CC BY
11
вуглеводних залишюв розр1зняються в р1зних групах ятрогенного верхньощелепного синусита. Вщмшносп в розподш вуглеводних залишкiв м1ж групами в основ1 етюлоги яких лежить шфекцшний чинник, не достхдарш.
Kro40Bi слова: стоматолопчний верхньощелепно! синусит, лект!нг1стох1м1я мембрани Шнайдера,.
Стаття надшшла: 12.03.18 р.
различаются в разных группах ятрогенного верхнечелюстного синусита. Различия в распределении углеводных остатков между группами, в основе этиологии которых лежит инфекционный фактор, не достоверны.
Ключевые слова: стоматологический верхнечелюстной синусит, лектингистохимия мембраны Шнайдера.
Рецензент Бшаш С.М.
DOI 10.26724/2079-8334-2018-3-65-23-28 УДК 616.36-06:616.61]-008.64:616.149-008.341.1
ГШОКСШ-ШДУЦИБЕЛЬНИИ ФАКТОР ЯК МОЛЕКУЛЯРНА М1ШЕНЬ ПРИ ГЕПАТОРЕНАЛЬНОМУ СИНДРОМ1
E-mail: [email protected]
Гепаторенальний синдром (ГРС) е серйозним ускладненням алкогольного цирозу печшки (АЦП). Вивчення механiзмiв молекулярно! вщповвд на ппокаю при ГРС е перспективним напрямком дослщжень у гепатологii. Метою роботи була оцшка ролi гiпоксiя-iндуцiбельного фактору HIF-1a в патогенезi ГРС в умовах гостроьна-хрошчну (ГХПН) печiнковоi недостатносп (ХНН) у пацiентiв i3 АЦП. 150 пащентсв з АЦП+ГРС були подшеш на 2 групи: I група (n=67) -ХПН, II група (n=83) - ОХПН. Показник рiвня HIF-1a у найважчо! категорй хворих групи 2, з IV стадiею за шкалою CLIF-C-ACLF, майже в три рази перевищував такий у аналопчно! категорii з групи 1, з класом С по Чайлд-П'ю, i становив 30±7,9 нг/мл. Рiзке пiдвищення рiвня HIF-1a у 2-й грут з IV стадiею за шкалою CLIF-C-ACLF засвiдчуе про важку тканинну ппокаю, що обумовлена значним погiршенням спланхнiчного кровоплину i спазмом ниркових судин при ГРС. Рiвень HIF-1a тiсно корелюе iз показниками печiнково-нирковоi недостатностi у обстежених хворих з АЦП+ГРС, що дозволяе використовувати його як шдикатор у комплекснш дiагностицi даного захворювання.
Ключовi слова: гепаторенальний синдром (ГРС), алкогольний цироз печiнки (АЦП), гiпоксiя-iндуцiбельний фактор, печшково-ниркова недостатшсть
Робота е фрагментом НДР «Фактори ризику прогресування есенцшног гтертензй та метаболiчного синдрому за комплексног оцшки гемодинамжи, функцюнальног активностi нирок, циркадiанноl структури артерiального тиску в обгрунтувант антигтертензивног тератг», номер державног реестраци 0116U002935.
Гепаторенальний синдром (ГРС) - це форма нирково! недостатносп, що розвиваеться у пащенпв з гострими i хрошчними захворюваннями печшки (гостра i хрошчна печшкова недостатшсть, цироз печшки з портальною гшертенз1ею) за вщсутност власне нирково! патологи (хрошчш захворювання нирок, обструкщя сечовивщних шлях1в, прийом нефротоксичних препараив). При алкогольному цироз1 печшки (АЦП) з асцитом щор1чний ризик виникнення ГРС становить 8-20%; через 5 роюв цей показник шдвищуеться до 40%. ГРС виникае з однаковою частотою у чоловшв i у жшок, переважно у вщ1 40-80 роюв. Основну роль в патогенез! ГРС вщграють зниження ниркового кровоплину внаслщок вазоконстрикцп судин нирок i вазодилятацп судин оргашв черевно! порожнини [10].
Печшка - основний орган х1м1чного гомеостазу в оргашзм^ робота якого тюно пов'язана з окислювальними реакщями. За умов хрошчного запалення в печшщ завжди буде спостерпатися дефщит кисню за рахунок набряку та попршено! мшроциркуляцп. Ефектами ж гшоксп е гальмування клггинно! диференщацп, посилення ангюгенезу (ембрюни, рани) [13]. Мехашзм здшснення пошкоджую чого впливу гшоксп - пригшчення кисень-залежного синтезу АТФ призводить до деполяризацп кл1тинно! мембрани, оскшьки шдтримання потенщалу спокою - це енергоемний процес, що вимагае постшно! роботи АТФ-залежних юнних канал1в. За цих умов вщбуваеться припк юшв Ca2+ в кл1тину та активащя Ca2+-залежних фосфолшази та протеаз, котр1 пдрол1зують головш клггинш компоненти, призводячи нянину до набряку та некрозу [15].
