CC BY
51
УДК 616.43/.-45-053.2(07) DOI: 10.22141/2224-0721.13.4.2017.106650
Сорокман Т.В., Молдован П.М., Попелюк Н.О., Макарова О.В. ВДНЗ Укра'ни «Буковинський державний медичний ун1верситет», м. Черн1вц1, Украна
Генетична основа ендокринноТ патологи
For cite: Mezhdunarodnyi Endokrinologicheskii Zhurnal. 2017;13:249-56. doi: 10.22141/2224-0721.13.4.2017.106650
Резюме. Метою наведеного огляду був анал'з даних лтератури щодо молекулярно-генетичноi осно-ви та дагностики ендокринноi патологи. Проведено огляд науковоi л^ератури за ключовими словами «гени», «ендокринн'1 хвороби», «молекулярна д'!агностика», «прогормони», «ядерн рецептори i фактори транскрипцП» з використанням пошуково) системи PubMed. Беручи до уваги дослдження, проведенi в останн 10 роюв, проанал'зован тези 144 статей. Бльш детально вивчено результати досл'щження, висвiтленi у 32 статтях. Серед наведених нозолопй — р'1зн'1 спадковi форми ппотту'таризму, порушен-ня босинтезу стеро'дних гормошв, порушення формування стал, моногенн форми цукрового дiабе-ту (ЦД) та iншi захворювання. Видлено патолопю, що пов'язана з мута^ею ген':в, як кодують блковi прогормони, рецептори, ферменти б'юсинтезу стеро)'д1в, молекули внутршньоклтинного сигналнгу, транспорта блки, iоннi канали, фактори транскрипцп. Серед ендокринних захворювань, асоцйованих. ¡з дефектами гешв, як кодують блковi прогормони, найбльш поширеними е дефекти гена GH1; серед захворювань, асо^йованих iз дефектами гешв, як кодують ферменти, найбльш поширеними е дефекти гена CYP21A2 (21-пдроксилази). Частше мутацП гешв, як кодують блки, що вдносяться до класу рецепторiв, пов'язанi iз G-блком (G-protein coupled receptors). Бiльшiсть мута^й, пов'язаних iз МЕН-2А, зосереджено в багатому цисте'ном репош рецептора Ret. Вдомо бльше 70 моногенних синдромiв, при яких вдзначаеться клiнiчно виражена толерантшсть до глюкози i д'агностуеться та чи iнша форма ЦД, також виявлений ЦД, зумовлений мута^ею мiтохондрiального гена (мута^я tRNALeu, UUR). Самою частою з ус'х. моногенних форм е ожирiння, спричинене мута^ею гена рецептора меланокортину 4-го типу (MC4R). Ухворих на вроджений ппотиреоз пдвищена частота алелей HLA (Bw44, Aw24, B18) та описанi мутацП в генах TITF1, TITF2, FOXE1, PAX8 (транскрипцiйнi маркери нормального онтогенезу щитопо^бно)' залози).
Ключовi слова: гени, ендокринш хвороби; молекулярна ^агностика; прогормони; ядерн рецептори i фактори транскрипцп
C2> ■ gj ® Огляд лператури
/Literature Review/
International journal of endocrinology
Останшми роками завдяки успкам молекуляр-но1 генетики, до яких, безумовно, слщ вщнести i розшифровку генома людини, вщзначений коло-сальний прогрес медично'1 науки в цшому, особливо ендокринологп. Впровадження в фундаментальну i клтчну медицину сучасних досягнень генетики та молекулярно'1 бюлогп ютотно змшило нашi уяв-лення про етюпатогенез ^ як наслщок, можливосп дiагностики, л^вання i профшактики багатьох за-хворювань.
Багато ендокринних захворювань мають спадко-ву природу та асощюються з дефектом якогось пев-ного гена, зокрема ввддляють патологго, пов'язану з мутащею гешв, яю кодують бiлковi прогормони, рецептори, ферменти бюсинтезу стеро'щв, молеку-
ли внутршньоклггинного сигналшгу, транспортш бшки, юнш канали, фактори транскрипцп тощо (табл. 1-5) [1].
Серед ендокринних захворювань, асоцшованих iз дефектами гешв, що кодують бiлковi прогормони, найбшьш поширеними е дефекти гена GH1, який кодуе прогормон соматотропного гормона (СТГ) [2]. Фенотипово захворювання характеризуеться вира-женою низькорослютю, що зумовлено iзольованим дефщитом СТГ. Залежно вщ типу успадкування та вираженосп СТГ-дефщиту ввддляють двi аутосом-но-рецесивш форми (тип 1А i 1В) i аутосомно-домь нантну форму (тип II). У росшськш популяцп найбшьш поширеним е тип II, бiльшiсть випадюв якого було асоцiйовано зi сплайсинг-мутацiями в генi
© «Мiжнародний ендокринолопчний журнал», 2017 © «International Journal of Endocrinology», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Сорокман Тамта Василiвна, доктор медичних наук, професор, кафедра педiатрií та медичноТ генетики, Вищий державний заклад УкраТ'ни «Буковинський державний медичний уыверситет», пл. Театральна, 2, м. Черывць 58002, УкраТ'на; е-mail: [email protected] For correspondence: Tamila V. Sorokman, MD. PhD, Professor, Department of pediatrics and medical genetics, Higher State Education Institution of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Theatralna sq., 2, Chernivtsi, 58002, Ukraine; е-mail: [email protected]
GH1 [1]. Аутосомно-рецесивнi форми iзольованого СТГ-дефщиту трапляються рiдше, м1ж тим важливо пам'ятати про необхiднiсть правильно! дiагностики типу 1А. В лiтературi описано пащента з делецieю гена GH1, тому що для ще! форми характерна ре-зистентнiсть до екзогенного гормона росту, i рос-тостимулюючий ефект можливий тiльки при вико-ристаннi рекомбiнантного 1ФР1 [3].
