CC BY
11
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ» 87
проводили согласно протоколу метода ДНК-комет (А.И. Чер- материалы и методы. Работа выполнена на половозре-нигина и др., 2016). Обработка данных осуществлялась с ис- лых кроликах-самцах породы шиншилл. Активность белка-пользованием методов непараметрической статистики. транспортера оценивали по фармакокинетике его маркер-результаты. В опытной группе «без воздействия» спон- ного субстрата — фексофенадина. До начала исследования, танная регрессия карциномы не установлена. Коэффици- а также после курсового введения изучаемых веществ кро-ент абсолютного прироста опухоли (К) в подгруппе В был ликам перорально вводили фексофенадин в дозе 67,5 мг/кг статистически значимо выше 7,57 [3,57; 11,63], чем в под- и оценивали его фармакокинетику. Экспрессию Pgp в пе-группе А 1,29 [1,20; 1,37] (р = 0,011). При этом уровень чени и тощей кишке оценивали иммуногистохимически. спонтанных повреждений ДНК в лейкоцитах цельной кро- Мексидол вводили перорально в дозе 50 мг/кг 3 раза в день ви крыс с исходно большими объемами опухоли (В) в течение 10 дней, ноопепт — перорально в дозе 10 мг/кг (%ТДНК = 5,65 [3,55; 6,95]) в 2 раза превышал значение 3 раза в день в течение 14 дней, афобазол — перорально у животных с исходно меньшими объемами опухоли (А) в дозе 3,8 мг/кг 3 раза в день в течение 14 дней. (%ТДНК = 2,45 [2,36; 2,75]) (p = 0,044). При корреляцион- результаты. Введение ноопепта не влияло на фармако-ном анализе выявлена прямая зависимость между коэф- кинетику фексофенадина, что свидетельствует о том, фициентом прироста опухоли и уровнем спонтанного по- что ноопепт не действует на активность белка-транспор-вреждения ДНК (г = 0,85 (p = 0,006)). После проведения тера. Также не было выявлено изменений экспрессии Pgp ФДТ при локальном введении препарата фотосенс полная в печени и почках под влиянием ноопепта. Введение мек-регрессия трансплантированной неоплазии (К = —1) на- сидола в течение 10 дней кроликам вызывало достоверное блюдалась только у 50 % крыс как в подгруппе А, так (p <0,05) увеличение Cmax фексофенадина на 47,0 %, AUC0 24 — и в подгруппе В. У животных, оставшихся резистентными на 86,5 %, что свидетельствует о том, что мексидол яв-к фотодинамическому воздействию, наблюдалось более ляется ингибитором Pgp. В то же время экспрессия бел-интенсивное увеличение объемов карциномы при исходно ка-транспортера достоверно не изменялась. Введение малых и незначительное увеличение — при исходно боль- афобазола в течение 14 дней сопровождалось повышением ших размерах опухоли по сравнению с животными-опухо- AUC0 24 фексофенадина на 105,1 % и снижением его обще-леносителями без воздействия. После ФДТ уровень спон- го клиренса на 56,8 % (p <0,05), что является признаком танного повреждения ДНК в лейкоцитах крови крыс ингибирующего действия препарата на активность Pgp. с исходно малыми размерами опухолевого узла возрастал При этом отмечалось снижение экспрессии Pgp в печени. в 3 раза по сравнению с животными без терапии (p = 0,021) Заключение. Мексидол и афобазол являются ингиби-и не изменялся у животных с исходно большими объемами торами Pgp, а ноопепт не влияет на активность белка-тран-опухоли. спортера. Заключение. Таким образом, спонтанный уровень повреждений ДНК в лейкоцитах крови, регистрируемый ще- Б.К. Эрназарова1, А.Е. Бармашов2, Т.Н. Апрышко2, лочной версией метода ДНК-комет, можно использовать В.В. Поройков3 для косвенной оценки интенсивности роста злокачествен- ГликоЗЩЦнЫЕ ПроиЗводныЕ мочЕвин ного новообразования и ответа опухоли на ФДТ с локаль- кАк Потенциальные противоопухолевые ным введением фотосенсибилизатора. соединения 1Жалал-Абадский государственный университет, Жалал-А.В. Шулькин1, Н.С. Косицына2, И.В. Черных1, Абад, Кыргызстан; П.Ю. Мыльников1, Е.Н. Якушева1 2ФГБУ«НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава влияние отечественных России, Москва, Россия; нЕйроПротЕкторов нА Активность 3ФГБНУ«ИБМХим. В.