностические факторы развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных с циррозом печени в исходе хронического гепатита С.
Для достижения поставленной цели решены следующие задачи:
1) определение частоты развития ГЦК у пациентов с ХГС;
2) выявление предикторов, а также определение скорости развития ГЦК у пациентов с циррозом печени в исходе ХГС.
Материалы и методы исследования. Проведен ретроспективный анализ данных 862 пациентов с ХГС, наблюдавшихся с января 2010 г. по сентябрь 2016 г. в гепатологическом отделении Клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева Университетской клинической больницы № 3 ФГАОУ ВО «Первый московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова». Дизайн исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Из 862 человек данные 38 пациентов были элиминированы в соответствии с критериями исключения, для детального анализа были отобраны данные 322 больных с циррозом печени в исходе ХГС.
Критериями включения стали следующие: диагноз «цирроз печени в исходе ХГС», возраст -старше 17 лет. Диагноз «цирроз печени в исходе ХГС» устанавливали на основании типичных кли-нико-лабораторных, ультразвуковых и эндоскопических признаков и результатов вирусологического анализа (наличие HCV-Ab и HCV-РНК в сыворотке крови). В ряде случаев диагноз был подтвержден данными биопсии и/или эластометрии печени.
Критерии исключения из исследования были следующие: наличие другой причины хронического заболевания печени, а именно - холестатического поражения печени (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит), аутоиммунного гепатита, болезни Вильсона, активной HBV-инфекции (исключались пациенты с наличием HBsAg в сыворотке крови), сочетанной дельта-инфекции, метастатического поражения печени, паразитарной инвазии (эхинококкоз печени). Также критериями исключения стали беременность и перенесенная трансплантация печени. Допускались к исследованию пациенты с сочетанной латентной HBV-инфекцией или пациенты с перенесенным гепатитом В. Диагноз ГЦК устанавливали в соответствии с современными рекомендациями Европейского общества по изучению печени. ГЦК диагностировали на основании данных биопсии печени и по характерным данным визуализирующих методов, а именно - УЗИ в сочетании с мультиспиральной компьютерной томографией или магнитно-резонансной томографией с контрастированием [10].
Статистический анализ осуществляли с помощью программ Microsoft Office Excel 13 с пакетом прикладных программ и IBM SPSS Statistica 22 («SPSS: An IBM Company», США). Проверку на нормальность распределения проводили при помощи теста Колмогорова-Смирнова. Учитывая, что распределение параметров не соответствовало нормальному, для характеристики количественных признаков определяли групповую медиану и квартили (25-75 перцентили). Качественные признаки были представлены в абсолютных значениях и процентах. При сравнении групп по количественным признакам применяли методы непараметрической статистики: U-критерий Манна-Уитни (двухсторонний тест) для двух выборок и критерий Краскала-Уоллиса для сравнения трех и более выборок.
Сравнение групп по качественным признакам осуществляли путем оценки таблиц сопряженности и расчета критерия %2 Пирсона (двухсторонний тест, точный критерий Фишера при числе наблюдений в ячейках таблицы менее 5). Для выявления взаимосвязи количественных или порядковых признаков применяли непараметрические методы корреляционного анализа Спирмена (до 0,3 - слабая; 0,3-0,7 - умеренная; 0,7-1,0 - сильная). Для номинальных признаков оценивали меру сопряженности: значимость - по критерию %2 Пирсона, силу связи - по критерию сопряженности для сравнения номинальных признаков и критерию эта-квадрат (ц2) для оценки связи между количественными и номинальными признаками. Для параметров, выявленных при однофакторном анализе, проводили многофакторный анализ методом бинарной логистической регрессии. Переменные, включенные в регрессию, имели значимость р < 0,05 при однофакторном анализе. Использовали метод принудительного включения с вероятностью включения 0,05 и вероятностью исключения 0,10 или более. Определяли отношение шансов с 95 % доверительным интервалом.
Результаты исследования и их обсуждение. Общая характеристика пациентов с ГЦК кратко отображена в таблице. Развитие ГЦК отмечено только у пациентов на стадии цирроза печени, тяжесть которого соответствовала классу В по Child-Pugh почти у половины пациентов (48 %) и классам А и С (26 и 26 %, соответственно) - у оставшихся больных.