За гшоксп спрацьовуе принцип кисневого конформансу - коли синтез АТФ страждае першим, уступаючи бшьш важливим процесам - синтезу бшюв (що е одшею 1з основних функцш гепатоцита) та ДНК/РНК. Р1зна чутливють клггин до гшоксп напряму залежить вщ !хньо! електрично! активносп, тобто - вщ роботи АТФ-залежних юнних канатв (80% енергп у нейронах - проти 20% у м'язах), а детоксикуюча функщя печшки, зокрема, теж базуеться на кисень-залежних процесах окислення та пдрол1зу [17]. При нестач1 кисню основним джерелом для синтезу АТФ е кисень-незалежний процес гл1кол1зу, або шлях Ембдена-Мейергофа-Парнаса, коли
© Н.Г. В1рстюк, Н.О. Сливка, 2018 23
з одше! молекули глюкози утворюються двi молекули шровиноградно! кислоти. В аеробних умовах, у нормi, пiровиноградна кислота залучасться до циклу Кребса, за умов же ппокси - зазнае подальших змiн у процесi бродшня. Анаеробний глiколiз набагато менш ефективний, адже в його результатi утворюеться лише 2-4 молекули АТФ, а при окисному фосфорилюванш - 36 молекул АТФ [2]. Одним iз кттинних месенджерiв, що стимулюють анаеробний глiколiз, е гшокшя-iндуцибельний фактор (HIF) - фактор транскрипци, який регулюе широкий дiапазон генiв, що беруть участь у кл^инних реакщях на гiпоксiю. HIF - гетеродимерний комплекс, що складаеться iз конституцшно експресовано! Р-субодинищ та киснево-чутливо! (шдуцибельно! ) a-субодиницi [1]. На сьогодш описано три iзоформи HIF-a-субодиницi, з яких найкраще вивченими е HIFla та HIF2a. a-субодиниця швидко деградуеться в нормоксичних умовах i стабшзуеться при ппокси. Критичним кроком у деградаци a-субодиницi е гiдроксилювання залишюв пролiну ферментами домену пролiлгiдроксилази (PHD1-3), що дозволяе убшв^ин-лиазному комплексу фон Хшпель-Лiндау (von Hippel-Lindau) (VHL) розтзнавати а-субодиницю з наступною li протеасомальною деградацiею [2, 3]. Щд час ппокси активнiсть PHD обмежуеться наявшстю кисню, що призводить до стабшзацп субодиницi HIF-a та ii ядерно! транслокаци. Суб'екти а та в гетеродимеруються та утворюють комплекс з CREB-зв'язуючим бшком (СВР)/р300, таким чином, здшснюючи !х транскрипцiйну актившсть. Другий гiпоксичний перемикач дiе на карбокси-термшальний домен транзактивацп HIF-а, де ппокшя блокуе гiдроксилювання Asn803, тим самим полегшуючи набiр (нанизування, з'еднування, приеднання) CBP/p300 [3].
За ппокси PHD шактивуеться, що дозволяе стабшзувати молекулу HIF, яка починае здшснювати сво! ефекти. Ефекти HIF: - регулюе кшька генiв, щоб обумовити виживання органiзму за умов ппокси, а саме: стимулюе ензими глiколiзу, що дозволяють здшснювати кисень-незалежний синтез АТФ; стимулюе VEGF (судинний ендотелiальний фактор росту), що стимулюе анпогенез та пролiферацiю гладких мязiв судин та сприяе пiдвищенню тиску в судинах; стимулюе синтез еритропоетину в нирках [5, 8]. Реалiзацiя ефекпв HIF вiдбуваеться при його зв'язуванш зi спецiальними чутливими дiлянками у промоторах гешв - HRE (HIF-responsive elements), котрi мiстять послiдовнiсть NCGTG, де N=A або G [7]. Регулящя стабiльностi та експреси HIF: PHD - пригшчення HIF; ендотоксини та медiатори запалення - стимулящя HIF; REST (represor element 1-silencing transcription factor) - пригнiчення HIF (регулюеться убшв^ин-лiгазою E6AP/UBE3A); FIH (factor-inhibiting HIF) - також пригшчення HIF шляхом пдроксилювання [16, 18]. Наразi активно вивчаеться роль HIF у патогенезi багатьох патофiзiологiчних процешв: iшемiчних кардiоваскулярних розладах, неспецифiчних захворюваннях легень, прськш хворобi, онкозахворюваннях та хворобi Паркiнсона [5, 14]. Наприклад, при первиннiй легеневiй гшертензи була доведена роль HIF у посиленш синтезу ангiотензину II, та подальшш ппертрофи гладких мязiв у судинах гшоксичних легень [11]. Дисбаланс ренш-анпотензин-альдостероново! системи спостерiгаеться також i при такому ускладненш цирозу печiнки, як гепаторенальний синдром. Ц результати свщчать, що регуляцiя рiвня HIF е щкавою терапевтичною мiшенню при обох захворюваннях. В останш десятилiття багатьма дослщниками було вiдмiчено, що пащенти с хронiчними легеневими захворюваннями та серцевою недостатнютю, що супроводжуються гiпоксемiею, метаболiзують лiки з нижчою швидюстю, нiж здоровi особи [14, 19]. У зв'язку з цим, токсичний ефект прийому лшарських препараив у них е значно шдвищеним, що е особливо вагомим при захворюваннях печшки. Важливим також е те, що гшоксична клiтина е резистентною до лшування, тому вивчення механiзмiв молекулярно! вiдповiдi на гiпоксiю - е перспективним напрямком подальших дослщжень. Пiдлягае також вивченню i рiзниця в бiомедiаторах та !х ефектах при надмiрнiй та помiрнiй ппокси, при короткотривалш та довготривалiй ппокси, та !х особливостi за умов захворювань печiнки [12].
