CC BY
144
—1 ® Детская эндокринология
U
1—1 si-1 /Pediatric Endocrinology/
International journal of endocrinology
УДК 616.432-006.55:612.433.65-89.168.1 ГЛОБА е.В.
Укра!нський науково-практичний центр ендокринно!хiрургi!, трансплантат! ендокринних органiв \ тканин МОЗ Укра!ни, м. Ки!в, Укра!на
ППОППУТТАРИЗМ У ДП*ЕЙ. СУЧАСНА ЛАБОРАТОРНА ТА ГЕНЕТИЧНА ДiАГНОСТИКА
Резюме. УлекцИ наведен сучасн мiжнароднi рекомендацпз дагностики ппоп^'таризму удтей, зокре-ма правила проведення стимуляцйних теслв для д1агностики ппосоматотропзму, вторинного ппогона-дизму й ппокортицизму. ОбГрунтовано використання антимюллерова гормона та iнгiбiну В у Дагности-ц р'зних форм ппогонадизму. Рекомендовано впровадження генетичних мето^в досл^ення з метою встановлення коректного Дагнозу, призначення вщповщного лiкування й проведення медико-генетичноI консультаци члешв см'1.
Ключовi слова: ппо^ту'таризм, ппосоматотропзм, ппогонадизм, генетична д1агностика.
Гшоштутгаризм — захворювання, що виникае вна-слщок вщсутносп або неадекватной! секреци одного або декшькох гормошв передньо! частки гiпофiза. Вь домо, що в аденогiпофiзi синтезуються й видтяються в системний кровооби таы гормони, як соматотропний гормон (СТГ), адренокортикотропний гормон (АКТГ), люте1шзуючий гормон (ЛГ), фолшулостимулюючий гормон (ФСГ), тиреотропний гормон (ТТГ) та про-лактин, дефщит яких призводить до зниження фун-кци вiдповiдних ендокринних залоз (кори наднирко-вих залоз, яечок або яечниюв, щитоподiбноi залози). Тому клшчш прояви хвороби обумовленi вщсутшстю дй на органiзм гормонiв означених залоз. Дефщит СТГ проявляеться пропорцшною затримкою росту дiтей та гiпоглiкемiями, дефiцит гонадотропiнiв призводить до затримки статевого розвитку, а в разi вродже-ного гiпопiтуiтаризму — до двобiчного крипторхiзму та пренатально! мшропени; АКТГ — до втрати маси тта, гшоткеми (внаслiдок вщносного гшершсулшз-му), втомлюваностi, гшотензи та iнодi навiть до смертi; недостатня секрещя ТТГ обумовлюе клiнiку гшотире-озу. Проте домiнуючим в клшщ гiпопiтуiтаризму у да-тей е симптом затримки росту (гiпофiзарний нашзм) та/або його темпiв. Поширенiсть дефщиту СТГ серед дiтей у свт становить вiд 1 : 4000 до 1 : 20000 [1,
2]. 1снуе деюлька класифшацш гiпопiтуiтаризму, одна з них [3] подтяе гiпопiтуiтаризм на вроджений або на-бутий.
Класифжащя ппоштуггаризму
I. Вроджений:
1. Спадковий:
— 1зольований дефщит СТГ:
А. Мутаци гена СТГ ^Н-1):
1) тип 1А: рiвень СТГ не визначаеться (делецiя гена СТГ, автосомно-рецесивний тип спадкування (Шщ-тип СТГ-дефщиту)
2) тип 1Б: рiвень СТГ знижений (автосомно-реце-сивний тип спадкування)
3) тип II: рiвень СТГ знижений (автосомно-домь нантний тип спадкування)
4) тип III: Х-зчеплена рецесивна форма спадкування. При цьому тиш мутаци в GH-1 вiдсутнi; окрiм низькорослостi пацiенти можуть мати агаммаглобуль немiю.
Б. Мутаци гена рецептора до СТГ-ритзинг гормона (GHRH-R).
© Глоба 6.В., 2016
© «М1жиародний еидокринолопчний журнал», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
— Множинний дефщит гормотв аденогтоф1за:
1) мутаци гена PIT1;
2) мутаци гена PROP1 та iH.
2. 1дюпатичний вроджений дефщит СТГ-РГ.
3. Дефекти розвитку гiпоталамо-гiпофiзарноl сис-теми (патолопя серединно1 трубки (ан-, голопрозен-цефал1я, септооптична дисплазiя) i дизгенезiя гiпофiза (вроджена аплазiя, гiпоплазiя, ектопiя гiпофiза) тощо.
II. Набутий:
— пухлини гiпоталамуса й гiпофiза, iнших вщдшв мозку, супраселярнi арахнощальш кiсти;
— травми, шфекци головного мозку, пдроцефатя;
— симптом порожнього турецького сщла;
— патологiя судин головного мозку;
— опромшення голови й ши! в анамнезi, токсичнi наслiдки х1мютерапи, iнфiльтративнi хвороби тощо.
В основi шшо1 класифшаци лежить ступiнь уражен-ня гiпофiза:
— панипоштуггаризм — недостатнють секрецй всiх гормонiв гiпофiза;
— парцiальний ппоштуггаризм — недостатнють секрецй деилькох гормонiв гiпофiза;
— селективний (iзольований) ппоштуггаризм — недостатнють секрецй одного гормона гiпофiза.
