CC BY
82
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Предикторы развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных хроническими вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия)
Слепцова С.С., Билюкина И.Ф.
Медицинский институт ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск, Россия
В Республике Саха (Якутия) наблюдается высокая заболеваемость хроническими вирусными гепатитами, значительно превышающая аналогичные показатели по Российской Федерации. Тяжелое течение парентеральных вирусных гепатитов и дальнейшая их хронизация связаны с наличием иммунодефицитных состояний, частота которых значительно возрастает при неблагоприятной экологической обстановке.
В настоящее время, по данным регистра «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)», на учете состоят 15 145 человек, из них с хроническим гепатитом В (ХГВ) - 6417, хроническим гепатитом С (ХГС) - 6781, хроническим гепатитом Э (ХГЭ) - 1101, гепатитом сочетанной этиологии - 641, гепатитом неуточненной этиологии - 4, из них с циррозом печени (ЦП) 385 пациентов и с первичным раком печени (ПРП) - 27 человек.
Цели работы - определение основных предикторов развития первичного рака печени у больных хроническими вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия) и совершенствование алгоритма ведения больных с данной патологией.
Материал и методы. Проанализировано 116 историй болезни больных ЦП вирусной этиологии (В, С, Э), находившихся на лечении в отделении вирусных гепатитов ГБУ Республики Саха (Якутия) «Якутская городская клиническая больница» в 2017 г. Мужчин было 56 (48,3%), женщин - 60 (51,7%), возраст больных колебался от 24 до 82 лет, средний возраст составил 57,4+2,1 года. Пациенты разделены на 2 группы: ХГ-ЦП - 58 (50%), ХГ-ПРП - 58 (50%) человек.
Результаты и обсуждение. Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) развилась на фоне хронического вирусного гепатита в стадии ЦП, вызванного в большинстве случаев ИСУ (41,38%). Наиболее высокая частота цирроза печени отмечена при ИЭУ-инфекции (51,72%). Установлен высокий уровень заболеваемости циррозом (70,7%) и первичным раком печени (79,3%) у людей коренной национальности. Первичный рак печени чаще всего развивался при ХГЭ с микст-репликацией [HBV-DNA (+), HDV-RNA (+)] (75%) в сравнении с монорепликативной [HBV-DNA (-), HDV-RNA (+)] формой ИЭУ (р<0,05). Гено-типирование И^ показало, что генотип 1Ь выделен в 100% случаев при раке печени. Уровень альфа-фетопротеина у пациентов с ГЦК был значимо выше (504,4+102 нг/мл, р<0,05), чем при циррозе печени, что также является предиктором прогрессирования хронических вирусных гепатитов в гепатоцеллюляр-ную карциному.
Ключевые слова:
хронические вирусные гепатиты, цирроз печени, первичный рак печени, предикторы
Для цитирования: Слепцова С.С., Билюкина И.Ф. Предикторы развития гепатоцеллюлярной карциномы у больных хроническими вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия) // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 8, № 1. С. 28-33. с<01': 10.24411/2305-3496-2019-11003. Статья поступила в редакцию 29.08.2018. Принята в печать 24.12.2018.
Predictors development of hepatocellular carcinoma of patients with chronic viral hepatitis in the Republic of Sakha (Yakutia)
Sleptsova S.S., Bilyukina I.F. North-Eastern Federal University named after M.K. Ammosov, Medical
Institute, Yakutsk, Russia
High incidence of chronic viral hepatitis observing in the Republic of Sakha (Yakutia), which is significantly higher than in the Russian Federation. Severe presentation of parenteral viral hepatitis and their further chronicity are associated with the presence of immunodeficiency states, the frequency of which increases significantly in unfavorable environmental conditions.
According to the Register "Chronic viral hepatitis in the Republic of Sakha (Yakutia)", 15 145 people are registered in total, 6417 with chronic hepatitis B (CHB), 6781 with chronic hepatitis C (CHC), 1101 with chronic hepatitis D (CHD), hepatitis of combined etiology - 641, hepatitis of unspecified etiology - 4, and 385 patients with liver cirrhosis (LC) and 27 people with primary liver cancer (PLC).
Aim of the work is to identify the main predictors of primary liver cancer development in patients with chronic viral hepatitis in the Republic of Sakha (Yakutia) and to improve the management algorithm for patients.