Метою роботи була оцшка ролi HIF-1a у патогенезi ГРС за умов гостро1-на-хрошчну та хронiчноl печiнковоl недостатностi у пащенпв iз АЦП.
Матерiал i методи дослiдження. Усього обстежено 150 пащенпв iз АЦП+ГРС iз рiзними стадiями ХПН, госпiталiзованих до Чершвецького обласного наркологiчного диспансеру у перюд iз сiчня 2013 по серпень 2016 р. Пащенти, що увшшли в дослщження, були розподiленi на 2 групи залежно вщ стади печiнковоl недостатностi: I група (n=67) - ХПН, II група (n=83) - ГХПН.
Середнiй вiк пащенпв на момент включення у дослщження становив (42,3±12,6) рокiв; середня тривалють перебiгу АЦП - (3,5±1,4) роюв; середнiй стаж зловживання алкоголем (8,4±3,5) рокiв; гендерний розподiл: 79.6% (n=119) чоловiкiв, 20,4% (n=31) - жшок (р<0,05).
Дiагноз АЦП за життя встановлювався на n^CTaBi даних лабораторно-шструментальних методiв дослщження, на aвтопсiï - на пiдстaвi макро- i мiкроморфологiчних ознак i3 урахуванням клiнiчних даних. При ощнщ ступеня вaжкостi АЦП використовували шкалу Child-Pugh i CLIF-C-ACLF (Chronic Liver Failure-Consortium-Acute-on-Chronic Liver Failure), що враховуе число декомпенсованих оргaнiв/систем (печшка, нирки, головний мозок, коaгуляцiя, кровооби, легенi) [9].
Дiaгноз ГРС встановлювався за критерiями Мiжнaродного клубу асциту (2005) [6].
При доплерографи вивчали сери iз принaймнi трьох подiбних, послiдовних допплерiвських сигнaлiв на висот затримки дихання для кожноï нирки шляхом послiдовних зaмiрiв прaвоï (ПНА) та лiвоï (ЛНА) НА у верхнш, середнiй та нижнш чaстинi нирки, з наступним обчисленням середнього показника для обох нирок. Були оцiненi нaступнi доплерогрaфiчнi параметри печшкового та ниркового кровоплину (см/с): максимальна œCTmi4rn швидкiсть у НА (Vmax НА), мiнiмaльнa i дiaстолiчнa швидкiсть у НА (VminНА), середня швидкiсть у НА (Vmeann^), резистивний шдекс у НА (RI HA=Vmax НА - Vmin НА/Vmax НА), пульсацшний iндекс у НА (PI НА=VmaxНА-VminНА/VmeanНА) [4]. Рiвень HIF-1a визначали iмуноферментним методом з моноспецифiчними антисироватками.
Статистичний aнaлiз проводився за допомого програми STATISTICA 14.0 (Statsoft Inc., Tulsa, США) з використанням елементв бaзовоï описовоï статистики та кореляцшного aнaлiзу -використовували t-критерiй Стьюдента для незалежних вибiрок та кореляцшний aнaлiз iз визначенням коефiцieнту кореляци r-Пiрсонa. Стaтистичнi дaнi нaведенi у формат M±m. Значення р<0,05 було прийняте як статистично вiрогiдне.
Дослщження узгодженi iз основними вимогами Фундаментальних Вкaзiвок до проведення клiнiчних дослщжень (Fundamental Guidelines for Clinical Research): ICH GCP 1996, а також Гельсшсько1' Деклaрaцiï (Declaration of Helsinki 2004), Об'еднано1' Свропейсько1' директиви (EU Directive) 2001/20/EC; Об'еднано1' Свропейсько1' директиви (EU Directive) 2005/28/EC.