Найбiльш важливим питанням для практикуючо-го лiкаря е своечасне дiагностування гшоштуггаризму в дiтей, у якому можна видiлити так! напрямки:
1. Кшшко-анамнестичний. Ретельно зiбраний анамнез враховуе рют та масу тла дитини при наро-дженнi, швидкють росту (що мае становити не мен-ше в!д 6 см/рш у дiтей вшом 2—4 роыв, не менше в!д 5 см/рш — у дiтей вшом 4—8 роыв, а в дггей препубер-татного вшу — близько 4 см/рш), а також стушнь пост-натального вiдставання росту (субнанiзм/нанiзм, як дiагностують при затримцi росту понад 2 стандартш вiдхилення (> (—) 2,0 SDS) або нижче 10-го перцен-тиля вщповщно до дiаграм росту ВООЗ (WHO Growth Charts) або Центру з контролю та профилактики захво-рювань (CDC Growth Charts) [4].
2. Гормональний, що включае визначення базаль-ного вмюту гормошв: СТГ, шсулшопод!6ного фактора росту 1 (1ФР-1), шсулшопод!6ного фактора росту 3
(1ФР-3) та протешу, що зв'язуе 1ФР-3 (1ФРЗБ-3), ФСГ, ЛГ, АКТГ, кортизолу в KpoBi, слинi й добовш ce4i, ТТГ, вiльного тироксину (вТ4), а також проведення стимуляцшних проб.
3. Генетичний, у тому чи^ визначення карiотипу.
4. Рентгенолопчний (визначення кiсткового вiку з оцшкою за атласом Greulich and Pyle [5]).
5. 1нструментальш методи (магштно-резонансна томографiя (МРТ) головного мозку, гiпофiза; ультра-звукове дослiдження (УЗД) гонад).
Домшуючою в клiнiцi гшоштуггаризму в дггей е за-тримка росту рiзного ступеня (гiпофiзарний нанiзм). Слщ зауважити, що iзольована оцiнка фiзiологiчноl секрецй' СТГ дитини (базальний рiвень, спонтанна нiчна секрецiя, дослiдження секрецй' шд час фiзич-ного навантаження тощо) не можуть слугувати дiаг-ностичними критерiями СТГ-недостатностi, тому для li пiдтвердження необхiдно проводити стимуляцшш тести (з клофелiном, iнсулiном, аргшшом, глюкаго-ном тощо). Оскiльки жоден тест не мае 100% доказо-восп, для бiльш вiрогiдного дiагнозу слiд проводити не менше вщ двох стимуляцiйних тестiв з визначен-ням рiвня СТГ у рiзних часових точках (табл. 1). Стимуляцшш тести засноваш на здатност рiзних фарма-кологiчних препаратiв стимулювати секрецiю й викид СТГ соматотрофами аденогiпофiза. Обов'язковою умовою проведення стимуляцшних тестiв е стан еу-тиреозу (компенсащя первинного або вторинного гшотиреозу). У рiзних крашах застосовують рiзнi стимуляцiйнi тести, зокрема в Укра'ш найчастiше застосовують тести з клофелшом та iнсулiном (табл. 1), а, наприклад, у Великобританй' — тести з глюкагоном та аргшшом [1].
Шд час проведення стимуляцшних теспв можна отримати некоректнi результати за умови наявност в дитини некомпенсованого гшотиреозу (первинного, вторинного), несприятливих психосощальних чинни-кiв розвитку дитини (незадовтьне харчування, поганi стосунки в шм'1), у хворих з ожиршням, затримкою статевого розвитку в препубертатному перюд^ пiд час вживання глюкокортикощв або психотропних засобiв (табл. 2).
Таблиця 1. Характеристики recriB стимуляци СТГ
Назва тесту Доза препарату Точки забору KpOBi Мета тесту Ускладнення Протипоказання
Проба з клофелшом 150 мкг/м2 0; 30; 60; 90; 120; 150 хв ОцЫка викиду СТГ Сонливють, гiпотензiя Немае
Проба з Ысутном (в/в) Д^ям до 5 роюв i при пiдозрi на множинний дефщит гормоыв ппофи за — 0,05-0,075 ОД/кг. Д^ям вiком понад 5 ро-KiB — 0,1 ОД/кг При шсулшорезистенто-CTi (ожирiння, цукровий дiабет 2-го типу, хвороба 1ценка — Кушинга, акро-мегалiя) — 0,2 ОД/кг 0; 15; 30; 45; 60; 90; 120 хв. Мета: досягнення ппоглкеми < 2,3 ммоль/л ОцЫка викиду СТГ i АКТГ Гiпоглiкемiчна кома Епiлепсiя, д^и вiком до 5 рокiв
Таблиця 2. Ф1з1олопчн1 чинники, що впливають на секрец1ю СТГ[6]
Стимулюють секрецю СТГ Фiзичнi вправи, стрес, nnomkeMiq, голодування, високопроте'шова дieта, сон
Пригычують секрецю СТГ Гiпотиреоз, ожирiння, гiперглiкемiя, високовуглеводна дieта, глюкокортико'щи
Також одним i3 важливих чинниюв, що впливають на результати функцюнальних проб, е використан-ня рiзних лабораторних методiв для визначення СТГ. Так, застосування лабораторiями рiзних методiв дае коливання показниюв СТГ вiд 21 до 57 % залежно в1д використаного методу [7]. Тому вимiрювання СТГ методом мас-спектрометри мае значш переваги порГв-няно з методом 1муноанал1зу, оскiльки вiн е повшстю незалежним вiд концентраци в сироватщ кровi СТГ-зв'язуючого протешу [8].