Таблица
Общая характеристика больных с HCV-индуцированной ГЦК_
Параметры ГЦК (n = 23)
Возраст (года) 54 (50-65)
абс. %
Мужчины/женщины 14/9 61/39
Индекс массы тела (ИМТ) (кг/м2) 29 (26-31)
Курение 8 34,8
Алкоголь 8 34,8
Сахарный диабет 2 типа 6 26,1
Варикозное расширение вен пищевода (ВРВП) 17 73,9
Путь заражения
Инвазивные процедуры 9 39
Гемотрансфузии 3 13
Возраст в момент заражения (года) 25 (20-40)
Длительность инфекции (года) 28 (19,5-31,7)
Индекс Child-Pugh 7 (5-11)
А/В/С 6/11/6 26/48/26
Эластометрия, кПа (n=118) 39,7 (29,1-41,5)
Индекс Model of End-stage Liver Disease (MELD) 11,5 (9,1-23,5)
Генотип вируса
1Ь/3а/2 18/4/1 78/17/4
Противовирусная терапия (ПВТ) 5 21,7
Стойкий вирусологический ответ (СВО)
Отсутствует/рецидив 4 80,0
Есть 1 20,0
Примечание: абс. - абсолютные значения
Представим последовательность и результаты данного исследования.
1. В ходе работы определена частота развития ГЦК, составившая 2,8 % (23 / 824) (23 человека из 824 изученных) среди всех больных ХГС, наблюдавшихся в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М. Тареева. Для устранения неравномерности между количеством респондентов обоих полов и разных возрастных групп и повышения репрезентативности выборки произведено взвешивание наблюдений в зависимости от пола и возраста. Для взвешивания использовали данные о частоте развития ХГС в зависимости от пола и возраста [3, 9]. После взвешивания исследуемая выборка практически не отличалась от популяции в крупных эпидемиологических исследованиях, что дало возможность (с определенными ограничениями) экстраполировать полученные данные на общероссийскую популяцию больных ХГС: при этом частота развития НСУ-индуцированной ГЦК составила 1,5 % (рис. 1).
1,5%
□ ХГС □ Цирроз ■ ГЦК
Рис. 1. Частота развития ГЦК у пациентов с ХГС (взвешенные данные для Российской Федерации)
2. Рассчитана скорость развития ГЦК у пациентов с циррозом печени в исходе ХГС, составившая 1 % в год. Для расчета скорости применена следующая формула: скорость развития ГЦК = - R1) / (12 - 1^, % в год, где R1 и R2 - частота развития ГЦК во время первого и второго учета (%), 11 и 12 - время первого и второго учета (года). Время развития ГЦК определяли как разницу между годом развития ГЦК и годом выявления цирроза печени. Чтобы объективизировать данные, для времени первого и второго учета использовали 25 и 75 перцентили, что позволило оценить 50 % наиболее распространенных результатов и исключить смещение результатов, связанное с крайними и пропущенными данными.
3. С помощью однофакторного анализа выявлены следующие значимые предикторы ГЦК: возраст в момент заражения 40 лет и более, факт проведения иммуносупрессивной терапии, заражение путем гемотрансфузии, эпизод декомпенсации (в анамнезе или на момент обследования), а также интервал времени между первым и вторым эпизодами декомпенсации более 12 месяцев.
4. Единственным независимым предиктором ГЦК, сохранившим свою значимость при многофакторном анализе, оказался эпизод декомпенсации цирроза печени. При развитии декомпенсации риск наличия ГЦК повышался почти в 4 раза (ОШ = 3,99, ДИ 95 % 1,36-11,7) (рис. 2). Под декомпенсацией понималось развитие таких осложнений цирроза, как асцит, кровотечение из ВРВП, желтуха, печеночная энцефалопатия, тромбоз воротной вены, гепаторенальный синдром, спонтанный бактериальный перитонит.