Результати дослщження та ïx обговорення. Вiк пащенпв iз АЦП на момент включення у дослiдження знаходився в межах вщ 28 до 56 роюв. Серед пaцieнтiв I групи переважали чоловiки вiковоï кaтегорiï вiд 30 до 55 роюв, медiaнa вшу (Me) в I груш склала 42,5 роюв (Q1=33; Q3=41); осб працездатного вiку - 93 (61,6%, 95% Д1 53,3-69,4). Вiк пащенпв у II групi на момент включення у дослщження знаходився в межах вщ 28 до 56 роюв, медiaнa вiку (Me) в данш групi склала 42 роки (Q1=32; Q3=43). Гендерна зaлежнiсть частоти ПФ становила 31% (95% Д! 21,342,0) серед чоловiкiв, та 61% (95% ДI 48,5-72,9) серед жшок, вiдмiнностi були статистично значущими (х2=13,81, р<0,006). За шкалою Child-Pugh у бшьшост пaцiентiв I групи спостериався декомпенсований АЦП: клас А - 3 осб (4%), клас В - 23 осб (34%), клас С - 41 особа (62%).
Пащенти II групи за шкалою CLIF-C-ACLF мали такий розподш: I ст. - 40 осб (48%), II ст. - 25 осб (30%), III ст. - 12 осб (15%), IV ст. - 6 осб (7%) (табл. 1).
Таблиця 1
Показники печмково-нирково'1 недостатност у обстежених хворих на АЦП_
I група (n=67) II група (n=83)
Бшрубш (мкмоль/л) 58,7±5,95 264,6±32,68*(p=0,001 )
Креaтииiи (мг/дл) 121,6±39,45 285,2±68,34*(p=0,002)
Стутнь ПЕ 2 4*(p=0,05)
МНС 1,5±0,12 2,6±0,20 *(p=0,04)
Допам1н (мкг/кг/хв.) 0 15,2±4,21 *(p=0,001 )
SpO2/FiO2 234±81 82±12*(p=0,002)
ШКФ, мл/хв 98±7,36 44,1±7,19*(p=0,007)
Примака: - FiO2 - фракця кисню в сум1ш1, що вдихаеться, SpO2 - сатуращя кисню, * - в1рогщшсть р1зниць показник1в у пор1вняни1 1з групою I.
Окрiм клiнiчних та лабораторних критерив ГРС у пaцiентiв групи 2 спостериалися змiни доплерогрaфiчних показниюв ниркового крвоплину, за винятком Vmax лiвоï та право1' НА, що склало суттеву рiзницю у порiвняннi iз групою 1. Група 2 продемонструвала суттеве зниження Vmean, Vmin у правш та лiвiй НА, а також зростання RI та PI у правш та лiвiй НА. Тшьки значення Vmax у правш та лiвiй НА не мали статистично значимих змiн (табл. 2). При aнaлiзi покaзникiв рiвня HIF-1a у обстежених хворих було вiдмiчено тенденцiю до його зростання вщповщно до ступеню вaжкостi основного захворювання. Проте, у групi 1 статистично достовiрною була лише рiзниця мiж класом В та класом С за Чайлд-П'ю, тодi як у труп 2 достовiрною була рiзниця мiж усiмa стaдiями за CLIF-C-ACLF. Причому слiд вiдмiтити, у що у найважчо!' кaтегорiï хворих за шкалою за CLIF-C-ACLF, що мали IV стадю, показник HIF-1a
^иблизш втpичi пеpевищyвaв такий у нaйвaжчoï кaтегopiï iз гpyпи 1 - з клаотм С за Чайлд-П'ю, i сташвив 30±7,9 нг/мл (табл. 3).
Таблиця 2
Показники I гpyпa (n=67) M±m II rpyna (n=83) M±m Коефiцieнт коpелящï ropco^ (r)
VmaxПHА 56,1±11,2 53,5±11,3 p>0,05* r=0,08 p>0,05**
VmaxЛHА 55,8±12,4 52,1±11,6 p>0,05* r=0,07 p>0,05**
VmidПHА 31,6±7,4 26,7±6,6 p>0,05* r=0,24 p>0,05**
VmidЛHА 31,1±7,6 26,2±6,5 p=0,040* r=0,23 p>0,05**
VminmÁ 19,7±5,4 15,0±5,1 p=0,13* r=-0,400 p=0,001**
VminЛHА 18,7±5,3 14,2±4,8 p=0,031* r=-0,298 p=0,014**
RI ПHА 0,6±0,6 0,93±0,3 p=0,001* r=0,456 p=0,0001**
RI ЛБА 0,7±0,7 0,94±0,3 p=0,033* r=0,349 p=0,004**
PI ПЫЛ 1,2±0,3 1,7±0,5 p=0,0001* r=0,532 p=0,001**
PI ЛHА 1,3±0,2 1,8±0,4 p=0,002* r=0,489 p=0,001**
Пpимiткa: * - вipoгiднiсть piзниць пoкaзникiв у пopiвняннi з гpyпoю I, ** кopеляцiï Пеpсoнa.