Також найбтьш часто хибнонегативш результати можна отримати у шдлггюв з конституцiйною затрим-кою росту, у яких спостерiгаеться низька секрещя сти-муляцiйного СТГ в препубертат або на початку ста-тевого дозрiвання, але в пубертатному перiодi викиди СТГ знаходяться в межах норми. Зниження викиду СТГ у таких дггей може бути обумовлене вiдсутнiстю статевих гормонiв на момент первинного тестування. Для уникнення гiпердiагностики гшосоматотрошзму (i, вiдповiдно, значних фшансових витрат державою та потенцiйних побiчних реакцiй на лiкування) в бага-тьох кра'нах перед проведенням стимуляцшних тестiв застосовують steroid priming (праймшг, тобто попере-днiй курс статевих стерощв) [6, 9]. Зокрема, вш може бути може бути рекомендований для тдлп'юв iз за-тримкою статевого розвитку (у дiвчаток вшом > 11—12 рокiв i хлопчиюв вiком > 13—13,5 року) [9]. Iншi автори застосовують праймiнг у вшх дiтей препубертатного пе-рюду (для дiвчаток вiком > 8 роив i хлопчикiв вiком > 9 роыв) [1]. При цьому хлопчикам застосовують препа-рати тестостерону депо 100 мг внутршньом'язово за 5 дшв до стимуляцiйних теспв, а дiвчаткам — етинт-естрадюл 40 мкг/м2 або 25 мг двiчi на добу 5 дшв (або Р-естрадюл 2 мг/добу 3 дш). Використання праймш-гу дозволяе знизити гiпердiагностику дефiциту СТГ у здорових препубертатних дггей з 39 до 5 % [10].
Рiвень 1ФР-1 також може бути знижений не ттьки при дефщип СТГ, а й при психосощальнш деприва-ци, недоiданнi, гiпотиреозi, патологи печшки та ни-рок. Для дггей вшом до трьох роыв бтьш шформа-тивним е визначення 1ФР-3/1ФРЗБ-3. Оцiнювати результат 1ФР слщ шляхом застосовування перцен-тильних таблиць (за Cole and Green, 1992; Yee, 2004) або за стандартним вщхиленням (SD), що розрахо-вуеться вщповщно до вшу i статi. Для встановлен-ня дiагнозу гiпофiзарного нашзму рiвень 1ФР-1 мае бути знижений бтьше двох стандартних вiдхилень (> (—) 2,0 SD), що переконливо вказуе на дефщит гормона росту у випадку, якщо шшГ причини низь-кого 1ФР-1 були виключеш (розрахунок 1ФР див. на http: //www. esoterix. com / endocrinology-services/ endocrinology-tools/calculator-igf1). Рiвень 1ФР-1 може бути також знижений у 25—50 % дггей з щопа-тичною низькорослютю, однак нормальний або не-
значно знижений рiвень 1ФР-1 ставить пiд сумнiв, хоча й i не виключае дефiцит СТГ.
У нормi при проведеннi стимуляцшних теспв викиди СТГ мають перевищувати 10 нг/мл. Якщо максимальний викид СТГ на стимуляцш стано-вить < 10,0 нг/мл, у дитини е дефщит СТГ; якщо викид < 7,0 нг/мл — дiагностують тотальний дефщит СТГ; при виквд в1д 7,0 до 10,0 нг/мл йдеться про парщальний дефщит СТГ. Якщо при проведенш пер-шого стимуляцiйного тесту рiвень СТГ > 10 нг/мл, другий стимуляцшний тест не проводиться. З шшо-го боку, за наявност у дитини множинного дефiциту гормонiв гiпофiза (при лабораторно пдтверджено-му вторинному гшотиреоз^ гiпокортицизмi тощо) достатньо проведення одного стимуляцшного тесту [1, 11]. На практищ, як правило, першим застосовують клошдиновий тест, а попм — iнсулiновий. Хоча шсулшовий тест вважають ще й золотим стандартом дiагностики вторинного гшокортицизму (поряд iз стимуляцiйним тестом з аналогом АКТГ), його застосування пов'язують з розвитком ускладнень шд час проведення (а саме розвитком тяжких гшоглшемш, особливо небезпечних у дггей), тому вiн мае низку протипоказань (табл. 2) i потребуе проведення в умо-вах вщдтень спецiалiзованих стацiонарiв. Для виклю-чення вторинного гшокортицизму при проведенш ш-сулшового тесту концентрацiя кортизолу в будь-якш точцi повинна вдвiчi перевищувати базальну.