Material and methods. 116 case histories of patients with viral etiology (B, C, D) LC who were treated in the department of viral hepatitis Yakut City Clinical Hospital in 2017 had been analyzed. There were 56 (48.3%) men, 60 (51.7%) women, the age of patients ranged from 24 to 82 years, the average age was 57.4+2.1 years. The patients are divided into 2 groups: CH-LC - 58 (50%) people, CH-PLC - 58 (50%).
Results and discussion. Hepatocellular carcinoma (HCC) developed on the background of chronic viral hepatitis in the CP stage caused by HCV (41.38%) in majority of cases. The highest incidence of liver cirrhosis was observed with HDV infection (51.72%). A high incidence of cirrhosis (70.7%) and primary liver cancer (79.3%) in people of indigenous nationality has been established. Primary liver cancer most often developed in CGD with mixed replication (75%) compared with the mono-replicative form of HDV (p<0.05). HCV genotyping showed that genotype 1b was isolated in 100% of cases of liver cancer. The level of alpha-fetoprotein in patients with HCC was significantly higher (504.4+102 ng/ml, p<0.05) than in liver cirrhosis, which is also a predictor of the progression of chronic viral hepatitis to hepatocellular carcinoma.
Keywords:
chronic viral hepatitis, liver cirrhosis, primary liver cancer, predictors
For citation: Sleptsova S.S., Bilyukina I.F. Predictors development of hepatocellular carcinoma of patients with chronic viral hepatitis in the Republic of Sakha (Yakutia). Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2019; 8 (1): 28-33. doi: 10.24411/2305-3496-2019-11003. (in Russian) Received 29.08.2018. Accepted 24.12.2018.
Цирроз печени (ЦП) в исходе хронических вирусных гепатитов (ХВГ) является важной медико-социальной проблемой как в Российской Федерации, так и во всем мире. Повсеместное распространение ХВГ, поражение людей трудоспособного возраста, значимая роль в формировании неблагоприятных исходов [осложненное течение, прогрессирование к ЦП и гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)], значительные расходы государства на лечение -все эти факторы определяют широкий интерес исследователей к вопросам профилактики, диагностики и терапии парентеральных вирусных гепатитов [1, 2].
Затраты на лечение осложнений ЦП в отсутствие этио-тропной терапии высоки: госпитализация одного пациента с декомпенсированным ЦП за 3 года составляет 2 176 875 руб.; стоимость трансплантации печени (ТП) - 2 660 000 руб., наблюдение пациента после ТП + иммуносупрессивная терапия за 5 лет - 845 120 руб., таргетная терапия ГЦК сорафе-нибом за 5 лет - 4 165 660 руб. [3]. К прямым медицинским затратам присоединяются косвенные: связанные с времен-
ным отсутствием пациента на его рабочем месте; выплаты по больничному листу; переход на инвалидность после лечения.
В Республике Саха (Якутия) заболеваемость ХВГ высока и значительно превышает аналогичные показатели по Российской Федерации. Прогрессирующее течение и хронизация парентеральных вирусных гепатитов отчасти связаны с наличием иммунодефицитных состояний, частота развития которых значительно возрастает при неблагоприятной экологической обстановке [4, 5]. По данным официальной статистики, в 2017 г. было зарегистрировано всего 328 случаев хронического гепатита В (ХГВ; 34,2 на 100 тыс. населения) и 501 случай хронического гепатита С (ХГС; 52,1 на 100 тыс. населения). В структуре заболеваемости хроническими вирусными гепатитами доля ХГВ и ХГС в 2017 г. была равна 39,5 и 60,5% соответственно. В регистре «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)» на учете состоят 14 944 человека, из них 42,94% с ХГВ, 45,38% с ХГС, 7,37% с ХГй,
у 4,29% - микст-гепатиты, у 0,02% - неуточненной этиологии, из них состоят на учете по республике 385 (2,58%) пациентов с ЦП и 27 (0,18%) человек с первичным раком печени.
Цели работы - определение основных предикторов развития первичного рака печени у больных ХГВ в Республике Саха (Якутия) и совершенствование алгоритма ведения больных с данной патологией.