вipoгiднiсть значення ^ефодента Таблиця 3
Показники pinim HIF-1a у обстежених хвоpих Ha АЦП
Показник piвня HIF I rpyna (n=67) II rpyna (n=83)
Клас А за Чайлд-П'ю Клас B за Чайлд-П'ю Клас C за Чайлд-П'ю I ст. за CLIF-C-ACLF II ст. за CLIF-C-ACLF III ст. за CLIF-C-ACLF IV ст. за CLIF-C-ACLF
HIF-la, нг/мл 4,5±1,9 6,7±2,8 10,6±5,1 p=0,004* p=0,012** 12,2±2,8 p=0,003* 19,5±3,7 p=0,002** p=0,015A 25±7,9 p=0,003*** p=0,024AA 30±7,9 p=0,001*** p=0,03 1 AAA
^им^ка: * - вipoгiднiсть piзниць пoкaзникiв у пopiвняннi iз rpyrnKi I, клас А, **- вipoгiднiсть piзниць пoкaзникiв у пopiвняннi iз гpyпoю I, клас В, ***- вipoгiднiсть piзнмць пoкaзнмкiв у пopiвняннi iз гpyпoю I, клас С, a- , вipoгiднiсть piзнмць пoкaзнмкiв у пopiвняннi iз гpyпoю II, I ст., AA- вipoгiднiсть piзниць пoкaзнмкiв у пopiвняннi iз rpyTOKi II, II ст., AAA - вipoгiднiсть piзнмць пoкaзнмкiв у пopiвняннi iз гpyпoю II, III ст.
Piзке пiдвищення piвня HIF-la у xвopиx 2 гpyпи iз IV ставдею за CLIF-C-ACLF свiдчить npo тяжку тканинну гiпoксiю у ujeï категopiï пaцieнтiв, щo oбyмoвленa значними poзлaдaми сплaнxнiчнoгo кpoвoплинy, адже oснoвним пaтoгенетичним меxaнiзмoм poзвиткy ГРС у таких xвopиx е спазм ниpкoвиx судин та iшемiзaцiя ниpки. ^и пpoведеннi кopеляцiйнoгo aнaлiзy бyлo татож виявленo взaeмoзв'язoк мiж piвня HIF-la та гоказниками печiнкoвo-ниpкoвoï недoстатнoстi у oбстежениx xвopиx на АЦП (табл. 4).
Таблиця 4
Коpелящï мiж показниками piitiiu HIF-1a тa показниками ^ч^ково-н^ково"! недоcтaтноcтi
у обстежених xBop^ нa АЦП
Показник HIF Показники печiнковоï недоcтaтноcтi Коеф. Коpеляцü■ Пipcонa, r p
Бiлipyбiн (мг/дл) r=0,25 p >0,05
Кpeaтмнiн (мг/дл) r=0,596 p=0,035
ШКФ, мл/xв r=0,654 p=0,002
Стутнь ПЕ r=0,297 p=0,035
MHС r=0,14 p>0,05
Дoпaмiн (мкг/кг/xв.) r=0,686 p=0,004
SpO2/FiO2 r=0,752 p=0,002
HIF-1a Клас АЦП за Чайлд-П'ю r=0,712 p=0,003
Стад1я АЦП за CLIF-C-ACLF r=0,864 p=0,001
Vmid ЛЛА r=-0,573 p=0,002
Vmid ПЫЛ r=-0,568 p=0,003
RI ПЫЛ r=0,640 p=0,002
RI ЛHА r=0,641 p=0,001
PI ПЫЛ r=0,573 p=0,002
PI Л^ r=0,575 p=0,003
He бyлo виявлеш кopeляцiï мiж piвнем HIF-la та piвнем бiлipyбiнy i MHС (p>0,05). Пpямий кopeляцiйний зв'язoк вeликoï сили бyлo виявлeнo мiж piвнeм HIF-la та клашм АЦП за Чайлд-П'ю та стащею АЦП за CLIF-C-ACLF; ^ямий сepeдньoï сили - мiж piвнeм HIF-la та дoпамiнoм, кpeaтинiнoм, сaтypaцieю кисню, та peзистивним i пульсацш ним iндeксaми o6ox н^товж apтepiй; пpямий слабкий - мiж piвнeм HIF-la ступенем пeчiнкoвoï eнцeфалoпатiï (iмoвipнo, чepeз бiльшy poль токсишв, aнiж власне гiпoксiï, у патогенез^ та oбepeнoпpoпopцiйний сepeдньoï сили - мiж piвнeм HIF-la та дoплepoгpафiчними пoкaзникaми сepeдньoï швидкoстi