З розвитком молекулярно! генетики виникла реальна можливiсть вивчення генетичних мутацш, що при-зводять до рiзних форм гiпопiтуiтаризму [12], це дозволяе в деяких випадках точно встановити дiагноз або визначити прогноз захворювання, провести медико-генетичну консультацш члешв родини тощо (табл. 3).
Серед вищеописаних мутацш найчастшою причиною множинного дефщиту гормошв гiпофiза е мута-щя РКОР1 [13—15]. Гормональний фенотип у пащен-тiв з РКОР1 мутащями характеризуеться дефiцитом СТГ, ТТГ, пролактину, гонадотропних гормошв, АКТГ та найчастше проявляеться в дитячому й пiдлiтковому вщ [16—19]. Бiльшiсть дiтей з такою мутащею мають нормальний зрют i масу тiла при народженш, у матерiв був неускладнений переб^ вагiтностi [15]. Затримка росту вщбуваеться вже у ранньому дитинствi, у той час як випадшня шших гормональних функцiй зазви-чай виявляють шзшше [16]. У таких пащентав не в1д-буваеться спонтанний пубертат, а випадшня АКТГ дiагностують найшзшше. Найчастiше цю мутацiю iдентифiкують у виглядi двох варiантiв — с.296ёеЮА та с.150ёе1А [13, 20—27]. Використання генетичного анал1зу, зокрема пiдтвердження мутаци РЯОР1, дозволяе проводити адекватний кшшчний i гормональний монiторинг ушх тропних гормонiв, в тому чи^ для уникнення запiзнiлоi дiагностики гшокортицизму й
Таблиця 3. Дефекти reHiß, що призводять до вродженого ппопту/таризму
Ген Функщя Дефiцит Кл^чш особливост
GH1 Кодуе бток СТГ СТГ 1зольована недостатыть СТГ
TBX19 Кодуе Т19, що бере участь у диференцацп кортико-, меланотрофiв АКТГ Дефiцит АКТГ з народження
POMC Кодуе пептид ПОМК АКТГ Дефiцит АКТГ, руде волосся, ожиршня
TSHß, TRHr Кодуе ß-субодиницю молекули ТТГ, рецептор тиреолiберину ТТГ Гiпотиреоз
GHRHR Кодуе рецептор СТГ СТГ/ФСГ, ЛГ Нанiзм, ЗПР, гiпотензiя
HESX-1 Кодуе проте'ш HESX-1, що бере участь в розвитку передньо' частки гiпофiза СТГ/ФСГ, ЛГ/ПЛ/ТТГ/АКТГ Панппотту'таризм, септооптична ди-сплазiя (гiпоплазiя середньо''' частини обличчя, зорового нерва)
LHX-3 Кодуе проте'ш LIM, що бере участь в розвитку рухових нейроыв СТГ/ПЛ/ТТГ/ЛГ, ФСГ Коротка шия, обмежена ротацiя ши', не пов'язана з патолопею шийного в^ту хребта
LHX-4 Кодуе проте'ш LIM, що бере участь у диференцацп клiтин гiпофiза СТГ/ТТГ/АКТГ/ЛГ, ФСГ Синдром розриву гiпофiзарноi ыжки, черепно-лицьовi дисморфп
POU1F1 (PIT1) Кодуе проте'ш POU1F1 СТГ/Прл/ТТГ
PROP1 Кодуе проте'ш PROP1 СТГ/Прл/ТТГ/ЛГ, ФСГ/± АКТГ Пангiпопiтуiтаризм
Pitx2 Кодуе проте'ш Pitx2 СТГ/Прл/ТТГ/ЛГ, ФСГ/АКТГ Синдром Р^ера (черепно-лицьовi дисморфи, гiпоплазiя зубiв, аноматя передньо' камери очного яблука)
SOX3 Кодуе ген SOX3, розташований на Х-хромосомi СТГ/ТТГ/ЛГ, ФСГ/АКТГ Гiпопiтуiтаризм, розумова вiдсталiсть, труднощi в навчаны, невелика передня частка гiпофiза, ектопiя задньо' частки гiпофiза
ризиыв, з цим пов'язаних [28]. Близько 20 % пащен-пв з мутащями PROP1 мають гiперплазiю аденогшо-фiза за даними МРТ з подальшою його iнволюцiею в процесi життя, аж до розвитку картини порожнього турецького сщла. Ранiше таку МРТ-картину гшер-плазй' аденогiпофiза розцшювали як пухлинний про-цес (кранiофарингiома, аденома гiпофiза), що при-зводило часом навпъ до необГрунтованих оперативних втручань на гiпофiзi. Сьогоднi подiбна МРТ-картина в дитини будь-якого вшу з дефщитом СТГ/Прл/ТТГ е показанням для генетично! дiагностики, насамперед аналiзу гена PROP1.
Вторинний (ппогонадотропний) гiпогонадизм
Вторинний гiпогонадизм — доволi непоширене захворювання, частота якого сягае 1 : 8000 у дiвчаток i 1 : 4000 у хлопчиыв [29]. Для тдтвердження необ-хiдна поглиблена гормональна дiагностика (зокрема, проведення стимуляцшних тестiв). Клiнiчно наявнiсть вторинного гшогонадизму можна запiдозрити при вщ-сутност вторинних статевих ознак у дiвчаток пiсля 13 рокiв, а у хлопчиыв — шсля 14 роыв. Тут також видтя-ють вроджеш та набутi форми [30].