Предиктор
многофакторный анализ
Гепатоцеллюлярная карцинома нет есть
ОШ
ДИ 95%
2,328 0,765 - 7,082 0,137
2,65 0,875 - 8,027 0,085
3,545 0,984 - 12,78 0,053
3,99 1,355 - 11,73 0,012
2,088 0,619 - 7,051 0,235
Возраст в момент заражения > 40 лет Иммуносупрессивная терапия Гемотрансфузия
Декомпенсация (в анамнезе или на момент обследования)
Интервал между первым и вторым эпизодом более 12 мес
0
—I—I—I—|—I—I—I—I—|—I—I—I—I—|
5 10 15
ОШ - отношение шансов, ДИ - доверительный интервал Рис. 2. Предикторы ГЦК у пациентов с циррозом печени в исходе ХГС (многофакторный анализ)
р
5. Выявлены слабые, но значимые корреляции ГЦК с индексом Child-Pugh (q2 = 0,044, p < 0,001), индексом MELD (if = 0,074, p < 0,001), индексом массы тела (if = 0,0002, p = 0,043), уровнем креатинина (i = 0,026, p = 0,007), уровнем аспартат-аминотрансферазы (АСТ) (q2 = 0,02, p = 0,003), количеством эпизодов декомпенсации (q2 = 0,008, p = 0,014), уровнем альфа-фетопротеина (АФП) 14 нг/мл и более (г = 0,244, p < 0,001), гипоальбуминемией (г = 0,145, p = 0,011).
Также выявлена слабая, но значимая корреляция ГЦК со значением жесткости печени 30 кПа и более по данным эластометрии (г = 0,301, p < 0,001): в группе пациентов с компенсированным циррозом жесткость печени была значимо меньше, чем у пациентов с ГЦК (21 кПа vs 39 кПа, p < 0,001) (рис. 3).
компенсация
ГЦК
Рис. 3. Значения жесткости печени (эластометрия, Fibroscan) у пациентов с компенсированным циррозом и ГЦК в исходе ХГС
У 19 (83 %) пациентов из 23 диагноз ГЦК был установлен на фоне декомпенсации цирроза печени, однако у 4 больных ГЦК диагностирована на фоне полностью компенсированного цирроза. Самыми частыми клиническими проявлениями при ГЦК стали желтуха (зафиксирована у 16 (70 %) из 23 пациентов) и асцит (диагностирован у 13 (57 %) из 23 пациентов). Реже встречались печеночная энцефалопатия (выявлена у 7 пациентов), тромбоз воротной вены (зафиксирован у 3 человек) и спонтанный бактериальный перитонит (диагностирован у 1 больного). Значимые корреляции ГЦК выявлены для желтухи (р < 0,001), тромбоза воротной вены (р < 0,001) и асцита (р = 0,007).
6. Связь между генотипом вируса и ГЦК не выявлена (соотношение генотипов 1Ь/3а/2 отображено в таблице).
Также не удалось обнаружить связи между ГЦК и отсутствием или неэффективностью противовирусного лечения, что объясняется малым количеством пациентов, получавших ПВТ. Из всех больных с ГЦК только 5 пациентам проводилась ПВТ (всем - на стадии цирроза), из них только у 1 человека был достигнут СВО.
Ни у одного пациента с ГЦК не было выявлено признаков латентной НВУ-инфекции (пациенты с активной НВУ-инфекцией в исследование не были включены).
В ходе настоящей работы определена не только частота встречаемости НСУ-индуцированной ГЦК (2,8 %) среди непосредственно изучаемой группы пациентов ХГС, но также путем взвешивания по полу и возрасту с некоторой долей погрешности определена частота развития ГЦК в общероссийской популяции больных ХГС, составившая 1,5 %. Если учесть, что оценочное число НСУ-инфицированных больных в Российской Федерации по самым скромным подсчетам составляет 3,2 млн [11], тогда расчетное число пациентов с ГЦК составит 48 000 человек. Данное значение оказывается намного больше рассчитанного ранее абсолютного числа пациентов с НСУ-индуцированной ГЦК и составляющего 1 189 случаев (2010 г.) [5]. По-видимому, это связано с недоучетом эпидемиологических параметров ХГС в Российской Федерации и с ростом частоты неблагоприятных исходов ХГС, в том числе ГЦК. Полученный показатель частоты развития (1,5 %) сравним с данными крупного американского исследования, в котором частота развития
HCV-индуцированной ГЦК составила 1,3 % (более 100 тыс. пациентов с ХГС, 2006 г.) [12, 16]. Подсчет результатов настоящего исследования ограничивался отсутствием в Российской Федерации крупных эпидемиологических исследований по частоте развития ХГС в зависимости от пола и возраста.