KpoBonnHHy y niBiH Ta npaBiH hhpkobhx apTepiax. OT^e, piBeHb HIF-1a b nna3Mi KpoBi 3HanHo 3pocTae npu nornu6neHHi Ba^Kocri nenrnKoBo-HupKoBoi HegocTaTHocTi Ta Kopenroe i3 noKa3HHKaMH ^inbTpa^HHoi aKTHBHOcri HHpKO npn rPC, ^o cniBBigHocuTbca 3 icHyronuMH Ha cborogm gaHHMH gocnig^eHb. nocuneHa eKcnpecia HIF-1a Ta HIF-2a 6yna BigMineHa gocnigHHKaMH npn 6araTbox 3axBoproBaHHax neniHKH, BKnronaronH HeanKoronbHy xBopo6y ^HpoBoI neniHKH (NAFLD), anKoronbHe 3axBoproBaHHa neniHKH (ALD), imeMiHHo-penep$y3iHHi ypa^eHHa neniHKH, Ta renaro^nronapHy кapцннoмy (HCC) [5-10 ]. CninbHoro pucoro цнx 3axBoproBaHb neniHKH e TKaHHHHa rinoKcia, o6yMOBneHa guc6anaHcoM MeTa6oninHoro nonHTy Ta npono3H^i (noTpe6 i nocranaHHa, cno^HBaHHa i nocTanaHHa, BHTpaT i Hagxog^eHb) [11-14]. Cno^HBaHHa KucHro гenaтoцнтaмн Ta iH^inbTpaTopyronHMH 3ananbHHMH neнкoцнтaмн pi3KO 36inbmyeTbca. HanpuKnag, rn^inbTpyroni HeHTpo^inu cno^HBaroTb BenHKy KinbKicTb KHCHro nig nac OKCHgaTHBHoro CTpecy. [15] Thm nacoM nocTanaHHa KHCHro CKoponyeTbca nepe3 cygHHHy guc^yH^iro, TpoM6o3 a6o $i6po3. OKpiM rinoKcii, iHmi CTaHH, noB'a3aHi 3 3axBoproBaHHaM neniHKH, TaKo^ Mo^yTb CTa6ini3yBaTH HIF. HanpuKnag, npu NAFLD Ta ALD 3pocTae piBeHb neniHKoBHx eHgoTOKcumB, ogHH i3 aKHx, ninononicaxapug (LPS) CTa6ini3ye HIF [16-18]. LPS-iHgyKoBaHa aктнвaцia HIF 3ane^HTb Big toll-nogi6Horo peцenтopa (TLR)-4 i onocepegKoBaHa nepe3 mnaxu NF-kB Ta MAPK [16, 17]. nig nac 3ananeHHa цнкn TCA e cepegHiM, piBeHb cyкцннaтy 3pocTae, ^o gie aK aKTHBarop HIF [19]. noKa3aHo, ^o peaKTHBHi Bugu KucHro (ROS) cTa6ini3yroTb HIF [15], i nocuneHHa внpo6ннцтвa ROS e nomupeHHM aBH^eM npu naronoriHHHx cTaHax neniHKH. KpiM Toro, gaHi cBignaTb npo Te, ^o BipycH renaTHTy B Ta C 6e3nocepegHbo cTa6ini3yroTb HIF y HopMoKcHgHHx yMoBax. KucHoeBo3ane^HHMH e TaKo^ i npoцecн iMyHHoro 3axHcTy Ta 3ananeHHa, ag^e neнкoцнтн, aKTHByronucb, BHBinbHaroTb aHTHMiKpo6Hi ^aKTopu, b ToMy HHcni h TaKi aK H2O2 Ta HOCl. OcTaHHi yTBoproroTbca 3a gonoMororo cHcTeMH NADPH oKcHga3H y npo^ci pecnipaTopHoro BH6yxy. UeH BH6yx cynpoBog^yeTbca 3HH^eHHaM piBHa KHcHro y ginaH^ 3ananeHHa. Цinкoм iMoBipHo, ^o цa noKanbHa rinoKcia BHKnHKae aKTHBa^ro HIF-1a, ^o npH3BogHTb go nocHneHHa cHHTe3y BinbHHx pagHKaniB neнкoцнтaмн [8].
1. npH xpomHHiM neniHKoBiH HegocTaTHocTi Ha Tni anKoronbHoro цнpoзy neniHKH cnocTepiraeTbca nigBH^eHHa piBHa HIF-1a, ^o noB'a3aHo i3 noripmeHHaM neniHKoBoro KpoBonnHHy. nporpecyBaHHa
geKoMneHca^i 4>yHK^i neniHKH npH AUn cynpoBog^yerbca nporpegieHTHHM 3pocraHHaM piBHa HIF-1a.
2. npaMa Kopena^a Mm piBHeM HIF-1a Ta ciyneHeM neniHKoBoi HegocTaTHocTi cBig^HTb npo BHcoKy giarHocTHHHy ^HmcTb gaHoro noKa3HHKa gna KoMnneKcHoi oцiнкн Ba^Kocri cTaHy na^emiB 3 AUn.
