CC BY
18
UNIVERSUM:
химия и биология
ГУАНИДИНСУЛЬФАНИЛАМИДЫ - СИНТОНЫ ДЛЯ СИНТЕЗА ГЕТАРИЛСУЛЬФАМИДОВ
Мамедова Севгили Исмаил
д-р филос. по химии, Институт химии присадок Национальной академии наук Азербайджана,
Азербайджанская Республика, г. Баку E-mail: alximikseva@mail. ru
GUANIDINSULPHАNYLAMIDES - SYNTHONES FOR HETARYLSULFAMIDES SYNTHESIS
Sevgili Mamedova
PhD in chemistry, Institute of Chemistry of Additives of ANAS,
Azerbaijan Republic, Baku
АННОТАЦИЯ
Исследована реакция гетероциклизации сульфамидов, содержащих гуанидин, карбонилгуанидин, и N-ацетонитрилсодержащих гидразинсульфамидов с полярофилами. Реакция проходит синхронно с получением функционально замещенных гетарилсульфамидов с высокими выходами. Синтезированные имидазол-, пиримидин-, пиразолинсульфамиды обладают высокой антимикробной активностью.
ABSTRACT
Reaction of heteroring formation of the sulphamides containing guanidine, a carbonyl guanidine and N-acetonitrile-containing hydrazinsulfonamides from polyarofila is investigated. Reaction takes place synchronously with receiving functionally replaced hetarylsulfonamides with high yields. Synthesized an imidazole - a pyrimidine - pyrazolinsulpha-mides have high antimicrobial activity.
Ключевые слова: сульфамиды, гуанидинсульфамиды, карбонилгуанидинсульфамиды, гидразинсульфа-миды, гетарилсульфамиды.
Keywords: sulfonamides, guanidine sulfamides, carbonylguanidine sulfamides, hydrazinsulfonamides, hetarylsulfa-mides.
Гуанидинсульфаниламиды широко применяются в медицине в качестве лекарственных препаратов. Как известно, 4-аминобензолсульфанилгуанидин под названием «сульгин» обладает очень высокой эффективностью против дизентерии. Синтез N замещенных производных гуанидинсульфанилами-дов и исследование их в качестве бактерицидов очень актуальны.
Кроме того, гуанидин-производные являются синтонами для синтеза пиримидинов, которые, в свою очередь, являются структурной основой алкалоидов, витаминов, ферментов, нуклеиновых кислот, коферментов, а имидазол- и пиразол- производные известны как бактерициды. Синтезу гуанидинсуль-фаниламидов посвящено много работ. Основным методом их получения является реакция арилсуль-фохлоридов с ^замещенным гуанидином [4-6]. По литературным сведениям [1; 2], при реакции образуются монозамещенные производные сульфамидов и они находятся в таутомерном состоянии:
rsonh
nh
nR2R3
rso2n
nh
nR2R3
Имеется и нестандартный метод синтеза, в котором проведена реакция N сульфонилтрифторсульфонамида СFзN=S=O с мочевиной или с дициклогексилкарбодиимидом [3].
Экспериментальная часть.
Спектры ПМР некоторых синтезированных сульфамидов регистрировали на спектрофотометре «Tesla 467» с рабочей частотой 90 мГц, ИК-спектры - на приборе «№со^ iS-10».
Аренсульфонил-2-карбамидо-3-аминоимида-золы (1а 1в). 0,03 моля 4-метил- или 4-бромфенил-М-2-карбонилгуанидина и 0,035 моля хлорацетонит-рила растворяли в 30 мл абсолютного этанола. К этому раствору добавляли по каплям 0,038 моль (1,5 г) 20%-ного раствора NaOH в этаноле. Кипятили до полного осаждения кристаллов, охлаждали, фильтровали, промывали водой и сушили под вакуумом. Полученные кристаллы перекристаллизовывали из этанола.
Аренсульфонил-2-карбамидо-4,5-дифенил-имидазолы (1с Ы). Способы получения аналогичны методам синтеза (1а-1в), однако вместо щелочи было добавлено10 капель морфолина, а вместо хлорацето-нитрила был взят бензоин.
Библиографическое описание: Мамедова С.И. Гуанидинсульфониламиды — синтоны для синтеза гетарилсульфамидов // Universum: Химия и биология: электрон. научн. журн. 2019. № 5(59). URL:
http://7universum.com/ru/nature/archive/item/7134
UNIVERSUM:
химия и биология
Физико-химические характеристики соединений la-Id приведены в табл. 1.
В ПМР-спектре (4-метилфенилсульфонил)-2-ацетоамидо-4-аминоимидазола (Ia) протоны метиль-ной группы проявляются в виде триплета 1,3 м.д. Протоны аминогруппы ацетамида проявляются в области 4,25 м.д., аминогрупп имидазола - при 5,05 м.д., водород электроноакцепторной сульфамидной группы находится в более сильном поле при 6,3 м.д. Протон имидазольной группы проявляется после протонов 1,4-ароматических протонов в области 8,1 м.д.