Класифжащя вторинного гтогонадизму
1. Врождеш форми:
— iзольованi форми: синдром Кальмана з аносмiею або без не!;
— у складi дефiциту шших гiпофiзарних гормонiв: дефект РЯОР1, синдром фертильних евнухов, синдром Паскуалiнi;
— при синдромальних патологiях: синдром Пра-дера — Вiллi, Барде — Бщля, Лоренса — Муна, Рода, Медока;
— мозочковi атакси з ппогонадизмом (атаксiя Фрiдрейха, синдром Маринеско — Шегрена, синдром Лу!-Бар, синдром Буше — Нойхаузера, атакшя Холмса, синдром Олiвера — Мак-Фарлана);
— гiпоплазiя надниркових залоз у поеднанш з гшо-гонадизмом (дефект DAX-1 гена).
2. Набул форми (травми, операци, променева те-рапiя, ммютерашя, iнфекцii, автоiмуннi захворювання гiпоталамуса або гiпофiза тощо).
Гiпофiзарнi гормони (ЛГ, ФСГ) секретуються в пульсуючому режимi 1 раз на 60—90 хв, при цьому ФСГ циркулюе в кровi довше, нiж ЛГ, тому однократне вимiрювання ЛГ i ФСГ не завжди вiдтворюе справжню картину стану riпоталамо-riпофiзарно-гонадно'i систе-ми. У хлопчиыв шсля 5—6 мю. життя та дiвчаток пiсля 1—1,5 року життя i до перiоду статевого дозрiвання ру-тинне дослiдження гормошв riпоталамо-riпофiзарно-гонадно! осi для виключення гiпогонадизму не показа-не, осыльки в цьому перiодi настае так звана ювентьна пауза, або фiзiологiчний гiпогонадизм. Винятком е де-яы форми гiпергонадотропного гiпогонадизму (зокрема, синдром Тернера, Клайнфельтера та ш), при яких
Таблиця 4. Дефекти ген1в, що призводять до ппогонадизму
Ген Функцп Деф1цит Кл1шчш особливост
KAL-1, FGFR1,8, PROK2, PROKR2, CHD7 Кодуе аносмш-1, фактор росту ф^роблас^в, прокшетицин-2, прокiнетицин-рецептор-2 ФСГ, ЛГ Гiпогонадотропний гiпогонадизм (ГГ) + аносмiя (синдром Кальмана). До 6 % ви-падкiв ГГ
GnRHRI, GNRHR Кодуе рецептор гонадолiберинiв ФСГ, ЛГ Затримка статевого розвитку, ппогона-дизм без аносмп. До 20 % випадкiв ГГ
LHp/FSHp Кодуе р-субодиницю молекул фолi-, лютропшу ФСГ, ЛГ Затримка статевого розвитку, ппогона-дизм без аносмп
LEP, LEPR, TAC3, TACR3, KISS1, PCSK1 Кодуе ген лептину, нейрокiнiну В, юспептину, нейроендокринну конвертазу ФСГ, ЛГ/± СТГ ГГ без аносми
не завжди вщбуваеться фiзiологiчне зниження гонадо-трошшв до допубертатних показниюв. Тому найчасть ше вторинний (гiпогонадотропний) гiпогонадизм по-требуе диференщальноi дiагностики з конституцшною затримкою росту й пубертату.
Дослщження антимюллерова гормона (АМГ) як маркера тестикулярнох' тканини, що нормально функцюнуе, показане в хлопчикiв iз пдозрою на анор-хiзм чи крипторхiзм, у тому числi для диференщаль-но! дiагностики гiпогонадизму (первинний/вторин-ний). АМГ — це гормон, що синтезуеться кштинами Сертолi у чоловшв та гранульози примордiальних фолiкулiв — у жшок. Однiею з основних функцш АМГ е забезпечення диференцшвання статi в ембрiона, а саме пригшчення розвитку жшочих репродуктивних оргашв iз зачатка, що йменуеться мюллерова протока. У плода жшочо'! стаи синтез АМГ не вщбуваеться, що визначае значну статеву рiзницю в рiвнi АМГ при на-родженш (у хлопчикiв рiвень АМГ високий, у дав-чаток — низький). Крiм того, АМГ забезпечуе фiзiо-логiчний процес опускання яечок в мошонку, i його недостатнiй синтез призводить до крипторхiзму. Отже, АМГ е незамшним як для диференцiальноi дiагностики крипторхiзму та анорхiзму, так i для встановлення статi дитини при порушеннях статевого диференцiювання [31]. У подальшому рiвень АМГ зазнае дiаметрально протилежних змiн: у пубертатному перiодi знижуеться у хлопчиков i пiдвищуеться у дiвчаток. У жшок його високий рiвень свщчить про наявнiсть склерополiкiстозу, а також гранульозоклгганного раку яечникiв, у той час як в менопаузi його рiвень значно знижений.