Рассчитанная скорость развития ГЦК у пациентов с циррозом печени в исходе ХГС (1 % в год) является также сравнимой с общемировыми показателями, полученными в ходе крупных систематических обзоров и мета-анализов и составляющими от 1 до 7 % в год [6, 16], по другим данным - 2-8 % в год [7]. В доступной отечественной литературе не найдено данных о скорости развития HCV-индуцированной ГЦК.
Выявленные в однофакторном анализе прогностические факторы риска развития ГЦК описаны уже достаточно давно. Прогрессирование HCV-инфекции зависит от взаимодействия факторов вируса и хозяина [2]. Связь ГЦК и такого фактора, как заражение путем гемотрансфузии, объясняется большим количеством вируса, одномоментно попавшего в организм, что влияет на темпы прогрессирования болезни [4]. Также известен нелинейный характер прогрессирования, связанный не только с длительностью заболевания, но и с возрастом в момент инфицирования: при заражении в старшем возрасте (по данным настоящего исследования - в возрасте 40 лет и старше) прогрессирование заболевания происходит быстрее. Влияние иммуносупрессивной терапии объясняется очевидным снижением иммунного статуса, способствующего ослаблению механизмов противоопухолевой защиты. Выявленную корреляцию ГЦК с интервалом времени между первым и вторым эпизодами декомпенсации более 12 месяцев можно объяснить следующим образом. Даже после успешного лечения первых осложнений цирроза условия для дальнейшего прогрессирования заболевания сохраняются. С течением времени в условиях цирротически измененной печени, портальной гипертензии и наличия вируса «успевает» произойти злокачественная трансформация процесса.
В плане практических рекомендаций интересным фактом является выявленная корреляция ГЦК со значением жесткости 30 кПа и более при эластометрии печени, что можно использовать в качестве дополнительного параметра для выделения группы пациентов с повышенным риском HCV-индуцированной ГЦК [15]. Полученные данные сравнимы с результатами поперечного исследования из Франции (n = 265), показавшего, что у пациентов с ГЦК значение жесткости печени выше, чем у больных с циррозом Child А без ГЦК (35,3 vs 19,0 кПа, p < 0,0001) [14].
Единственным независимым предиктором ГЦК, выявленным в ходе многофакторного анализа, стал эпизод декомпенсации цирроза печени. ГЦК может быть диагностирована и на фоне компенсированного цирроза печени в исходе ХГС (у 4 пациентов в данном исследовании), однако в подавляющем большинстве случаев диагноз ГЦК устанавливается уже при декомпенсированном циррозе, в том числе, когда ГЦК становится непосредственной причиной декомпенсации. По данным настоящего исследования более чем у половины больных (52 %) диагноз ГЦК был установлен при первом эпизоде декомпенсации. С практической точки зрения важно помнить, что при развитии декомпенсации цирроза (появление асцита, желтухи, печеночной энцефалопатии, тромбоза воротной вены, кровотечения из ВРВП) всегда следует подозревать и исключать ГЦК, так как риск наличия гепатоцеллюлярной карциномы у больных с декомпенсированным циррозом повышен.
Выявленные корреляции ГЦК с индексами Child, MELD, повышением уровней АФП, АСТ, креатинина, гипоальбуминемией являются закономерным отражением тяжести цирроза печени.
В данной работе не было выявлено связи ГЦК с определенным генотипом вируса. В зарубежной литературе этот вопрос остается на стадии дискуссии: в работах американских авторов показана роль генотипа 3 в развитии HCV-индуцированной ГЦК, итальянские авторы демонстрируют роль генотипа 1b [8, 13].
Не выявлено связи ГЦК с такими важными факторами, как избыточный прием алкоголя, сахарный диабет 2 типа, отсутствие или неэффективность ПВТ, что, вероятно, связано с малым количеством пациентов с ГЦК в данной работе.