Материал и методы
В работе использованы данные о заболеваемости и смертности электронного регистра «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)». Проанализировано 116 историй болезни больных ЦП вирусной этиологии (В, С, В+D), находившихся на лечении в отделении вирусных гепатитов ГБУ Республики Саха (Якутия) «Якутская городская клиническая больница» в 2017 г.: 56 (48,3%) мужчин и 60 (51,7%) женщин в возрасте от 24 до 82 лет, средний возраст - 57,4±2,1 года. Пациенты были разделены на 2 группы: больные с ХВГ-ЦП - 58 (50%) человек и с ХВГ-ГЦК - 58 (50%). Диагноз ЦП был установлен на основании анамнестических данных, результатов физикального, лабораторного и инструментального обследования. Для этиологической верификации гепатитов использованы данные серологических исследований, в частности иммуноферментный анализ (ИФА) с применением отечественных тест-систем ЗАО «Биосервис» (Москва), ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), НПО «Диагностические системы» (Нижний Новгород), «Век-тогеп D - антитела-стрип» и зарубежных диагностику-мов Hoffmann La Roche, «Орженикс» и «Лабсистемс». Для выделения DNA-HBV, RNA HCV и HDV применяли метод ПЦР-диагностики (полимеразная цепная реакция). Диагноз ГЦК был установлен на основании результатов компьютерной (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) органов брюшной полости, части больных проводили пункционную биопсию печени с последующим гистологическим исследованием. Индекс MELD (Model for End stage Liver Disease - Модель для оценки терминальной стадии заболеваний печени) рассчитывали с учетом международного нормализованного отношения (МНО) по формуле:
MELD = 11,2 X ln (МНО) + 9,57 х ln (креатинин, мг/дл) + 3,78 х ln (билирубин, мг/дл) + 6,43.
Статистическую обработку материалов проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ Statistica (версия 13). При статистической обработке результатов исследования рассчитывали среднее значение и стандартное отклонение исследуемых показателей в группах. Для оценки взаимосвязи изучаемых показателей применяли методы параметрического (Пирсона) и непараметрического (Спирмана) корреляционных анализов. Для определения статистической значимости различий средних величин использовался t-критерий Стьюдента.
Результаты и обсуждение
Как представлено на рис. 1, ЦП и ГЦК чаще регистрировали при ХГС и ХГВ с дельта-агентом (ХГВ+D). Основной причиной развития ЦП стал ХГВ+D у 30 (51,72%) человек, что обусловлено более тяжелым течением этой формы гепатита и быстрым переходом в ЦП. В исходе болезни в ГЦК наиболее часто определяли ХГС [у 41,38% (24 человека)], который характеризовался латентным течением и частым выявлением его на поздних стадиях заболевания (37,9%).
По этническому признаку заболевание одинаково часто регистрировали как у коренных жителей, так и среди некоренного населения республики (70,7 и 79,3% соответственно). Среди коренных жителей Якутии ЦП и ГЦК чаще выявляли в группе жителей центральных и северных районов республики (39,7 и 48,3% соответственно), что, возможно, связано с недостаточным обеспечением сельского населения, проживающего в этих регионах, квалифицированной медико-санитарной и лечебно-профилактической помощью.
При изучении эпидемиологического анамнеза выяснено, что у 6% больных было указание на ранее перенесенный острый гепатит. Наличие в анамнезе операций, гемотранс-фузий, стоматологических манипуляций, эндоскопического обследования в стационарах и поликлиниках отметили 52,6% заболевших. Развитие заболевания с внутрисемейным контактом связали 19,8% человек. У 3,4% пациентов в анамнезе выявлено наличие незащищенных половых контактов, что не исключало половой путь передачи ввиду отсутствия других факторов возможного инфицирования вирусами гепатитов. При оценке предполагаемого срока формирования ЦП и ГЦК у больных ХВГ выявлено, что чаще всего рак развивался в течение 10 лет и более при наличии ХГС, а в срок до 10 лет - при хронической HDV-инфекции.
По мере прогрессирования ЦП увеличивалась частота выявления ГЦК: от 27,58% (класс А по шкале Чайлда-Пью) -до 48,28% (класс С; см. рис. 2). Выявленная динамика имеет статистически значимые различия (t>2,00; p<0,05). 3-летняя выживаемость при ГЦК на фоне ЦП класса А по Чайлду-Пью составляла 71%, класса В - 41%, класса С - 25%.
Расчет индекса MELD с использованием показателей общего билирубина, креатинина и МНО показал, что он увеличивался по мере прогрессирования ЦП: от 6 баллов на стадии компенсации (класс А) до 45 в декомпенсирован-ной стадии ЦП (класс С) и прямо коррелировал со степенью тяжести течения, оцениваемой по шкале Чайлда-Пью (r=0,67, p<0,05), а также с летальностью (r=0,71, p<0,05).