Найважливiшим тестом, ^м визначення базаль-ного рiвня статевих гормонiв та АМГ, е проба з гона-дотропiн-рилiзинг гормоном (ГнРГ) [32]. Цей тест слщ проводити при досягненш певного вшу дитини, зокре-ма дiвчаткам — тсля 13—13,5 року, хлопчикам — шсля 13,5—14 рокiв та при досягненш ысткового вiку > 10— 11 рок1в. Препарати ГнРГ (трипторелш, нафарелiн, бу-серелiн) вводять у дозi 0,1 мг/м2 з оцшкою ЛГ та ФСГ через 30; 60; 90; 120; 240 хв та 24 год шсля введення препарату. Дiагноз вторинного ппогонадизму виклю-чений при збтьшенш ЛГ > 10 МО/л у будь-якш точщ. Зазначена проба може бути негативною не тльки при
вторинному ппогонадизму але й при конституцшнш затримщ пубертату, тому може знадобитися повторне ii проведення через 1—2 роки.
Для бтьш вГропдно'' дiагностики вторинного ппогонадизму, крГм проби з ГнРГ, слщ застосовувати визначення шпбшу В, особливо у хлопчиюв. 1нпбш В — це глшопротеш, що секретуеться клiтинами Сертолi яечка або кштинами гранульози яечника [31, 33]. 1н-пбши ви6Грково пригшчують секрецiю ФСГ (за принципом зворотного зв'язку) [34], регулюючи фолшуло-генез та сперматогенез, чинять мюцеву паракринну даю в статевих залозах. Синтез шпбшу знижуе секрецiю гонадолiберину, у той час як андрогени, ФСГ i 1ФР-1 збтьшують його секрецш. Тому дефiцит ФСГ асо-цiйований з низьким рiвнем шпбшу В у препубертап [35] та в дорослих чоловтв [31] i може використовува-тись для диференщально'' дiагностики крипторх^зму й анорхiзму, у дiагностицi гiпогонадотропного гГпо-гонадизму в хлопчиыв. Його рiвень також знижений в менопаузi у ж^нок та при порушенш сперматогенезу у чоловшв. Зокрема, за даними Harrington et al., при конституцГйнГй затримцi росту й пубертату у хлопчиюв рiвень шпбшу В не був нижчим за 35 нг/мл, на той час як при вторинному гiпогонадизмi його рiвень був дуже низьким [36]. Проте в дiвчаток використання шпбшу В у диференщальнш дiагностицi гiпогонадизму й за-тримки пубертату ще продовжуе вивчатися.
Додатково для виключення первинного гiпогона-дизму у хлопчиыв застосовують пробу з хорюшчним гонадотропiном (ХГ) (триденний тест з 1500 ОД/м2 ХГ) з визначенням втьного тестостерону до проби та на четвертий день тсля проби.
Для дiагностики вторинного ппогонадизму також застосовують i генетичну дiагностику [37] (табл. 4).
Також слщ зазначити, що для дiагностики, зокрема, вторинного гшотиреозу та дефiциту пролактину стимуляцшш проби не проводять. При вторинному гшотиреоз^ як i при первинному, у сироватщ кровГ вмют вТ4 знижений, але концентрацiя ТТГ може бути нормальною (у 84 % пащентав), низькою або навпъ не-значно пiдвищеною [3], у зв'язку з чим при вторинному гiпотиреозi дiагностичне значення мае лише рiвень вТ4. Дефiцит пролактину характерний для пащентав
з мутащями PIT1 i PROP1, bíh не мае кдшчних про-hbíb i не потребуе медикаментозного лiкування в дггей та пiдлiткiв.
В Укра'1ш з 2004 року функцiонуе реестр дггей, яи отримують гормон росту в зв'язку i3 гiпофiзарним на-шзмом, синдромом Тернера, за наявност рщкюно! ге-нетично! патологй', асоцшовано! Гз затримкою росту, при хрошчнш нирковш недостатность Вш мютить ш-формацш про дггей вГком до 17 роив включно, а саме: дату народження, дату встановлення дГагнозу, антро-пометричш даш, препарат СТГ, його дозу, тривалють прийому тощо. Зпдно з даними реестру у 2014 р., 1247 дггей отримувало лГкування препаратами СТГ, серед яких було зареестровано 840 дггей з гшофГзарним на-шзмом (67,4 %, або поширенють 1 : 9523) i 92 дитини (7,3 %), яи мали рщысну генетичну патолопю (зокре-ма, синдром Рассела — Сгльвера, синдром Секкеля, Лоуренса — Муна — Барде — БГдля, Прадера — ВгллГ, КорнеллГ де Ланге, Аарського, шкнодизостоз тощо). 1ншГ дни отримували препарати СТГ у зв'язку Гз синдромом Тернера (24,7 %) та хрошчною нирковою не-достатнютю (0,6 %). Отже, у зв'язку зГ значною поши-ренютю гшофГзарного нашзму в Укра'1ш проблема його адекватно! дГагностики е вкрай важливою.