Выводы:
1. Частота развития гепатоцеллюлярной карциномы в общей структуре больных хроническим гепатитом С составляет 1,5 %. Скорость развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с компенсированным циррозом печени в исходе хронического гепатита С составляет 1 % в год.
2. Развитие HCV-индуцированной гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени коррелирует с возрастом в момент заражения 40 лет и старше, фактом проведения иммуносупрессивной терапии, определенным путем заражения (гемотрансфузия). Независимым
предиктором HCV-индуцированной гепатоцеллюлярной карциномы является развитие эпизода декомпенсации цирроза печени, что свидетельствует о 4-кратном повышении риска гепатоцеллюлярной карциномы (ОШ = 3,99, ДИ 95 % 1,36-11,7).
У пациентов с циррозом печени в исходе хронического гепатита С определены прогностические факторы, ассоциированные с повышенным риском гепатоцеллюлярной карциномы (однофакторный анализ). Оценена значимость развития эпизода декомпенсации цирроза печени как независимого предиктора, свидетельствующего о 4-кратном повышении риска гепатоцеллюлярной карциномы (многофакторный анализ). Подсчитана скорость развития гепатоцеллюлярной карциномы при циррозе печени в исходе хронического гепатита С. Получены данные по частоте развития гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с хроническим гепатитом С, которые с определенными ограничениями можно экстраполировать на общероссийскую популяцию больных хроническим гепатитом С. Полученные оценочные значения намного превышают официальные статистические данные, отражая масштаб проблемы.
Недостатком данной работы является малое число больных с гепатоцеллюлярной карциномой, не позволившее в полной мере оценить факторы риска. Другими ограничениями работы являются ретроспективный дизайн, а также типичная для одноцентрового исследования возможность систематической ошибки, что связано со смещением выборки пациентов. Кроме того, при расчете скорости развития гепатоцеллюлярной карциномы проанализированы ретроспективные данные о времени установления диагноза «цирроз печени», что не обладает высокой степенью достоверности. Использование квартилей позволило исключить крайние значения и уменьшить возможное смещение результатов. Тем не менее полученное в ходе данной работы значение скорости развития гепатоцеллюлярной карциномы является лишь оценочным, для получения более точных значений необходимо проспективное исследование. Кроме того, данное исследование поперечное, не включавшее в себя пациентов младше 17 лет. Результаты любого поперечного исследования следует интерпретировать на момент его проведения, тогда как их автоматический перенос на другие периоды времени нежелателен.
Список литературы
1. Базин, И. С. Анализ социально-экономического бремени гепатоцеллюлярной карциномы в России / И. С. Базин, М. В. Омельяновский, В. В. Авксентьева, И. С. Крысанов, О. И. Ивахненко // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2010. - № 2. - C. 22-27.
2. Ивашкин, В. Т. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы / В. Т. Ивашкин, М. А. Морозова, М. В. Маевская, И. А. Соколина, Е. Н. Герман, М. В. Бундина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. - 2009. - Т. 19, № 1. - С. 4-15.
3. Пименов, Н. Н. Гепатит С в России : эпидемиологическая характеристика и пути совершенствования диагностики и надзора / Н. Н. Пименов, В. П. Чуланов, С. В. Комарова, И. В. Карандашова, А. Д. Неверов, Г. В. Михайловская, В. А. Долгин, Е. Б. Лебедева, К. В. Пашкина, Г. С. Коршунова // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2012. - № 3. - С. 4-10.
4. Шифф, Ю. Р. Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Ю. Р. Шифф, М. Ф. Соррел, У. С. Мэддрей; пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 408 с.
5. Ющук, Н. Д. Бремя вирусных гепатитов в Российской Федерации и пути его снижения в долгосрочной перспективе (на примере гепатита С) / Н. Д. Ющук, О. О. Знойко, Н. А. Якушечкина, С. К. Зырянов, С. А. Шутько, П. А. Белый, А. Н. Козина, С. А. Чапурин, Ю. Ю. Чурилин, Е. А. Луговских // Терапевтический архив. - 2013. - Т. 85, № 12. - С. 79-85.