При исследовании 48 больных ХГВ+D на наличие генома вируса D методом ПЦР у 34 (70,8%) была обнаружена РНК ВШ. Нижним пределом выявления РНК ВШ считали обнаружение ее в количестве более 50 копий/мл сыворотки крови (см. таблицу). У больных на стадии ЦП (обследованы 22 человека) репликация только ВШ выявлена чаще (54,5%), чем репликация и ВШ, и ВГВ (одновременная репликация обнаружена в 45,5% случаев). У больных ГЦК чаще преобладала одновременная репликация вирусов и В, и D (75%).
Обследование на наличие РНК ВГС с генотипированием проводили 17 пациентам с ЦП в исходе ХГС, при этом лишь
%
HBV HDV HCV HBV+HDV+HCV
■ ЦП ■ ГЦК
Рис. 1. Распределение больных циррозом печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) по этиологии (п=116)
Класс А Класс В Класс С
■ ЦП ■ ГЦК
Рис. 2. Распределение пациентов с циррозом печени (ЦП) и гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦР) по классификации Чайлда-Пью (п=116)
у 7 (41,2%) обследованных выявлена РНК ВГС. Во всех случаях обнаружен генотип вируса 1Ь, который был выявлен и при обследовании 19 больных ГЦК в исходе ХГС.
Активная репликация вирусов гепатитов определяет прогрессирование болезни до цирроза и первичного рака печени [6]. Это может быть обусловлено также дополнительным стрессорным воздействием повышенной концентрации ацетальдегида как дестабилизатора клеточных мембран и индуктора иммунного ответа в условиях повышенного соотношения активности ацетальдегида и альдегиддегидро-геназы у коренных жителей Республики Саха (Якутия). Злоупотребляли алкоголем 17 больных, причем большую часть (76,5%) из них составляли пациенты с ГЦК, что может указывать на значимую роль алкоголя в его развитии. Алкоголь играет кофакторную роль в канцерогенезе у больных ЦП при наличии вирусной инфекции печени и является основным и независимым фактором, индуцирующим быстрое прогрессирование ХВГ до ЦП и развитие ГЦК [5, 7]. Среди коренных жителей ранее была выявлена высокая частота атипичной изоформы алкогольдегидрогеназы - АДГ2 в сочетании с отсутствием изоформы ацетальдегида (АльДГ1), т.е. высокая вероятность повышения соотношения АДГ2 к АльДГ1 и накопления высокотоксичного ацетальдегида более критической концентрации, что может являться основой прогрессирующего течения заболевания [7-9].
У коренных жителей республики с ХГВ в стадии цирроза печени уровень АльДГ1 составил 0,85+0,03 мкмоль/л в минуту, что существенно отличается от активности АльДГ1 среди европеоидов с аналогичным диагнозом - 1,05+0,19 (р<0,01). Соотношение активности АДГ2 и АльДГ1 в обеих группах также достоверно различается (р<0,01). В группе контроля наблюдаются достоверные различия активно-
сти АДГ2 (р<0,001) и АльДГ1 (р<0,001), а также соотношения активности АДГ2 и АльДГ1 (р<0,01) у европеоидов (1,0+0,03) и представителей коренной национальности (1,3+0,2), что подтверждают данные о наличии изначально измененных изоферментных спектров АДГ2 и АльДГ1 среди коренного населения республики. При этом соотношение активности АДГ2 и АльДГ1 направлено в сторону увеличения концентрации в организме выше нормы ацетальдегида, который, подвергая ковалентной модификации белки организма, провоцирует аутоиммунные процессы. Кроме того, известно, что ацетальдегид оказывает генотоксическое действие, и его избыточное накопление ассоциируется с повышенным риском злокачественного перерождения печени [5, 7, 8].
При сравнении данных общего и биохимического анализов крови выявлено, что более низким показателем уровня альбумина (26,9+0,79 г/л; р<0,05) и достоверно высокими показателями лейкоцитов (9,463+1,6x10; р<0,05), билирубина (118,6+20,8 мкмоль/л; р<0,05), щелочной фосфатазы (234,8+26,9 ед./л; р<0,05) и у-глутамилтранспептидазы (208,6+24,9 ед./л; р<0,05) характеризуется рак печени. Повышение уровня маркеров холестаза в основном обусловлено сдавливанием опухолевыми узлами желчных протоков, приводящим к обтурационной желтухе.