Таким чином, впровадження в рутинну практику ди-тячого ендокринолога двох стимуляцшних тестав з визна-ченням СТГ у багатьох часових точках, оцшка 1ФР-1 за стандартним вщхиленням, розширення показань для використання АМГ та шпбшу В (у хлопчиив), коректне проведення проби з ГнРГ, а також використання генетич-них метода дозволить значно покращити диагностику ппоттуггаризму в дтей, у тому числГ уникнути хибного даагнозу й подальшого необГрунтованого лкування.
Тести, peKOMeHAOBOHi «Сшево»
Пакет № 47 (фактори росту) (соматотропний гормон (гормон росту, СТГ); шсулшоподаб-1268 ний фактор росту 1 (1ФР-1, IGF-1); шсуль ноподГбний фактор росту зв'язуючого бглка 3 (IGF-BP3))
Список лператури
1. Murray P.G., Dattani M.T., Clayton P.E. Controversies in the diagnosis and management of growth hormone deficiency in childhood and adolescence // Arch. Dis. Child. — 2016. — Vol. 101. — P. 96-100.
2. Reh C.S., GeffnerM. Somatotropin in the treatment ofgrowth hormone deficiency and Turner syndrome in pediatric patients: a review // Clinical Pharmacology: Advances and Applications. — 2010. — Vol. 2. — P. 111-122.
3. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению гипопитуитаризма у детей и подростков / Российское общество эндокринологов. — 2013. — 43 с.
4. Kuczmarski R.J., Ogden C.L., Grummer-Strawn L.M. et al. CDC growth charts: United States // Vital and Health Statistics. — 2000. — Vol. 314. — P. 1-27.
5. Greulich W, Pyle S. Radiographic Atlas of Skeletal Development of the Hand and Wrist. — Stanford: Stanford University Press, 1959.
6. Ergun-Longmire B., Wajnrajch M. Growth and Growth Disorders. — 2013.
7. Rakover Y, Lavi I., Masalah R. et al. Comparison between four immunoassays for growth hormone (GH) measurement as guides to clinical decisions following GH provocative tests // J. Pe-diatr. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 13. — P. 637-43.
8. Arsene C.G., Kratzssch J., Henrion A. Mass spectrometry — an alternative in growth hormone measurement // Bioanalysis. — 2014. — Vol. 6. — P. 2391-402.
9. Lazar L., Phillip M. Is sex hormone priming in peripubertal children prior to growth hormone stimulation tests still appropri-ate?//Horm. ResPaediatr. — 2010. — Vol. 73(4). — P. 299-302.
10. Marin G, Domene H.M., Barnes K.M. et al. The effects of estrogen priming andpuberty on the growth hormone response to standardized treadmill exercise and arginine-insulin in normal girls and boys// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1994. — Vol. 79. — P. 537-41.
11. Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Growth Hormone (GH) Deficiency in Childhood and Adolescence: Summary Statement of the GH Research Society // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2000. — Vol. 85(11). — P. 3990-93.
12. Абатуров О. G., Агафонова О.О., Герасименко О.М. Захворювання гiпофiзарно-наднирковоï системи у дтей. — 2013. — 206 с.
13. Cogan J.D., Wu W, Phillips J.A. et al. The PROP12-base pair deletion is a common cause of combined pituitary hormone deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 3346-3349.
14. Rodriguez, R., Andersen B. Cellular determination in the anterior pituitary gland: PIT-1 and PROP-1 mutations as causes of human combined pituitary hormone deficiency // Minerva Endocrinol. — 2003. — Vol. 28. — P. 123-133.
15. De Graaff L.C., Argente J., Veenma D.C. et al. PROP1, HESX1, POU1F1, LHX3 andLHX4 mutation and deletion screening and GH1P89L and IVS3+1/+2 mutation screening in a Dutch nationwide cohort of patients with combined pituitary hormone deficiency //Horm. Res Paediatr. — 2010. — Vol. 73. — P. 363-371.
16. Bottner A., Keller E, Kratzsch J. et al. PROP1mutations cause progressive deterioration ofanterior pituitary function including adrenal insufficiency: a longitudinal analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89. — P. 5256-5265.
17. Mendonca B.B., Osorio M.G., Latronico A.C. et al. Longitudinal hormonal and pituitary imaging changes in two females with combined pituitary hormone deficiency due to deletion of A301, G302 in the PROP1 gene// J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84. — P. 942-945.
18. Wu W, Cogan J.D., Pfaffle R.W. et al. Mutations in PROP1 cause familial pituitary hormone deficiency // Nat. Genet. — 1998. — Vol. 18. — P. 147-149.
19. Fofanova O., Takamura N, Kinoshita E, Yamashita S. et al. Compound heterozygous deletion of the PROP-1 gene in children with combined pituitary hormone deficiency // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 2601-2604.
20. Lemos M.C., Gomes L., Bastos M. et al. PROP1gene analysis in Portuguese patients with combined pituitary hormone deficiency // Clin. Endocrinol. — 2006. — Vol. 65. — P. 479-485.
21. Lebl J., Vosahlo J., Pfaeffle R.W. et al. Auxological and endocrine phenotype in a population-based cohort of patients with PROP1 gene defects//Eur. J. Endocrinol. — 2005. — Vol. 153. — P. 389-396.