Аренсульфонилпиримидины (Па-е). Общая методика. 10 ммоль аренсульфонилгуанидина или карбонилгуанидина и 10 ммоль 4-метоксифенилме-тиленмалонодинитрила растворяли в 20 мл абсолютного этанола, добавляли 1 мл спиртового раствора (10%-ный) NaOH. Реакционную смесь кипятили 2030 мин., охлаждали, после чего нейтрализовывали ледяной уксусной кислотой, а образующиеся кристаллы отфильтровывали, промывали водой и пере-кристаллизовывали из этанола. Физико-химические характеристики соединения Па-е приведены в табл. 1.
Физико-химические
В ПМР-спектре (рис. 3) 4-метилфенилсульфо-нил-2-ацетоамид-3,5-диметилпиримидина протоны двух метильных групп пиримидина проявляются наложением друг на друга триплетов в области 1 м.д., протоны метильной группы сульфаниламида - при 1,8 м.д. Протоны аминогрупп ацетамида находятся в области 5,02 м.д., а протон сульфамидного азота - в области 6,4 м.д. Протон пиримидинового фрагмента проявляется при 8,2 м.д.
Пиразолинсульфамиды (111а, в). 0,02 моль N-ацетонитрилтолилсульфо-нилгидразида и 0,025 моль ацетилацетона или бензоина растворяли 40-50 мл этанола и добавляли 0,01 г NaOH. Смесь кипятили до полного образования кристаллов (в течение 30-35 мин.) Охлаждали и отфильтровывали полученные желтые кристаллы. Промывали водой, сушили под вакуумом и перекристаллизовывали из этанола. Физико-химические характеристики продукта приведены в табл. 1.
Исходный продукт N-ацетонитрил-п-толилгид-разид синтезирован реакцией толилсульфонилгид-разида с хлорацетонитрилом по методике, приведенной ниже.
Таблица 1.
i полученных соединений
Анализ, %
№ соедине- Выход, Тпл, 0С Брутто формула N S
ния % найд. вычисл. найд. вычисл.
Ia 71,3 272-273 C11H13N5 O3 S 23,98 23,78 10,49 11,84
IB 69,6 295-297 C10H10N5 O3 S 25,32 25,07 11,21 11,42
Ic 67,9 155-157 C23 H20N4 O3 S 13,29 12,99 7,16 7,41
Id 69,8 243-244 C22 H17 N4 O3 S 11,68 10,97 6,79 6,44
IIa 70,7 188-190 C12 H11 N5 O2 S 24,43 24,21 11,26 11,07
IIb 72,5 162-163 C19 H17 N5 O2 S 17,97 17,78 8,43 8,11
IIe 87,6 259-260 C13 H15 N3 O2 S 11,98 11,54 11,79 11,56
IIIa 67,9 225-227 C13 H15 N3 O3S 15,58 15,84 8,69 8,46
IIIb 78,6 137-139 C2 H N6 O3S 10,27 10,56 8,39 8,02
К-ацетонитрил-4-метилфенилсульфонилгидразид 0,01 моль металлического натрия (2,3 г) медленно растворяли в 60 мл свежеперегнанного изопропанола и к нему добавляли 0,071 моля (13,2 г) 4-метилфенилсульфонилгидразид. Нагревали до полного растворения. К смеси при 20-300С добавляли по каплям 0,071 моля (5,36 г) хлорацетонитрила. Кипятили 3 часа. Затем отгоняли изопропанол до половины объема и реакционную смесь нейтрализовывали 0,1 нормальным раствором HCl (по фенолфталеину). Осажденные кристаллы отфильтровывали,
промывали водой, сушили и перекристаллизовывали из этанола. Выход - 76,8%. Тпл. - 178-1800С. Процентное содержание азота в образце составляло 19,7%. Расчетное содержание азота в веществе с брутто-формулой С9Нп№028 - 18,7%.
Обсуждение.
Гуанидинпроизводные сульфамиды являются 1,3-диполярными соединениями и поэтому с поляро-филами они легко могут образовывать гетероциклы.
№ 5 (59)
Au NT'
ЛЛЛ, хим
7universum.com
UNIVERSUM:
химия и биология
май, 2019 г.