Дефект гена РОМС (ранiше неописана гомозиготна мутац1я W58X) був виявлений у дитини з ран-ньо! манiфестацiею ожирiння, гiпоглiкемiчним синдромом i рудим кольором волосся [4]. У ам% в якiй у декшькох поколiннях вiдзначалася клiнiка нейрогенного (центрального) нецукрового дiабету,
встановлена гетерозиготна мутацiя в генi АУР (с. 230-232delAGG p.E78del) [1].
Серед захворювань, асоцшованих iз дефектами генiв, що кодують ферменти, найбiльш пошире-ними е дефекти гена СУР21А2 (21-гiдроксилази). Уроджена дисфункцiя кори надниркових залоз (УДКН) е найбшьш частою причиною гшерандро-генп надниркового генезу. УДКН — аутосомно-ре-цесивне захворювання, зумовлене у 95 % випадюв дефiцитом ферменту 21-гщроксилази. На даний час прийнято видгляти 6 варiантiв УДКН: 1) дефщит протешу (лшохдна гiперплазiя надниркових залоз, синдром Прадера); 2) дефщит 3-стеро!ддепдро-генази; 3) дефiцит 17а-гщроксилази Л7, 20-лiази
Таблиця 1. Ендокринн захворювання, асо^йован з дефектами ген'ш, як кодують блковi прогормони
Ген Бток Нозолопя
GH1 Прогормон СТГ 1зольований СТГ-дефщит
POMC Проопюмеланокортин Вторинний ппокортицизм в поеднанн з ожирЫням
AVP Арпнш-вазопресин Нейрогенний нецукровий дiабет
INS ПрошсулЫ Неонатальний цукровий дiабет
Примтка: СТГ — соматотропний гормон.
Таблиця 2. Ендокринн захворювання, асоцйован з дефектами гешв, як кодують ферменти
Ген Бток Нозолопя
CYP21A2 21-гщроксилаза УДКН, дефщит P450c21
CYP11B1 11ß-пдроксилаза УДКН, дефщит P450c11
HSD3B2 3ß-R^N УДКН, дефiцит 3ß-ГСДII
CYP17 P450c17 УДКН, дефщит P450c17
CYP11A1 450scc УДКН, дефiцит P450scc
CYP11B2 Альдостеронсинтаза 1зольований дефiцит альдостерону
HSD17B3 17ß-RCaiII ПФС 46XY
HSD11B2 11 ß-ГСДИ Надлишок мiнералокортикоíдiв
SRD5A2 5а-редуктаза II типу ПФС 46XY
CYP19 Ароматаза Синдром надлишку ароматази
GCK Глюкокшаза MODY2
Примтки: P450scc — фермент вщщеплення б'чного ланцюга холестерину/20,22-десмолази; 450c17 — 17а-гщроксилаза/17,20^аза; З^-ГСДГ — 3$-пдроксистеро'щдепдрогеназа/5,4чзомерази; 17^-ГСДШ — 17$-г'щроксистерощдепдрогеназа III типу, ПФС — порушення формування стаii; llß-ГСДН — llß-гщрокси-стеро'щдег'щрогеназа II типу, УДКН — уроджена дисфункщя кори надниркових залоз.
Таблиця 3. Ендокринн захворювання, асо^йоваш з дефектами гешв, як кодують цитоплазматичн'1 рецептори
Ген Бток Нозолопя
CASR Кальцм-сенсорний рецептор Пперпаратиреоз (при шактивуючих мута^ях)/ гiпопаратиреоз (при активуючих мутацiях)
TSHR Рецептор ТТГ Неiмунний гiпертиреоз (при активуючих мута^ях)
LHCGR Рецептор ЛГ/ХГ Тестотоксикоз (при активуючих мута^ях)
MC2R Меланокортиновий рецептор II типу АКТГ-резистентнiсть
AVPR2 Рецептор вазопресину II типу Нефрогенний нецукровий дiабет
GHR Рецептор СТГ СТГ-резистентнiсть
IGF1R Рецептор 1ФР1 IФР1-резистентнiсть
RET Бток RET МЕН 2A, МЕН 2B, медулярна тиреокарцинома
Примтки: ТТГ — тиреотропний гормон; СТГ — соматотропний гормон; ЛГ — лютеУшзуючий гормон; ХГ — хор'юшчний гормон; АКТГ — адренокортикотропний гормон; 1ФР1 — '¡нсул'нопод'бний фактор росту 1; МЕН 2А, МЕН 2В — синдром множинних ендокринних неоплазй.
[Р450с17] (синдром Беглiерi); 4) дефщит 21-г!д-роксилази [Р450с21]; 5) дефщит 11-гщроксилази [Р450с11]; 6) дефiцит Р450-оксидоредуктаз.
У европейськ1й популяцп частота УДКН досить висока i становить 1 : 2,5—10 000 новонароджених. Загальнопопуляцшна частота перебувае в межах вщ 0,3 до 1 % [5]. Некласична УДКН трапляеться при не-достатностi 21-гiдроксилази (Р450с21), 11-пдрокси-лази (Р450с11в), 3-гщроксистеро!дно1 дегщрогенази (3-ГСД) i являе собою м'який варiант 21-гщрокси-лазного дефiциту. У людини виявлено два гени, що кодують послщовнють 21-гiдроксилази, — CYP21B i СУР21А [6]. Цi гени гомологiчнi, але транскрипцiйно активний тшьки один iз них — CYP21B. Ген СУР21А мiстить кшька мутацiй, через яю його експрес1я не-можлива. СУР21В i CYP21A розташовуються поруч iз двома генами четвертого компонента комплементу (С4а, С4В). У хворих iз недостатнiстю 21-пдрокси-лази знайденi замши, делеци i точковi мутацп в геш CYP21B. Приблизно у 70—75 % хворих iз гаплотипами HLA високого ризику виявляеться нормальний ген СУР21В [7]. Мабуть, у таких хворих юнують точковi мутацп гена СУР21В, як1 неможливо виявити прости-ми методами пбридизацп ДНК. У дггей iз вiрильною формою УДКН часто виявляються мутацп, при яких зберiгаеться можливiсть синтезу в надниркових зало-зах невелико! кiлькостi альдостерону, тому клiнiчних проявiв втрати солi у них немае [8].