22. Brook C.G.D., Clayton P.E., Brown R.S. Brook's clinical pediatric endocrinology. — 6th ed. — Singapore, Hong Kong: John Wiley, Sons, Ltd, 2009. — P. 76.
23. Dattani M.T., Robinson I.C. The molecular basis for developmental disorders of the pituitary gland in man // Clin. Genetics. — 2000. — Vol. 57. — P. 337-346.
24. Agarwal G., Bhatia V., Cook S., Thomas P.Q. Adreno-corticotropin deficiency in combined pituitary hormone deficiency patients homozygous for a novel PROP1 deletion // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — P. 4556-4561.
25. Dattani M.T. GHdeficiency might be associated with normal height in PROP1 deficiency // Clin. Endocrinol. — 2002. — Vol. 57. — P. 157-158.
26. Cushman L.J., ShowalterA.D., Rhodes S.J. Genetic defects in the development and function of the anterior pituitary gland // Annals of Medicine. — 2002. — Vol. 34. — P. 179-191.
27. Mody S., Brown M.R., Parks J.S. The spectrum of hypopi-tuitarism caused by PROP1 mutations. Best Practice // Research Clin. Endocrinol. Metab. 2002. — Vol.16. — P. 421-431.
28. Navardauskaite R., Dusatkova P., Obermannova B. et al. High prevalence of PROP1 defects in Lithuania: phenotypic findings in an ethnically homogenous cohort of patients with multiple pituitary hormone deficiency // J. Clin. Endocrin. Metab. First published ahead of print October 31, 2013 as doi:10.1210/ jc.2013-3090.
29. Bonomi M., Libri D.V., Guizzardiet F. et al. New understandings of the genetic basis of isolated idiopathic central hypogonadism // Asian Journal of Andrology. — 2012. — Vol. 14(1). — P. 49-56.
30. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по диагностике и лечению гипогонадизма у детей/Российское общество эндокринологов. — М, 2013. — 22 с.
31. Li H.W., Anderson R.A., Yeung W.S. et al. Evaluation of serum antimullerian hormone and inhibin B concentrations in the differential diagnosis of secondary oligoamenorrhea // Fertil. Steril. — 2011. — Vol. 96. — P. 774-779.
32. Harrington J., Palmert M.R. Distinguishing Constitutional Delay of Growth and Puberty from Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests // J. Clin. Endocrinol Metab. — 2012. — Vol. 97(9). — P. 3056-3067.
33. Raivio T., Dunkel L. Inhibins in childhood and puberty // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. — 2002. — Vol. 16. — P. 43-52.
34. Anderson R.A., Sharpe R.M. Regulation of inhibin production in the human male and its clinical applications // Int. J. An-drol. — 2000. — Vol. 23. — P. 136-144.
35. Raivio T., Saukkonen S., Jaaskelainen J. et al. Signaling between the pituitary gland and the testes: inverse relationship between serum FSH and inhibin B concentrations in boys in early puberty//Eur. J. Endocrinol. — 2000. — Vol. 142. — Р. 150-156.
36. Harrington J., Palmert M.R. Distinguishing Constitutional Delay ofGrowth and Puberty from Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2012. — Vol. 97(9). — P. 3056-3067.
37. Bianco Suzy D.C., Kaiser U.B. The genetic and molecular basis of idiopathic hypogonadotropic Hypogonadism // Nat. Rev. Endocrinol. — 2009. — Vol. 5(10). — P. 569-576.
Отримано 17.03.16 ■
Глоба Е.В.
Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев, Украина
ГИПОПИТУИТАРИЗМ У ДЕТЕЙ. СОВРЕМЕННАЯ ЛАБОРАТОРНАЯ И ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА
Резюме. В лекции приведены современные международные рекомендации по диагностике гипопитуитаризма у детей, в частности правила проведения стимуляционных тестов для диагностики гипосоматотропизма, вторичного гипогонадизма и гипокортицизма. Обосновано использование антимюллеро-ва гормона и ингибина В в диагностике различных форм ги-
погонадизма. Рекомендовано внедрение генетических методов исследования с целью установления корректного диагноза, назначения соответствующего лечения и проведения медико-генетической консультации членов семьи.
Ключевые слова: гипопитуитаризм, гипосоматотропизм, ги-погонадизм, генетическая диагностика.
Hloba Ye.V.
Ukrainian Scientific and Practical Centre for Endocrine Surgery, Transplantation of Endocrine Organs and Tissues of the Ministry of Healthcare of Ukraine, Kyiv, Ukraine
HYPOPITUITARISM IN CHILDREN. MODERN LABORATORY AND GENETIC DIAGNOSIS
Summary. The lecture presents the current international guidelines on the diagnosis ofhypopituitarism in children, in particular the rules of stimulation tests for the diagnosis of growth hormone deficiency, secondary hypogonadism and hypocorticism. It is recommended to use the anti-Mullerian hormone and inhibin B to diagnose different
forms of hypogonadism. Genetic methods are also recommended to make a correct diagnosis, to prescribe a proper treatment and to provide a medical and genetic counseling of family members.
Key words: hypopituitarism, growth hormone deficiency, hypogonadism, genetic diagnosis.