6. Alazawi, W. Systematic review : Outcome of compensated cirrhosis due to chronic hepatitis C infection / W. Alazawi, M. Cunningham, J. Dearden, G. R. Foster // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - Т. 32, № 3. - P. 344-355.
7. Bruix, J. Management of hepatocellular carcinoma : An update / J. Bruix, M. Sherman // Hepatology. -2011. - Т. 53, № 3. - P. 1020-1022.
8. Bruno, S. Hepatitis C virus genotype 1b as a major risk factor associated with hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis : a seventeen-year prospective cohort study / S. Bruno, A. Crosignani, P. Maisonneuve, S. Rossi, E. Silini, M. U. Mondelli // Hepatology. - 2007. - Т. 46, № 5. - P. 1350-1356.
9. Christensen, P. B. Hepatitis C prevalence in Denmark -an estimate based on multiple national registers / P. B. Christensen, G. Hay, P. Jepsen, L. H. Omland, S. A. Just, H. B. Krarup, N. Weis, N. Obel, S. Cowan // BMC Infect. Dis. - 2012. - Т. 12, № 1. - P. 178.
10. European Association For The Study Of The Liver EASL-EORTC clinical practice guidelines : management of hepatocellular carcinoma / European Association For The Study Of The Liver, European Organisation For Research And Treatment Of Cancer // J. Hepatol. - 2012. - Т. 56, № 4. - P. 908-943.
11. Hope, V. D. Prevalence and estimation of hepatitis B and C infections in the WHO European Region : a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association / V. D. Hope, I. Eramova, D. Capurro, M. C. Donoghoe // Epidemiol. Infect. - 2014. - T. 142, № 2. - P. 270-286.
12. Kanwal, F. Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection / F. Kanwal, T. Hoang, J. R. Kramer, S. M. Asch, M. B. Goetz, A. Zeringue, P. Richardson, H. B. El-Serag // Gastroenterology. - 2011. - T. 140, № 4. - P. 1182-1188.
13. Kanwal, F. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans with HCV / F. Kanwal, J. R. Kramer, J. Ilyas, Z. Duan, H. B. El-Serag // Hepatology. - 2014. - T. 60, № 1. - P. 98-105.
14. Nahon, P. Liver stiffness measurement in patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma : a case-control study / P. Nahon, A. Kettaneh, M. Lemoine, O. Seror, N. Barget, J.-C. Trinchet, M. Beaugrand, N. Ganne-Carrié // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2009. - T. 21, № 2. - P. 214-219.
15. Park, M. S. Non-invasive prediction of development of hepatocellular carcinoma using transient elastography in patients with chronic liver disease / M. S. Park, K.-H. Han, S. U. Kim // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2014. - T. 8, № 5. - P. 501-511.
16. Younossi, Z. M. The impact of hepatitis C burden : an evidence-based approach / Z. M. Younossi, F. Kanwal, S. Saab, K. A. Brown, H. B. El-Serag, W. R. Kim, A. Ahmed, M. Kugelmas, S. C. Gordon // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2014. - T. 39, № 5. - P. 518-531.
References
1. Bazin I. S., Omel'yanovskiy M. V., Avksent'eva V. V., Krysanov I. S., Ivakhnenko O. I. Analiz sotsial'no-ekonomicheskogo bremeni gepatotsellyulyarnoy kartsinomy v Rossii [Analysis of Socio-Economic Burden of Hepatocellular Carcinoma in Russia.]. Meditsinskie tekhnologii. Otsenka i vybor [Medical technologies. Assessment and choice], 2010, no. 2, pp. 22-27.
2. Ivashkin V T., Morozova M. A., Maevskaya M. V., Sokolina I. A., German E. N., Bundina M. V. Faktory riska razvitiya gepatotsellyulyarnoy kartsinomy [Risk factors of development of hepatocellular carcinoma]. Rossiyskiy zhurnal gastroenterology gepatologii i koloproktologii [The Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology], 2009, vol. 19, no. 1, pp. 4-15.