Уровень а-фетопротеина (АФП) у пациентов с гепатоцел-люлярным раком был достоверно выше (504,4+102 МЕ/мл, р<0,05), чем у больных циррозом печени (35,1+8,3 МЕ/мл). При этом концентрация в сыворотке крови данного маркера у пациентов с декомпенсированным ЦП значительно выше, чем у людей с ЦП классов А и В (р<0,05), что согласуется с результатами, полученными в других исследованиях [10, 11]. Также в динамике при наблюдении отмечено повышение уровня АФП с нарастанием тяжести болезни. Таким
Репликативная активность РНК ВГР и ДНК ВГВ у больных ХГВ+Р на стадии цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы
Нозология | Репликативная активность вирусов |
репликация ВГЭ одновременная репликация ВГО и ВГВ
абс. 1 % абс. 1 %
Цирроз печени (п=22) 12 54,5 10 45,5
Гепатоцеллюлярная карцинома (п=12) 3 25 9 НИ 75
образом, контроль уровня АФП как при первичном обследовании больных ЦП, так и в динамике позволяет проводить мониторинг заболевания.
Показатель смертности вследствие цирроза и рака печени за 2016 г. составил 4,5 случая на 100 тыс. человек. За период с 2009 по 2016 г. наблюдали рост данного показателя в динамике (2009 г. - 2,3 на 100 тыс.; 2016 г. - 4,5 на 100 тыс. человек). За период наблюдения из исследуемой группы больных от рака печени умерли 17 человек (летальность 14,7%), из них вследствие вирусного гепатита В -2 (летальность 11,8%), D - 6 (летальность 35,3%), С -9 человек (летальность 52,9%).
Таким образом, в ходе проведенного исследования показано, что гепатоцеллюлярный рак развивался на фоне хронического вирусного гепатита в цирротической стадии, в большинстве случаев вызванного вирусом гепатита С (41,38%). Наиболее высокая частота цирроза печени отмечена при HDV-инфекции (51,72%) с последующим быстрым прогрес-сированием до первичного рака печени у коренных жителей республики. Установлен высокий уровень заболеваемости циррозом (70,7%) и первичным раком печени (79,3%) у людей коренной национальности. Первичный рак печени чаще всего развивался при ХШ с микст-репликацией (75%;
р<0,05). Генотипирование ИСТ показало, что генотип 1Ь в 100% случаев обнаруживался у людей с гепатоцеллюляр-ным раком. У коренных жителей республики уровень соотношения активности АДГ2 и АльДГ1 достоверно (р<0,001) повышен, что приводит к увеличению вероятности длительной репликации вирусов и соответственно более массивному цитолизу инфицированных вирусом гепатоцитов. У 82% больных ГЦК отмечали повышение уровня АФП (р<0,05), что является неблагоприятным фактором в прогрессировании хронических вирусных гепатитов.
В качестве профилактики ГЦК у людей с хроническими вирусными гепатитами В, С и D необходимо своевременное проведение противовирусной терапии, а также мониторинг уровня вирусной нагрузки и АФП. Необходимы усиление санитарно-просветительской работы среди коренного населения по проблеме вирусных гепатитов, обязательное проведение противоэпидемических мероприятий во внутрисемейных очагах, а также расширение вакцинации с мониторингом напряженности поствакцинального иммунитета против гепатита В.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Слепцова Снежана Спиридоновна (Sleptsova Snezhana S.) - доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск, Россия E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0103-4750
Билюкина Ираида Федосьевна (Bilukina Iraida F.) - аспирант кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии медицинского института ФГАОУ ВО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова», Якутск, Россия
E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Ющук Н.Д. и др. Бремя вирусных гепатитов в Российской Федерации и пути его снижения в долгосрочной перспективе (на примере гепатита С) // Тер. арх. 2013. № 12. С. 79-85.
2. Богомолов П.О., Мациевич М.В., Коблов С.В., Петраченкова М.Ю. и др. Противовирусная терапия у больных циррозом печени // Альманах клин. мед. 2014. № 33. С. 32-38.
3. Мациевич М.В. Фармакоэкономический анализ схем противовирусной терапии хронического гепатита С у разных групп пациентов // Инновации в диагностике и лечении инфекционных болезней. Бремя социально значимых заболеваний. Липецк, 2017.
4. Слепцова С.С. Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) и их роль в развитии первичного рака печени : автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб., 2013. 45 с.