Действительно, гуанидин и карбонилгуанидинсуль-фамиды синхронно гетероциклизуются. Они с хлора-цетонитрилом и бензоином в присутствии основания образуют имидазолсульфамиды.
cich2cn
R1-^ V—so2nh
nh
nhR2
R!=CH3, R2=CONH2, R3=H, R4=NH2(Ia), R1=Br, R2=CONH2, R3=H, R4=NH2(Ib), R1=CH3, R2=CONH2, R3=R4=C6Hs(Ic), R1=Br, R2=CONH2, R3=R4=CeHs (Id)
^6H5
so2nh
n
(
n—
R2
-R4
SR3
4H5 (I a-d)
Реакция гуанидинсульфамидов с 1,3-диполяро-филами-4 -метокси-фенилметиленмалононитрилом и ацетилацетоном приводит к пиримидинам (11а-с), а с карбонилгуанидином - к гидропиримидинам (IId,-IIe):
СИз-0-С6И4.
h3c-
so2nh—
NH
NH R1
CN H CN
/Г ^
chchsonh—<7 •—R3
3 6 4 2 N
00
ch3c6h4so2nh-
R1=H, R2=NH2, R3=CN, R4= C6H4OCH3-4 (IIa), R1=CONH2, R2= NH2, R3=CN, R4=C6H4OCH3-4
(IIb),
R1=H (IIc), R1=CONH2 (IIe),
Для сравнения антимикробного действия синтезированы функциональнозамещенные пиразолсуль-фамиды реакцией N-
ацетонитрилгидразинсульфамида диоксисоединени-
ями:
0 0
III a, b
R1=NH2, R2=COCH3, R3=CH3 (IIIa), R1= R2 =C6Hs, R3=CN (IIIb)
Синтезированные гетарилсульфамиды исследованы в качестве антимикробных соединений в системах, содержащих смеси грибов и смеси бактерий, приведенных ниже.
Смесь грибов: Aspergillus niger van Tieghem Penicillium chrysogenum Thom Peniccillium cyclopium Westliug Scopulariosis Brevicanlis (sacc)
Bainier u Pacclomyces Varioti Banier
Бактерии: Psedomonas acrieginosa Mycobacterium Исследования показали, что среди синтезированных гетарилсульфамидов самой высокой антибактериальной активностью обладают соединения 11а и 11в. Это, вероятно, связано, с содержанием в составе гетероцикла в 2-положении к амину нитрильной
3
UNIVERSUM:
химия и биология
группы. Полное уничтожение бактерий составляет 0,26-0,28 моль/л • 10-3. Таким же высоким антибактериальным эффектом обладает соединение I а, содержащее в гетероцикле аминогруппу (30 моль/л • 10-3). Антимикробное действие пиразолсульфамида (со-един. IIIa) составляет 0,5 моль/л • 10-3. Это умеренный эффект, но выше, чем у известных антимикробных препаратов (Vazin при 1% 0,43 моль/л • 10-3). Остальные гетарилсульфамиды (Id, 11с, IId) показали низкое антимикробное действие. Их концентрации составили 0,52-0,8 моль/л • 10-3.
Следует отметить, что соединения, показывающие низкие антибактериальные свойства, обладают
высокими фунгицидными свойствами. Так, соединения 11с, 1Ы - высокоэффективные фунгициды. Самой высокой грибковой активностью обладает соединение 111а, что можно объяснить содержанием амино- и ацетильной группы.
Таким образом, можно заключить, что содержание аминогрупп в гетероцикле придает соединениям высокие антибактериальные свойства, а при отсутствии этого обладают противогрибковыми свойствами. Среди исследованных сульфамидов соединение 2 -амино -3 -ацетил-3 -метил-1-(4 -метилфенил-сульфонил) пиразол (Ша) обладает высокой антибактериальной и противогрибковой активностью, и поэтому рекомендуется к применению.
Список литературы:
1. Grunental G.H., Chich B., Gerlack M., Hauranol M., Moul C., Rutz C.R., Ureqq H. Сульфонилгуанидины // Заявка 10048716 (Герм.). Заявл. 30.09.2000. Опубл. 18.04.2002. РЖХим 03.07-19.93П.
2. Grunental G.H. Chich B., Gerlacu M., Hauranol M. Сульфонилгуанидины // Заявка 10112068 (Герм). Заявл. 12.09.2001. Опубл. 26.09.2002. РЖХим 2003. 19-19090П.
3. Klemann X.B. Пентафторсульфонилбензоилгуанидины, способ их получения и лекарственные средства // Пат. России 2115752. Заявл. 05.05.2003. Опубл. 27.01.2008. РЖХим 2008. 13-19О. 45П.
4. Lu Chi-yanq, Zhanq Hui-bin, Huat inq Wen-lonq, Huanq Yinq, Li Yun-man. Синтез и гипогликемическая активность сульфониламинотиомочевина и сульфонаминатангуанидина // Y. China Pharm Unto. - 2008. № 39 (1). - С. 7- 11. РЖХим. 09.01-190. 47
5. Sanofiaventis D.G., Kleeman H. W. Пентафторсульфонилзамещенные бензоилгуанидины, метод их получения, их применение в качестве медицинских (композиций), содержащих эти соединения // Пат. США 7446226. Заявл. 09.03.07. Опубл. 09.11.08. РЖХим 2009. 20-190 56П.
6. Warch C., Bolm C. Эффективный синтез сульфонилимидоилгуанидинов с сочетанием сульфонилимидов с реактивами урония // Synthesis. - 2007. - № 9. - C. 1355-1358.