бдиним вщомим на сьогоднi спадковим за-хворюванням, в основi якого лежить пiдвищення активностi стеро!догенних ферментiв, е синдром
надлишку ароматази [9]. Клшчно даний стан про-являеться допубертатною гiнекомастieю у чоловiкiв i раншм менархе i макромастiею у жшок.
Першi п'ять i3 наведених у табл. 3 гешв, якi кодують 61лки, вщносяться до класу рецепторiв, пов'язаних i3 G-бiлком (G-protein coupled receptors) [10, 11]. Ушкальною особливiстю даних рецепторiв е те, що ix змiни залежно вщ локалiзащi й характеру замiни амшокислот можуть призводити як до знижен-ня, так i до пщвищення ük функцп. У норм1 активац!я кальцiй-сенсорного рецептора (CASR) пщ впливом ютв кальцiю призводить до зниження функцй па-ратиреоцитiв. CASR е G-бшком, який експресуеться в паратиреощний гормон, що продукуеться головни-ми клггинами прищитопод16но1 залози i клггин, що вистилають канальцi нирок [12]. У силу своеi здатнос-т1 вщчувати невеликi зм1ни в концентраций кальцiю CASR вiдiграе 1стотну роль у пщтримщ мiнерального 1онного гомеостазу. 1нактивуюча складова — гетерозиготна мутац!я в генi CASR (c.1683delAp.S564fsX636/ C749) — була виявлена у дитини з тяжким уродженим гшерпаратиреозом [13—15].
З 1993 року, коли була виявлена мутац!я в прото-онкогенi Ret у родинах 1з МЕН-2А, МЕН-2В, виникла можлив1сть щентифжувати пацiентiв, як1 мають ри-зик розвитку раку щитопод16но1 залози (ЩЗ). Вважа-ють, що синдроми МЕН зумовлеш мутацiями в клгги-нах нервового гребшця. Причиною синдрому МЕН-1 служать мутацп гена-супресора пухлинного росту (11q13) [16]. Цей ген кодуе 61лок менiн, який регулюе прол!феращю кл1тин — похщних нервового гребшця.
Таблиця 4. Ендокринн захворювання, асоцйован з дефектами гешв, як кодують ядерн рецептори i фактори транскрипцП'
Ген Бток Нозолопя
AR Рецептор андрогеыв ПФС 46XY, синдром резистентной до андрогеыв
WT1 Фактор пухлини Втьмса ПФС 46XY, синдром Фрейзера
POU1F Фактор Pit1 Множинний дефщит гормоыв аденогiпофiза
PROP1 Фактор PROP1 Множинний дефщит гормоыв аденогiпофiза
NR0B1 Фактор DAX1 Гiпоплазiя надниркових залоз
AIRE Бток AIRE «автамунний регулятор» АПС-1
HNF1A ПечЫковий ядерний фактор 1А ЦД MODY3
Примтки: АПС-1 — автоiмунний пол'1гландулярний синдром I типу; ПФС — порушення формування стат'1.
Таблиця 5. Ендокринн захворювання, асоцйован з дефектами гешв, яю кодують онн канали, транспорта блки i молекули клтинного сигналнгу
Ген Бток Нозолопя
STAR Бток StAR УДКН, лто'щна гiперплазiя надниркових залоз
AQP2 АквапорЫ-2 Нефрогенний нецукровий дiабет
MEN1 Мешн МЕН-1
VHL БтокVHL Хвороба Пппеля — ЛЫдау
KCNJ11 Kir6.2 ПперЫсулУзм (при Ыактивуючих мутафях)/ЦД (при активуючих мута^ях)
ABCC8 SUR1 ПперЫсулУзм (при Ыактивуючих мутацiях)/ЦД (при активуючих мута^ях)
Примтки: УДКН — уроджена дисфунк^я кори надниркових залоз; МЕН-1 — синдром множинних ендокринних неоплазй I типу; ЦД — цукровий дiабет.
Розвиток CTHnpoMiB МЕН-2 пов'язаний i3 виникнен-ням мутацiй у RET-пpотоонкогенi, який лок^зуеть-ся на довгому плечi 10-1 хромосоми. Бiльшiсть мута-цiй, пов'язаних i3 МЕН-2А, зосеpедженi в багатому цисте'1ном pегiонi рецептора Ret. Пащенти з МЕН-2В мають одиничну крапкову мутащю в кодонi 918 Ret. Пряме тестування ДНК — це високоточна методика виявлення pодичiв, яю успадкували специфiчну му-тацiю, пов'язану з МЕН-2А та МЕН-2В. У випадках, коли виявлеш змши в геном^ хаpактеpнi для МЕН-2 синдpомiв, ситуац1я доволi однозначна: гiпеpплазiя С-клггин або ж медулярна карцинома ЩЗ виявлена у вск носйв гена, навиъ у наймолодших. Особливо важливим е своечасне (доклiнiчне) виявлення пащ-ентiв iз МЕН-2В синдромом, тому що серед тих, кому дiагноз було встановлено вже за наявносп клiнiчних ознак, практично половина вмирае вщ цього захворю-вання, а iншi страждають вщ тяжких пpоявiв хвороби. У сiм'ях iз МЕН-2В скриншг мае вщбутися протягом першого року життя i повинен включати пошук характерного фенотипу [17].