Н. Ореховича», Москва, Россия и экспрессию белка-транспортера введение. В настоящее время остается актуальным по-р-ГликоПротЕинА иск новых веществ с противоопухолевой активностью сре-ФГБОУ ВО РязГМУ им. акад. И.П. Павлова» ди различных классов химических соединений. Минздрава России, Рязань, Россия; Цель исследования. Оценить методами скрининга 2ГБУРО ОКОД, Рязань, Россия in silico и in vitro возможность создания новых противоопу-введение. Р-гликопротеин (Pgp) — АТФ-зависимый холевых лекарств на основе новых гликозидных производ-белок-транспортер, участвующий в выведении химиотера- ных мочевин. певтических препаратов — его субстратов (колхицин, то- материалы и методы. Использована компьютерная потекан) из опухолевых клеток. Повышенную активность система PASS, разработанная в ИБМХ им. В.Н. Ореховича, данного белка связывают с развитием множественной ле- прогнозирующая 6400 видов биологической активности карственной устойчивости опухолей. Pgp также обнаружен на основе сравнения структурных формул новых химиче-в гепатоцитах, энтероцитах кишечника, эпителии почеч- ских соединений с формулами из обучающего массива, ных канальцев, эндотелии гистогематических барьеров, где содержащего информацию о строении и активности он играет важную роль в фармакокинетике лекарственных 313 345 изученных ранее химических соединений. Прогно-препаратов. Ряд веществ (индукторы) могут повышать ак- зирование биологической активности проведено для тивность Pgp, а ряд препаратов (ингибиторы) ее снижают. 57 виртуальных соединений из класса гликозидных произ-Цель исследования. Изучить влияние мексидола, афо- водных мочевин, представленных Б.К. Эрназаровой (ка-базола и ноопепта на активность и экспрессию Pgp. федра медико-биологических дисциплин медицинского
Спецвыпуск / том 17 / 2018 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
88
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ «ОТЕЧЕСТВЕННЫЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ»
факультета Жалал-Абадского государственного университета, Киргизия). Перспективными для экспериментального изучения были квалифицированы соединения, для которых получены значения вероятности активности Pa >0,5. Цитотоксичность изучали в культурах опухолевых клеток с использованием МТТ-теста.
результаты. Для большинства из 57 исследованных виртуальных соединений прогнозируются с высокой вероятностью противоопухолевая (Antineoplastic) активность (Pa до 0,88,) и ан-тиангиогенная (Angiogenesis inhibitor) активность (Pa до 0,79) и с низкой вероятностью цитотоксическая/цитостатическая (Cytostatic/Cytotoxic) активность. Для последующего экспериментального изучения биологической активности синтезированы 6 соединений, для которых получены высокие вероятности проявления противоопухолевой активности: ^[(4-бромфенил) амино]карбонил|-Р^-галактопиранозиламин, ^(2-изо-ни-котиноилгидразино)-карбонил] -P-D-галактопиранозиламин, ^(Р^-галактопиранозилкарбомоил) этиловый эфир бензойной кислоты, N-{[ (3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)амино] карбонил}-(Р^-галактопиранозил)амин, (P-D-галакто-пира-нозил)-№{[(4-хлорфенил)амино]карбонил| амин, (P-D-глюко-пиранозил)-№{[(4-хлорфенил)амино]-карбонил|амин. Синтез проведен на основе взаимодействия гликозилнитрозоалкил-мочевин с ароматическими и гетероциклическими аминами. В качестве аминов использованы хлор-, бромзамещенные производные анилина, изоникотиноил и бензокаин. Полученные с выходом около 54 % углеводные производные мочевин легко растворимы в воде. Строение полученных продуктов доказано современными физико-химическими методами анализа. При первичной оценке цитотоксичности на клетках 5 злокачественных опухолей человека (аденокарцинома простаты РС-3, карцинома толстой кишки HCT-116, Т-клеточный лимфобластный лейкоз Jurkat, аденокарцинома молочной железы MCF-7, карцинома легкого А549) ни одно из 6 протестированных соединений цитотоксической активности не проявило.