3. PiBeHb HIF-1a TaKo^ TicHo Kopenroe i3 noKa3HHKaMH hhpkoboi HegocTaTHocTi ^o cnocTepiraroTbca npH renaTopeHanbHoMy cuHgpoMi y xBopux Ha anKoronbHHH цнpoз neniHKH, ^o go3Bonae Horo BHKopucToByBaTH y KoMnneKcmH giaraocTH^ gaHoro 3axBoproBaHHa.
3 oanxdy Ha Bumadem Bu^e, nepcneKmuBHUM Hanp$Mkom docnidweHb e Bu3HaneHHn poni HIF-1a y 3ananbHux npo^cax ma po3po6m niKapcbKux 3aco6iB, ^o BnnuBamuMymb Ha piBeHb HIF-1a 3 Memom Kope^ii namоnогiцнux cmaHiB npu xpomHHUx 3axBopwBaHHnx nemrnu ma АЦП 30KpeMa.
1. Burnstock G, Boeynaems JM. Purinergic signalling and immune cells. Purinergic Signal. 2014; 10: 529-564.
2. Campbell EL, Bruyninckx WJ, Kelly CJ, et al. Transmigrating neutrophils shape the mucosal microenvironment through localized oxygen depletion to influence resolution of inflammation. Immunity. 2014; 40: 66-77.
3. Colli A, Fraquelli V, Pometta R, et al. Renovascular impedance and esophageal varices in patients with child-pugh class a cirrhosis. Radiol. 2011; 219(3): 712-715.
4. Eltzschig HK, Bratton DL, Colgan SP. Targeting hypoxia signalling for the treatment of ischaemic and inflammatory diseases. Nat Rev Drug Discov. 2014; 13: 852-869.
5. Francoz C, Glotz D, Moreau R, et al. The evaluation of renal function and disease in patients with cirrhosis. J of Hepatol. 2011; 52(4): 605-613.
6. Guo X, Li D, Chen Y, et al. SNP rs2057482 in HIF1A gene predicts clinical outcome of aggressive hepatocellular carcinoma patients after surgery. Sci Rep. 2015; 5: 11846.
7. Idzko M, Ferrari D, Eltzschig HK. Nucleotide signalling during inflammation. Nature. 2014; 509: 310-317.
8. Jalan R, Saliba F, Pavesi M, et al. CANONIC study investigators of the EASL-CLIF Consortium. Development and validation of a prognostic score to predict mortality in patients with acute-on-chronic liver failure. J. Hepatol. 2014; 61(5): 1038-1047.
9. Karakike E, Moreno C, Gustot T. Infections in severe alcoholic hepatitis. Ann Gastroenterol. 2017; 30(2): 152-160.
10. Liu LP, Hu BG, Ye C, et al. HBx mutants differentially affect the activation of hypoxia-inducible factor-1alpha in hepatocellular carcinoma. Br J Cancer. 2014; 110: 1066-1073.
11. Liu Y, Liu Y, Yan X, et al. HIFs enhance the migratory and neoplastic capacities of hepatocellular carcinoma cells by promoting EMT. Tumour Biol. 2014; 35: 8103-8114.
12. Mehta G, Mookerjee R, Sharma V, Jalan R. Systemic inflammation is associated with increased intrahepatic resistance and mortality in alcohol-related acute-on-chronic liver failure. Liver Int. 2014; 35(3): 724-734.
13. Roychowdhury S, Chiang DJ, McMullen MR, Nagy LE. Moderate, chronic ethanol feeding exacerbates carbon-tetrachloride-induced hepatic fibrosis via hepatocyte-specific hypoxia inducible factor lalpha. Pharmacol Res Perspect. 2014; 2: e00061..
14. Suzuki T, Shinjo S, Arai T, Kanai M, Goda N. Hypoxia and fatty liver. World J Gastroenterol. 2014; 20: 15087-15097.
15. Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-1beta through HIF-1alpha. Nature. 2013; 496: 238-242.
ГИПОКСИЯ-ИНДУЦИБЕЛЬНЫЙ ФАКТОР КАК МОЛЕКУЛЯРНАЯ МИШЕНЬ ПРИ ГЕПАТОРЕНАЛЬНОМ СИНДРОМЕ Вирстюк Н.Г., Сливка Н.А.