Мутащ'1 в генi AR асоцшоваш з однiею з най-бшьш частих причин порушення формування стат (ПФС) 46XY — синдрому резистентност до андро-генiв (тестикулярна фемiнiзацiя) [18]. На вiдмiну
вiд iнших форм ПФС 46XY при цьому захворюван-Hi вщсутнш ефект вiд екзогенних андрогенiв, тому в бшьшосп випадкiв рекомендуеться адаптацiя в ж1-ночiй статi [19].
Гiпофiзарний фактор транскрипцИ (PIT-1) бере участь у регуляцп експресп гешв пролактину, сома-тотропiну i тиреотропного гормона, а також впливае на диференщащю i пролiферацiю клiтин гiпофiза [20]. МутацП в генi PIT-1 призводять до гшоплазп гiпофiза, синдрому уродженого гiпотиреозу. PIT-1 е членом POU-домену, в який входить група транс-крипцiйних регуляторiв, що вщграють важливу роль у диференщацп i пролiферащI клiтин.
PIT-1 мае три варiанти сплайсингу. Основний тип — Pit1-a, два iнших — Pit1-ß i Pit-1T. Усi варiан-ти сплайсингу е бюлопчно активними. На даний час виявлено к1лька варiантiв гена PIT-1, що визнача-ються точковими мутациями. Три мутацП — Pit1I3H (C- i D-алелi), Pit1I3N (M- i N-алелi) i Pit1I3NL (G-i H-алелi) локалiзованi в третьому 1нтрон1. ц1 мутацП виявляються за допомогою рестриктаз Hinfl, Neil iNlaIII в1дпов1дно. Так само по однш мутацп Pit1I4N (E- i F-алелi), Pit1I5, Pit1E6H (A- i B-алел!) були виявлеш в четвертому, п'ятому штрош i шос-тому екзонi гена PIT-1.
Таблиця 6. Моногенн вар'шнти цукрового дiабету
MODY-1 HNF4A Ядерний фактор гепатоцилв 4? Бета-кл^ини: регуляфя гена INS, транспорту i метаболiзму глюкози. Печiнка: синтез лтопротеТшв
MODY2 GCK Глюкоюназа Бета-клiтини: фосфорилювання глюкози. ПечЫка: синтез глiкогену
MODY3 HNF1A (TCF1) Ядерний фактор гепатоцилв 1? Бета-клiтини: регуляцiя гена INS, транспорту i метаболiзму глюкози. ПечЫка: синтез лiпопротеТнiв
MODY4 IPF-1 (PDX1) 1нсулЫовий промоторний фактор 1 Регуляцiя гену INS, ембрюгенез пiдшлунковоТ залози, регуляфя глюкокiнази
MODY5 HNF1B (TCF2) Ядерний фактор гепатоцилв 1? Бета-клiтини: регуляцiя гену INS, транспорту i метаболiзму глюкози. Печшка: синтез лiпопротеТнiв
MODY6 NEUROD 1 Фактор нейрогенного диференцшвання 1 Регуляцiя гена INS, ембрюгенез пщшлунковоТ залози
MODY7 KLF11 «Крюппель»-подiбний фактор 11 Регуляцiя гена INS
MODY8 CEL Карбоксилестергщролаза Компонент панкреатичного секрету
Ген Мутацп Манiфестацiя до 6 MiC. (n = 22 (52,4 %)) Мажфестафя пюля 6 MiC. (n = 20 (47,6 %))
Chr6q24 Батькiвська iзодисомiя 3 (13,7) 0
KCNJ11 p.R201C (n = 3), p.R201H (n = 2), p.G53D (n = 1), p.V59M (n = 1), p.E229K (n = 1) 7(31,8) 1 (5)
ABCC8 p.V324M/p.R1394L (компаундна гетерозиготна), p.I585T, p.I49F (n = 2) 4 (18,2) 0
INS p.C96Y, p. G32S (n = 2), p.L41P 1 (4,5) 3 (15)
GLIS3 p.P444fs/p.H647R 1 (4,5) 0
EIF2AK3 p.E419fs/ p.G1010V (компаундна гетерозиготна), p.G1010V/p.G1010V (гомозиготна) 2 (9,1) 0
GCK p.E395X 1 (4,5) 0
Без мутацiй 3 (13,7) 16 (80)
Таблиця 7. Генетична характеристика мутацй у па^енлв '¡з неонатальним цукровим дабетом [26]
На даний час вщомо бiльше 70 моногенних син-дромiв, при яких вщзначаеться клтчно виражена толерантнiсть до глюкози i дiагностуеться та чи iнша форма ЦД [21]. При цьому на частку вах рiдкiсних моногенних форм ЦД доводиться не бшьше 1 % таких випадюв, тодi як переважна бiльшiсть ЦД представлена типовими мультифакторними захворювання-ми, частка спадкового компонента яких перевищуе 50 % [22]. Про полпенну природу ЦД свщчить по-рiвняно низький рiвень сiмейного ризику хвороби. Його мультифакторну природу доводить наявнють багатьох досить добре вщомих несприятливих зо-внiшнiх чинник1в, що на тл1 несприятливого генотипу призводять до розвитку захворювання. Гени схильност1 до ЦД значно поширеш в популяциях, але при цьому кожен 1з них сам по со61, як правило, недостатнш для розвитку ЦД. Тльки наявнiсть пев-них комбiнацiй несприятливих алельних варiантiв таких генiв на тл1 провокуючих зовшшнк факторiв середовища може призводити до розвитку ЦД того чи шшого типу [23]. До ще! групи належать також типи ЦД, в патогенез! яких чггко встановлена причина захворювання, зумовлена порушенням видше-них генiв. Розвиток ЦД в таких випадках поеднуеться з моногенним дефектом функцп Р-кл1тин (табл. 6).