Заключение. Поскольку для большинства исследованных виртуальных соединений получена низкая вероятность проявления цитостатической активности и высокая вероятность проявления противоопухолевой активности, обусловленной, предположительно, антиангиогенными свойствами, целесообразно их исследование на экспериментальных опухолях in vivo даже при отрицательных результатах исследования цитотоксичности в культуре клеток, а также дальнейший поиск потенциальных противоопухолевых соединений из класса гликозидных производных мочевин.
Т.Л. Юркштович, Н.В. Голуб, Н.К. Юркштович, П.М. Бычковский, Р.И. Костерова
пролонгированная форма рекомбинантного альфам интерферона в виде микрочастиц
НИИ ФХП БГУ, Минск, Беларусь
Цель исследования. Получение и изучение свойств новой пролонгированной формы интерферона альфа-2Ь (a-2b) в виде микрочастиц для парентерального применения.
материалы и методы. В качестве полимеров-носителей а-2Ь-интерферона были использованы микрогели на основе смешанных эфиров крахмала — фосфатов крахмала
(ФК) и декстрана (ФД), содержащих фосфорнокислые и карбаматные группы. Количество сорбированного белка определяли методом Бредфорда. Исследование цитостатической активности макромолекулярных соединений интерферона а-2Ь проведено на клеточной линии HeLа при инкубации в течение 72 ч.
результаты. Оптимизированы условия получения микрочастиц ФК и ФД с содержанием фосфатных групп 9,0—10,2 %, обладающих способностью к биодеградации и высокой сорбционной емкостью по отношению к а-2Ь-интерферону. Получение пролонгированной формы интерферона осуществляли путем последовательного выполнения следующих стадий: синтез микрочастиц ФК и ФД путем эте-рификации ортофосфорной кислотой в расплаве мочевины, соединение солевого раствора интерферона а-2Ь (Ю4—^8 МЕ/мл) и 0,1 % суспензии ФК и ФД, лиофильная сушка. Установлено, что включение а-2Ь-интерферона в состав гидрогелей ФК и ФД осуществляется путем многоточечного кооперативного взаимодействия с образованием интерполимерных комплексов. По длительности пролонгированного действия образцы условно разбиты на 2 группы. 1. Суспензия в виде микрочастиц ФК со степенью набухания 2680 % со средними размерами 53,5—57,2 мкм. Эта суспензия является противоопухолевым средством более длительного действия: 50 % интерферона а-2Ь высвобождается из фазы микрогелей ФК в буферный раствор через 6 ч, 80 % — в течение 24 ч. 2. Суспензии в виде микрочастиц со средними размерами 54,3—58,2 мкм на основании ФД и ФК с более низкой степенью набухания (1440 %), а также в виде микрочастиц ФК со средними размерами 20,1 мкм. Препарат более быстрого действия: 60 % протеина высвобождается уже в течение первых 10—30 мин, 100 % протеина выделяется из микрогелей за 24 ч. Установлено, что в отличие от инъекционной формы интерферона а-2Ь, пролонгированная форма рекомбинантного интерферона а-2Ь, включенного в состав микрочастиц ФК, вызывает статистически достоверный цитотоксический эффект. Противоопухолевое средство на основе рекомбинантного интерферона а-2Ь с использованием микрогелей ФД, также как и инъекционная, обладает цитостатическим действием, следовательно, их противоопухолевая активность выражена в гораздо меньшей степени.
Заключение. Новая пролонгированная форма цитоки-на с использованием микрогелей ФК обладает противоопухолевой активностью, превышающей активность инъекционной формы рекомбинантного интерферона а-2Ь.
Е.В. Ярославцева-Исаева, М.А. Каплан, В.Н. Капинус, И.С. Спиченкова
фотодинамическая терапия злокачественных новообразований кожи у лиц молодого возраста
МРНЦим. А.Ф. Цыба — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Обнинск, Калужская область, Россия
Цель исследования. Оценить эффективность фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований кожи с фотосенсибилизатором (ФС) хлоринового ряда у пациентов до 44 лет.
материалы и методы. С 2007 по 2017 г. проведена ФДТ с ФС фотолон 59 пациентам в возрасте с 19 до 44 лет,
Спецвыпуск / том 17 / 2018
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