3. Pimenov N. N., Chulanov V. P., Komarova S. V., Karandashova I. V, Neverov A. D., Mikhaylovskaya G. V., Dolgin V A., Lebedeva E. B., Pashkina K. V., Korshunova G. S. Gepatit C v Rossii: epidemiologicheskaya kharakter-istika i puti sovershenstvovaniya diagnostiki i nadzora [Hepatitis C in Russia: current epidemiology and approaches to improving diagnosis and surveillance]. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni [Epidemiology and infectious diseases], 2012, no. 3, pp. 4-10.
4. Shiff E. R., Sorrell M. F., Maddrey W. C. Virusnye gepatity i kholestaticheskie zabolevaniya. [Viral hepatitis and cholestatic disease]. Translated from English V Yu. Khalatov; Ed. V. T. Ivashkin, E. A. Klimova, I. G. Nikitin, E. N. Shirokova. Moscow, GEOTAR-Media, 2010, 408 p.
5. Yushchuk N. D., Znoyko O. O., Yakushechkina N. A., Zyryanov S. K., Shut'ko S. A., Belyy P. A., Kozina A. N., Chapurin S. A., Churilin Yu. Yu., Lugovskikh E. A. Bremya virusnykh gepatitov v Rossiyskoy Federatsii i puti ego snizheniya v dolgosrochnoy perspektive (na primere gepatita C) [The burden of viral hepatitides in the Russian Federation and ways of its reduction for the long term (in case of hepatitis C)]. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic archive], 2013, vol. 85, no. 12, pp. 79-85.
6. Alazawi W., Cunningham M., Dearden J., Foster G. R. Systematic review: outcome of compensated cirrhosis due to chronic hepatitis C infection. Aliment Pharmacol Ther., 2010, vol. 32, no. 3, pp. 344-355.
7. Bruix J., Sherman M. American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology, 2011, vol. 53, no. 3, pp. 1020-1022.
8. Bruno S., Crosignani A., Maisonneuve P., Rossi S., Silini E., Mondelli M. U. Hepatitis C virus genotype 1b as a major risk factor associated with hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: a seventeen-year prospective cohort study. Hepatology, 2007, vol. 46, no. 5, pp. 1350-1356.
9. Christensen P. B., Hay G., Jepsen P., Omland L. H., Just S. A., Krarup H. B., Weis N., Obel N., Cowan S. Hepatitis C prevalence in Denmark -an estimate based on multiple national registers. BMC Infect Dis., 2012, vol. 6, no. 12, pp. 178.
10. European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol., 2012, vol. 56, no. 4, pp. 908-943.
11. Hope V. D., Eramova I., Capurro D., Donoghoe M. C. Prevalence and estimation of hepatitis B and C infections in the WHO European Region: a review of data focusing on the countries outside the European Union and the European Free Trade Association. Epidemiol Infect., 2014, vol. 142, no. 2, pp. 270-286.
12. Kanwal F., Hoang T., Kramer J. R., Asch S. M., Goetz M. B., Zeringue A., Richardson P., El-Serag H. B. Increasing prevalence of HCC and cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Gastroenterology, 2011, vol. 140, no. 4, pp. 1182-1188.
13. Kanwal F., Kramer J. R., Ilyas J., Duan Z., El-Serag H. B. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans with HCV. Hepatology, 2014, vol. 60, no. 1, pp. 98-105.
14. Nahon P., Kettaneh A., Lemoine M., Seror O., Barget N., Trinchet J. C., Beaugrand M., Ganne-Carrié N. Liver stiffness measurement in patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma: a case-control study. Eur. J. Gastroenterol Hepatol., 2009, vol. 21, no. 2, pp. 214-219.
15. Park M. S., Han K. H., Kim S. U. Non-invasive prediction of development of hepatocellular carcinoma using transient elastography in patients with chronic liver disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol., 2014, vol. 8, no. 5, pp. 501-511.
16. Younossi Z. M., Kanwal F., Saab S., Brown K. A., El-Serag H. B., Kim W. R., Ahmed A., Kugelmas M., Gordon S. C. The impact of hepatitis C burden: an evidence-based approach. Aliment Pharmacol Ther., 2014, vol. 39, no. 5, pp. 518-531.