Важливим в1дкриттям останнiх роюв е також виявлення ЦД, зумовленого мутащею м1тохондр1-ального гена, зокрема мутащею tRNALeu (UUR). Уперше ця точкова мутация була описана при MELAS-синдромi (мiтохондрiальна мiопатiя, лак-тат-ацидоз, енцефалопатiя i 1нсультопод16н1 ет-
зоди). Одним 1з компонентiв MELAS-синдрому е наявнють ЦД 1з втратою або без втрати слуху [24]. До шших форм ЦД належать сiмейнi випадки, що перебiгають 1з кл1н1чною картиною ЦД2, зумовле-н1 мутантними або аномальними формами шсулшу («чиказький шсулш», «лос-анджелеський шсулш», «шсулш Вакаяма»), як1 зберiгають лише 5—10 % бю-лопчно! активностi нативного 1нсул1ну. Розвиток ЦД може бути зумовлений генетичними порушеннями, пов'язаними з периферичною дiею 1нсул1ну, тобто бути наслщком мутацш гена рецепторiв 1нсул1ну [25].
До генетичних синдром1в, асоцiйованих 1з ЦД, вщносяться:
— синдром Вольфрама, DIDMOAD-синдром, АР (цукровий дiабет, нецукровий дiабет, АЗН, ней-росенсорна туговух1сть). Мутацiя гена WFS1, що ко-дуе бшок вольфрамiн;
— синдром Рабсона — Менденхолла (дисплазiя ясен i зу61в, швидкий р1ст н1гт1в i г1рсутизм);
— синдром Донохью (тяжка затримка внутрш-ньоутробного розвитку, повна вщсутшсть шдшюр-но! жирово! клггковини при народженнi, лицевий дисморф1зм («ельфоподiбне» обличчя з великими кулястими очима, вщстовбурченими вухами i м1-крогнатя), роздутий жив1т i порушення гомеостазу глюкози (гiпоглiкемiя натще i гшерглжем^я п1сля ш1). Зазвичай хвор1 гинуть в жрш1 2 роки життя;
— синдром Альстрема (дистрофия сггювки, ней-росенсорна туговух1сть, ранне ожиршня (у в1ц1 до 1 року), цукровий дiабет, гiперлiпiдемiя, кардюмю-патя, патологiя печiнки);
Таблиця 8. Синдроми, що характеризуються розвитком ожир'1ння [28]
Назва синдрому Клiнiчнi особливост Генетичний дефект
Остеодистрофiя Олбрайта (псевдо-ппопаратиреоз типу 1А) Низький зрiст, знижений iнтелект, вкорочення 4 i 5 карпальних i метакарпальних кiсток, гiпокальцieмiя, гiперфосфатемiя GNAS1, 20q13.2
Лоуренса — Муна — Бардi — Бщля Знижений штелект, дистрофiя сiткiвки, полiдактилiя, полкютоз нирок, гiпогонадизм, низький зрiст BBS1, 11q13. BBS2, 16q21. Ген не вiдомий, 3p13. BBS4, 15q22. Ген не вщомий, 2q31. BBS6 (MKKS), 20p12
Синдром ламкоТ Х-хромосоми Знижений штелект, макроорхщизм, виступаюча нижня щелепа,високий голос FMR1, Xq27.3
Синдром Альстрема Туговухiсть, дегенерацiя атювки, цукровий дiабет ALMS1, 2p 13
Боресона — Форсмана — Лемана Артерiальна гiпотонiя, затримка розвитку, знижений штелект, ппогонадизм, пнекомасля PHF6, Xq26-27
Синдром К^ана (Течлера — Нколя) Затримка розвитку, гiпотонiя, судоми 12рХХХХ, мозаíцизм 12р
Синдром Кохена Мiкроцефалiя, артерiальна гiпотонiя, дистрофiя сiткiвки, виступаю^ переднi зуби COH1, 8q22-q23
Синдром Карпентера «Баштова» форма черепа, синдактилiя, полiдактилiя, гiпогонадизм, знижений штелект Ген не вiдомий
Синдром Прадера — Вiллi Полiфагiя, м'язова гiпотонiя, затримка розвитку, знижений штелект, ппогонадизм Ген не вiдомий, 15q1-q13
Таблиця 9. Дефекти гешв, що призводять до уродженого ппотиреозу
Дисгенезп ЩЗ TTF1, TTF2, PAX-8
^мейний дефщит ТТГ TSHß
ПпоттуТтаризм PROP-1, Pit-1
Резистентнють до ТТГ TSH-R
Дефект транспорту йоду NIS
Дефект оргашфкаци йоду ТРО+
Синдром Пендреда PDS+
Дефект синтезу ТГ TG+
Дефект дейодинази Йодтирозиндейодиназа
Резистентнють до ТГ TR-ß,TR-a
Примтки: ЩЗ — щитопод'бна залоза; ТТГ — тиреотропний гормон; ТГ — тиреоглобулн.
— синдром Роджера (мегалобластна анемiя, чут-лива до ттамшу, мутация гена SLC19A2);
— мiтохондpiальний ЦД.
Для багатьох гешв-кандидапв ЦД 1-го типу добре встановлений полiмоpфiзм, чггко щентифжо-ванi неспpиятливi алель У генно'1 мереж1 видiляють наступш основнi групи генiв:
— гени головного комплексу пстосумюносп (HLA), вщповщальш за пpодукцiю, транспорт i по-дання на клiтинних мембранах вщповщних антиге-нiв (HLA, клас II та III);
— гени, яю контролюють пpодукцiю цитокiнiв (IL1, IL1R1, IL1N1, TNF-a); ген iнсулiну INS;
— гени, що включають мехашзми деструкцп, за-хисту i репарацИ ß-клiтин остpiвцiв Лангерганса пщ-шлунково'1 залози (SOD2, HSP-70, NOS2).