Гепаторенальний синдром (ГРС) является серьезным осложнением алкогольного цирроза печени (АЦП). Изучение механизмов молекулярного ответа на гипоксиюпри ГРС является перспективным направленим исследований в гепатологии. Целью работы была оценка роли гипоксия-индуцибельного фактора НГЕ-1а в патогенезе ГРС в условиях острой-на-хроническую (ОХПН) печеночной недостаточности (ХПН) у пациентов с АЦП. 150 пациентов с АЦП+ГРС были распределены на 2 группы: I группа (п=67) - ХПН, II группа (п=83) - ОХПН. Показатель уровня ИЕ-1 а у самой тяжелой категори больных группы 2, с IV стадией по шкале СЕГЕ-С-АСЕЕ, почти в три раза превышал таковой у аналогичной категории из группы 1, с класом С по Чайлд-Пью, и составлял 30±7,9 нг/мл. Резкое повышение уровня ИЕ-1 а во 2-й группе с IV стадией по шкале СЕГЕ-С-АСЕЕ свидельствует о тяжелой тканевой гипоксии, что обусловлена значительным ухудшением спланхнического кровтока и спазмом почечных сосудов при ГРС. Уровень НГЕ-1 а тесно коррелирует с показателями печеночно-почечной недостаточности у обследованных больных с АЦП+ГРС, что позволяет использовать его как индикатор в комплексной диагностике даного заболевания.
Ключевые слова: гепаторенальный синдром (ГРС), алкогольный цирроз печени (АЦП), гипоксия-индуцибельный фактор, печеночно-почечная недостаточность.
Стаття надшшла: 14.03.18 р.
HYPOXIA-INDUCIBLE FACTOR AS A MOLECULAR TARGET IN HEPATORENAL SYNDROME Virstyuk N.G., Slyvka N.A.
Hepatorenal syndrome (HRS) is a serious complication of alcohol liver cirrhosis (ALC). Studying of the mechanisms of molecular response to hypoxia in HRS is a promising direction of research in hepatology. The aim of present study was to evaluate the role of hypoxia-inducible factor HIF-1a in the pathogenesis of HRS at the acute-on-chronic (ACLF) liver failure (CLF) in patients with ALC. 150 patients with ALC+HRS were divided into 2 groups: I group (n=67) - CLF, II group (n=83) - ACLF. Level of HIF-1a in the most severe category of patients in group 2, with stage IV by CLIF-C-ACLF scale, was almost three times higher than that of a similar category in group 1, with Child-Pugh C class, and was 30±7,9 ng/ml. Dramatic increase of HIF-1a level in the group 2 patients with the IV stage by CLIF-C-ACLF scale confirms the severe tissue hypoxia, which is caused by a significant deterioration of the splanchnic blood flow and spasm of renal vessels at the HRS. HIF-1a levels closely correlate with the indicators of hepatic and renal failure in the patients with ALC+HRS, which allows to use it as an indicator for comprehensive diagnosis of this disease.
Key words: hepatorenal syndrome (HRS), alcoholic liver cirrhosis (ALC), hypoxia-inducible factor, hepatic renal failure.
Pe^roeHT CKpmrnK I.M.
DOI 10.26724/2079-8334-2018-3-65-28-32 УДК 577.152:57.017.3-014 : 796.331.441
ОЦ1НКА МЕХАН1ЗМ1В Д11 ФАРМАКОЛОГ1ЧНОГО ЗАСОБУНА ОСНОВ1 ПОХ1ДНОГО БУРШТИНОВО1 КИСЛОТИ ПРИ Ф1ЗИЧНИХ НАВАНТАЖЕННЯХ ГРАНИЧНО1
1НТЕНСИВНОСТ1
E-mail: [email protected]
В стата розглядаеться обгрунтовашсть використання при граничних за штенсившстю фiзичних навантажень бурштиново! кислоти як одного з компонента циклу Кребса i можливють використання фармаколопчного засобу на oraoBi i'i похщного препарату армадш лонг (2-етил-6-метил-3-пдрокситридину сукцинат) з метою покращання показниюв прооксидантно-антиоксидантного балансу в ктинних мембранах (на прикладi мембран еритроцита). На oснoвi результата проведеного рандoмiзoванoгo слшого плацебо-контрольованого дослщження встановлений позитивний вплив цього препарату на змши значення рН крoвi тсля граничних навантажень з аеробшм гаюттичним мехашзмом енергозабезпечення, що дае змогу попередити розвиток метабoлiчнoгo ацидозу в таких умовах. Водночас показано зростання параметрiв силово! тренoванoстi спoртсменiв при курсовому застосуванш препарату на oснoвi бурштиново! кислоти, що, з урахуванням результата кореляцшного аналiзу, й обгрунтовуе доцшьшсть застосування пoдiбних фармакoлoгiчних препаратiв як засoбiв ергогенно! дп.
Ключовi слова: бурштинова кислота, перекисне окислення лшвдв, граничнi силoвi навантаження, рН, ацидоз, ф1зична працездатшсть.
Роботу виконано в рамках НДР «Адаптацшш реакци оргашзму на дЮ ендогенних i екзогенних факторiв середовища» (№ державноi реестрацн 0116U008030).
Пошук нових медикаментозних недотнгових засоб1в для прискорення процешв вщновлення та стимуляци ф1зично! працездатносп е важливим завданням медицини та
© В. Л. Войтенко, Л. М. Гунша, 2018
28