5. Слепцова С.С. Парентеральные вирусные гепатиты и их исходы в Республике Саха (Якутия). М., 2017. 208 с.
6. Дроздов В.Н., Винницкая Е.В., Шапошникова Н.А., Шуматьев И.С. и др. Репликативная активность вирусного гепатита как фактор, определяющий прогрессирование фиброза и цирроза печени // Экспер. и клин. гастроэнтерол. 2011. № 3. С. 23-25.
REFERENCES
1. Yushchuk N.D., et al. The burden of viral hepatitis in the Russian Federation and ways to reduce it in the long term (for example, hepatitis
7. Кершенгольц Б.М., Чернобровкина Т.В., Колосова О.Н. Этногене-тические особенности устойчивости организма к алкоголю в популяциях народов Севера // Экология и здоровье человека на Севере : межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 55-летию высшего образования в Якутии. 10-11 ноября, 2012. С. 172-180.
8. Seitz H.K., Stickel F. Acetaldehyde as an underestimated risk factor for cancer development: role of genetics in ethanol metabolism // Genes Nutr. 2010. Vol. 5, N 2. P. 121-128.
9. Wang M., Mclntee E.J., Cheng G., Shi Y. et al. Identification of DNA adducts of acetaldehyde // Chem. Res. Toxicol. 2000. Vol. 13, N 11. P. 1149-1157.
10. Падучева С.В. Диагностическое значение альфа-фетопротеина в прогрессировании циррозов печени разной этиологии // Пермский мед. журн. 2016. Т. 33, № 5. С. 5-8.
11. Ивашкин В.Т., Морозова М.А., Маевская М.В., Соколина И.А. и др. Факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009. Т. 19, № 1. С. 4-15.
C). Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2013; (12): 79-85. (in Russian)
2. Bogomolov P.O., Matsievich M.V., Koblov S.V., Petrachenkova M.Yu., et al. Antiviral therapy in patients with liver cirrhosis. Almanakh klinicheskoy meditsiny [Almanac of Clinical Medicine]. 2014; (33): 32-8. (in Russian)
3. Matsievich M.V. Pharmacoeconomic analysis of antiviral therapy regimens for chronic hepatitis C in different groups of patients. In: Innovations in the Diagnosis and Treatment of Infectious Diseases. The Burden of Socially Significant Diseases. Lipetsk, 2017. (in Russian)
4. Sleptsova S.S. Viral hepatitis in the Republic of Sakha (Yakutia) and their role in the development of primary liver cancer: Autoabstract of Diss. Saint Petersburg, 2013: 45 p. (in Russian)
5. Sleptsova S.S. Parenteral viral hepatitis and their outcomes in the Republic of Sakha (Yakutia). Moscow, 2017: 208 p. (in Russian)
6. Drozdov V.N., Vinnitskaya E.V., Shaposhnikova N.A., Shumatiev I.S., et al. Replicative activity of viral hepatitis as a factor determining the progression of fibrosis and cirrhosis. Eksperimental'naya i klinicheskaya gastoenterologiya [Experimental and Clinical Gastroenterology]. 2011; (3): 23-5. (in Russian)
7. Kershengolts B.M., Chernobrovklna T.V., Kolosova O.N. Ethno-genetlc features of resistance to alcohol in the populations of the peoples of the North. In: Ecology and Human Health in the North: Interregional Scientific and Practical Conference with International Participation Dedicated to the 55th Anniversary of Higher Education in Yakutia. November 10-11, 2012: 172-80. (in Russian)
8. Seitz H.K., Stickel F. Acetaldehyde as an underestimated risk factor for cancer development: role of genetics in ethanol metabolism. Genes Nutr. 2010; 5 (2): 121-8.
9. Wang M., McIntee E.J., Cheng G., Shi Y., et al. Identification of DNA adducts of acetaldehyde. Chem Res Toxicol. 2000; 13 (11): 1149-57.
10. Paducheva S.V. Diagnostic value of alpha-fetoprotein in the progression of liver cirrhosis of different etiology. Permskiy meditsinskiy zhurnal [Permian Medical Journal]. 2016; 33 (5): 5-8. (in Russian)
11. Ivashkin V.T., Morozova M.A., Maevskaya M.V., Sokolina I.A., et al. Bundina Risk factors for hepatocellular carcinoma. Rossiyskiy zhurnal gastro-enterologii, gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology]. 2009; 19 (1): 4-15. (in Russian)