Провщна роль у загибелi ß-клiтин, що проду-кують iнсулiн, вiдводиться генам HLA класу II — DRB1, DQA1 i DQB (гаплотипи DR3 i DR4), вклад яких у розвиток ЦД 1-го типу в piзних популяциях, за узагальненими даними, перебувае в межах вщ 30 до 40 %.
Даш про неонатальний цукровий дiабет наведеш у табл. 7.
За даними [27], захворювашсть на неонатальний цукровий дiабет (НЦД) становить 1 на 103 460 ди-тячого населення вжом до 18 рок1в. 1з 42 обстеже-них дiтей, як1 захворши у в1ц1 до 9 мюящв, генетич-ну природу НЦД було пщтверджено у 23 пацiентiв (54,8 %), серед них було 7 пащенпв 1з транзиторним НЦД (30,4 %) i 16 (69,6 %) — з перманентним.
У табл. 8 наведеш синдроми, що асощюються з розвитком ожиршня.
Молекулярно-генетичне дослщження (визна-чення каpiотипу, мутацiй певних гешв) проводиться при шдозр! на моногенне ожиршня i синдро-мальнi форми. Осо6лив1стю синдромальних форм ожиршня е наявшсть виражено'1 невролопчно! симптоматики — затримка психомоторного розви-тку, знижений iнтелект. У даному випадку бажана консультацiя генетика, проведення генетичних до-слщжень з урахуванням клшчно! картини i феноти-пчних особливостей. Моногеннi форми ожир1ння вщр!зняються pаннiм дебютом (з перших мюяшв життя), полiфагiею з розвитком вираженого, не-
рщко морб1дного ожир1ння до 3—5 рок1в. Сл1д за-значити, що найчастшою з ycix моногенних форм е ожирiння, спричинене муташею гена рецептора меланокортину 4-го типу (MC4R), що клтчно ха-рактеризуеться поеднанням раннього морбщно-го ожиршня на rai полiфагiI i високорослост [29]. У зв'язку з цим при наявност у дитини до трьох рокiв вираженого ожирiння показано дослщження гена MC4R. Однак необхщно вщзначити, що частота народження навiть ще! «найчастшо!» форми становить не бшьше 0,5—4 %.
Приблизно 2 % дисгенезу ЩЗ — це амейна форма хвороби [30]. На сьогодш описаш мутацп в генах TITF1, TITF2, FOXE1, PAX8 (транскрипщйш мар-кери нормального онтогенезу ЩЗ, табл. 9) [31, 32]. У хворих на уроджений гшотиреоз пiдвищена частота алелей HLA: Bw44, Aw24, B18. У 5-10 % причиною вродженого ппотиреозу е дисгормоногенез (генетичнi дефекти синтезу, секрецп або перифе-ричного метаболiзмy тиреохдних гормонiв). Мутац1я гена бета-субодиниш ТТГ описана як рщюсна причина його дефiцитy.
Отже, варто вщзначити, що на сьогодш причини i механiзми розвитку низки ендокринних за-хворювань залишаються не до кiнця вивченими, i очiкyване широке впровадження в практику но-вих технологiй молекулярно-генетичного аналiзy, включаючи високопродyктивнi системи паралель-ного секвенування, безумовно, дозволить добити-ся подальшого прогресування в генетичнiй ендо-кринологп.
Конфлiкт штересш. Автори заявляють про вщ-сyтнiсть конфлiктy штересш при пiдготовцi дано! статтi.
References
1. Tyulpakov AN. The role of molecular genetics in the diagnosis and treatment of endocrine diseases. A brief description of the monogenic forms of hereditary endocrinopathies diagnosed in Endocrinological Research Center FGU ENC during the 15-year period (1996-2010). Problemi Endokrinologiji. 2011;1:26-34. (In Russian). doi: 10.14341/probl201157126-34.
2. Giordano M. Genetic causes of isolated and combined pituitary hormone deficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol
Metab. 2016Dec;30(6):679-91. doi: 1016/j.beem.2016.09.005.
3. Rostomyan L, Beckers A. Screening for genetic causes of growth hormone hypersecretion. Growth Horm IGF Res. 2016 0ct-Dec;30-31:52-7. doi: 10.1016/j.ghir.2016.10.004.
4. Asian IR, Ranadive SA, Valle I, et al. The melanocortin system and insulin resistance in humans: insights from a patient with complete POMC deficiency and type 1 diabetes mellitus. J Obes(Lond). 2014 Jan;38(1):148-51. doi: 10.1038/ijo.2013.53.
5. Tyulpakov AN, Kalynchenko NYu. Clinical and molecular-genetic characteristics of 10 cases with congenital adrenal hypoplasia caused by DAX1 gene defects. Problemi Endokrinologiji. 2010;2:3-9. (In Russian). doi: 10.14341/probl20105623-9.
6. Dzeranova LK, Tyulpakov AN, Pyharova EA, et al. A new mutation in CYP17gene: a description of the clinical case. Problemi Endokrinologiji. 2006;6:41-4. (In Russian).
7. Amiraslanova MM, Mamedova NF, Sosnova EA. The role of 21-hydroxylase deficiency in the genesis of congenital adrenal hyperplasia. Nauchnye vedomosty Belgorodskogo gosudarstvennogo universyteta. Seriya: Meditsina. Farmatsiya. 2011;10(105):44-7. (In Russian).
8. Zelynskaya NB, Pohadaeva NL, Hloba EV, Shevchenko YYu, Behutova TN, Khoroshaya OA, Malashonok VB. The state of the hormonal status of children with congenital adrenocortical dysfunction due to deficiency of 21-hydroxylase. Perinatologiya i pediatriya. 2015;1(61):54-9. (In Russian). doi: 10.15574/ PP.2015.61.54.
9. Shozu M, Fukami M, Ogata T. Understanding the pathological manifestations of aromatase excess syndrome: lessons for clinical diagnosis. Expert Rev Endocrinol Metab. 2014;9(4):397-409. doi: 10.1586/17446651.2014.926810.
10. Kalinchenko NYu, Zubkova NA, Tyulpakov AN. Clinical description and molecular-genetic verification of 2 cases of isolated mineralocorticoid insufficiency due to a deficiency of aldosterone synthase. Problemi Endokrinologiji. 2009;1:28-31. (In Russian).
11. Foster SR, Roura E, Molenaar P, Thomas WG .Gpro-tein-coupled receptors in cardiac biology: old and new receptor. Biophys Rev. 2015Mar;7(1):77-89. doi: 10.1007/s12551-014-0154-2.
12. Michigami T. Disorders Caused by Mutations in Calcium-Sensing Receptor and Related Diseases. Clin Calcium. 2017;27(4):521-7. (In Japanese), doi: CliCa1704521527.
13. Duan K, Gomez Hernandez K, Mete O. Clinico-pathological correlates of hyperparathyroidism. J Clin Pathol. 2015;68(10):771-87. doi: 10.1136/jclinpath-2015-203186.
14. Vitebskaya AV, Petryaikina EE, Razumovsky AYu, et al. A case of severe neonatal hyperparathyroidism due to defect in calcium receptor. Problemi Endokrinologiji. 2010;4:27-33. (In Russian). doi: org/10.14341/probl201056427-33.
15. Hannan FM, Nesbit MA, Zhang C, et al. Identification of 70 calcium-sensing receptor mutations in hyper- and hypo-calcaemic patients: evidence for clustering of extracellular domain mutations at calcium-binding sites. Hum Molec Genet. 2012:21:2768-78 PubMed: 22422767. doi: 10.1093/hmg/ dds105.
16. Inden M, Iriyama M, Zennami M. The type III transporters (PiT-1 and PiT-2) are the major sodium-dependent phosphate transporters in the mice and human brains. Brain Res. 2016;15,1637:128-36. doi: 10.1016/j.brainres.2016.02.032.
17. Laryna AA, Troshyna EA, Yvanova ON. Autoimmune polyglandular syndromes in the adults: genetic and immunologi-
cal diagnostic criteria. Problemi Endokrinologiji. 2014;60(3):43-52. (In Russian), doi: 10.14341/probl201460343-52.
18. Turton JP, Reynaud R, Mehta A, et al. Novel mutations within the POU1F1 gene associated with variable combined pituitary hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:8:4762-70. doi: 10.1210/jc.2005-0570.
19. Kolodkina AA, Karmanov ME, Kalinchenko NYu, et al. The clinical, hormonal and molecular genetic characteristics of three cases of impaired sex formation (NFP) 46XY, caused by a deficiency of 5-reductase type II. Problemi Endokrinologiji. 2010;3:34-40. (In Russian). doi: 10.14341/probl201056334-40.
20. Bonomi M, Libri DV, Guizzardi F, et al. 'New understandings' of the genetic basis of isolated idiopathic central hypogonadism. Asian Journal of Andrology. 2012;14(1):49-56. doi: 10.1038/aja.2011.68.
21. Kuraeva TL, Zylberman LY, Tytovich EV, Peterkova VA. Genetics of monogenic forms of diabetes mellitus. Saharnyj diabet. 2011;1:20-7. (In Russian). doi: 10.14341/2072-03516246.
22. Zelinska NB, Globa YeV, Pogadaeva NL. Statistics of diabetes in children in Ukraine. Klinichna endokrynolohiya ta endokrynna khirurhiya. 2013;1(42):80-3. (In Ukrainian).
23. Dedov YY, Zubkova NA, Arbatskaya NYu, et al. MODY type 2: clinical and molecular-genetic characteristics of 13 cases of the disease. The first description of MODY in Russia. Problemi Endokrinologiji. 2003;3:3-7. (In Russian). doi: 10.14341/ probl20095533-7.
24. Ellard S, Ellard S, Lango H Allen, De Franco E, et al. Improved genetic testing for monogenic diabetes using targeted next-generation sequencing. Diabetologia. 2013;56(9):1958-63. doi: 10.1007/s00125-013-2962-5.
25. Global IDF/ISPAD Guideline for diabetes in childhood and adolescence. Pediatr Diabetes. 2009;10(12):1-210.
26. Globa YeV. Neonatal diabetes in Ukraine: modern diagnostic and therapeutic approaches. Klinichna endokrynologiya ta endokrynna khirurgiya. 2015;2(50):71-5. (In Ukrainian).
27. Alghamdi AB, Alsaedi KA, Aljasser A, Altawil A, Naglaa MKamal. Extended clinicalfeatures associated with novel Glis3 mutation: a case report. BMC Endocrine Disorders. 2017;17:14. doi: 10.1186/s12902-017-0160-z.
28. Farooqi S, O'Rahilly S. Genetics of obesity in humans. EndocrRev. 2006;27(7):710-18. doi: 10.1210/er.2006-0040.
29. Heianza Y, Qi L. Gene-Diet Interaction and Precision Nutrition in Obesity. Int J Mol Sci. 2017 Apr 7;18(4):E787. doi: 10.3390/ijms18040787.
30. Peterkova VA, Vasyukova OV, Tyulpakov AN. Nonimmune thyrotoxicosis caused by an activating mutation of the thyrotropic hormone receptor gene (the first description in Russia). Problemi endokrynologiji. 2009;2:48-50. (In Russian). doi: 10.14341/probl200955248-50.
31. Hannoush ZC, Weiss RE. Defects of Thyroid Hormone Synthesis and Action. Endocrinol Metab Clin North Am. 2017;46(2):375-88. doi: 10.1016/j.ecl.2017.01.005.
32. Wang F, Liu C, Jia X, et al. Next-generation sequencing of NKX2.1, FOXE1, PAX8, NKX2.5, and TSHR in 100 Chinese patients with congenital hypothyroidism and athy-reosis. Clin Chim Acta. 2017;25(470):36-41. doi: 10.1016/j. cca.2017.04.020.
OTpuMaHO 22.05.2017 ■
Сорокман Т.В., Молдован П.М., Попелюк Н.А., Макарова Е.В.
ВГУЗ Украины «Буковинский государственный медицинский университет», г. Черновцы, Украина
Генетическая основа
Резюме. Целью представленного обзора был анализ данных литературы относительно молекулярно-гене-тической основы и диагностики эндокринной патологии. Проведен обзор научной литературы по ключевым словам «гены», «эндокринные болезни», «молекулярная диагностика», «прогормоны», «ядерные рецепторы и факторы транскрипции» с использованием поисковой системы PubMed. Принимая во внимание исследования, проведенные в последние 10 лет, проанализированы результаты 144 статей. Более подробно изучены результаты исследования, которые освещены в 32 статьях. Среди представленных нозологий — различные наследственные формы гипопитуитаризма, нарушения биосинтеза стероидных гормонов, нарушение формирования пола, моногенные формы сахарного диабета и другие заболевания. Выделена патология, которая связана с мутацией генов, кодирующих белковые прогормоны, рецепторы, ферменты биосинтеза стероидов, молекулы внутриклеточного сигналинга, транспортные белки, ионные каналы, факторы транскрипции. Среди эндокринных заболеваний, ассоциированных с дефектами генов, кодирующих белковые прогормоны, наиболее распространенными являются дефекты гена GH1; среди заболеваний, ассо-
эндокриннои патологии
циированных с дефектами генов, кодирующих ферменты, — дефекты гена CYP21A2 (21-гидроксилазы). Чаще мутации генов, кодирующих белки, которые относятся к классу рецепторов, связаны с G-белком (G-protein coupled receptors). Большинство мутаций, связанных с МЭН-2А, сосредоточены в богатом цистеином регионе рецептора Ret. Известно более 70 моногенных синдромов, при которых отмечается клинически выраженная толерантность к глюкозе и диагностируется та или иная форма сахарного диабета, также обнаружен сахарный диабет, обусловленный мутацией митохондриального гена (мутация tRNALeu, UUR). Из всех моногенных форм ожирения наиболее часто встречается ожирение, вызванное мутацией гена рецептора меланокортин 4-го типа (MC4R). У больных с врожденным гипотиреозом высокая частота аллелей HLA (Bw44, Aw24, B18) и описаны мутации в генах TITF1, TITF2, FOXE1, PAX8 (транскрипционные маркеры нормального онтогенеза щитовидной железы).
Ключевые слова: гены; эндокринные болезни; молекулярная диагностика; прогормоны; ядерные рецепторы и факторы транскрипции
T.V. Sorokman, P.M. Moldovan, N.O. Popeliuk, O.V. Makarova
HSEI of Ukraine "Bukovinian State Medical University", Chernivtsi, Ukraine
Genetic basis of endocrine pathology
Abstract. The purpose of the review was analysis of literature data relating to the molecular genetic basis and diagnosis of endocrine pathology. We searched for published and unpublished researches using Pubmed as the search engine by the keywords: 'genes', 'endocrine diseases', 'molecular diagnostics', 'prohormones', 'nuclear receptors and transcription factors', taking into consideration studies conducted over the last 10 years, citation review of relevant primary and review articles, conference abstracts, personal files, and contact with expert informants. The criterion for the selection of articles for the study was based on their close relevance to the topic, thus out of 144 analyzed articles, the findings of the researchers covered in 32 articles were crucial. The described nosologies presented various hereditary forms of hypopituitarism, disturbances of steroid hormone biosynthesis, abnormal gender formation, monogenic forms of diabetes mellitus, endocrine tumors, etc. Pathology is identified that is associated with a mutation of genes encoding protein prohormones, receptors, steroid biosynthesis enzymes, intra-cellular signaling molecules, transport proteins, ion channels, and transcription factors. Among the endocrine diseases associ-
ated with defects in genes encoding protein prohormones, the defects of the GH1 gene are most common, the defects in the gene CYP21A2 (21-hydroxylase) are among diseases associated with defects in genes encoding enzymes. More often mutations of genes encoding proteins belong to the class of G-protein coupled receptors. Most of the mutations associated with MEN-2A are concentrated in the rich cysteine region of the Ret receptor. More than 70 monogenic syndromes are known, in which there is a marked tolerance to glucose and some form of diabetes mellitus is diagnosed, diabetes mellitus caused by mutation of the mitochondrial gene (mutation tRNALeu, UUR) is also detected. Of all the monogenic forms of obesity, the most common is obesity caused by mutation of melanocortin 4 receptor gene (MC4R). In patients with congenital hypothyroidism, the high frequency of HLA alleles (Bw44, Aw24, B18) and mutations in the genes TITF1, TITF2, FOXE1, PAX8 (transcription markers of normal thyroid ontogenesis of the thyroid gland) are described.
Keywords: genes; endocrine diseases; molecular diagnostics; prohormones; nuclear receptors and transcription factors
