CC BY
33
© В.А.Добронравов, А.А.Жлоба, Р.В.Голубев. 2003 УДК 616.61-008.64-036.12-085.38:616.1
В.А.Добронравов, А.А.Жлоба, Р.В.Голубев
ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ У БОЛЬНЫХ НА ХРОНИЧЕСКОМ ДИАЛИЗЕ
V.A.Dobronravov, A.A.Zhloba, R. V.Golubev
HYPERHOMOCYSTEINEMIA AND CARDIOVASCULAR DISEASES IN PATIENTS ON MAINTAINING DIALYSIS
Научно-исследовательский институт нефрологии и кафедра биохимии Санкт-Петербургского государственного медицинского уни верситета им.акад.И.П.Павлова, Россия
Ключевые слова: гомоцистеин, гипергомоцистеинемия, диализ, сердечно-сосудистые заболевания, фолиевая кислота. Keywords: homocystein, hyperhomocysteinemia, dialysis, cardiovascular diseases, folic acid.
Гомоцистеин (Hey), серосодержащая, не участвующая в рибосомальном синтезе аминокислота, представляет собой метионин, деметилированное производное незаменимой аминокислоты, являющейся у людей и животных единственным метаболическим предшественником Hey (см. рисунок). Пищевые продукты в условиях обычной диеты содержат пренебрежимо малое количество Hey. Необходимо низкое содержание этой потенциально цитотоксичной аминокислоты в клетках обеспечивается за счет реметилирования до метионина, путем транссульфирования до цистеина или образования окисленных форм, преимущественно дисульфидов [1,2,3,4,5]. Реметилирование Hey до метионина осуществляется двумя путями. В первом из них в качестве донора метальной группы, необходимой для превращения Hey в метионин, используется 5-метилтетрагидрофолат (5-МТГФ) -активная форма фолиевой кислоты. Катализирует данную реакцию фермент 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин-метилтрансфераза(метионин-синтета-за).В качестве кофермента при этом выступает витамин В12. Во втором случае в качестве донора метальной группы используется бетаин, и реакцию превращения Hey в метионин катализирует фермент бетаин-гомоцистеин-метилтрансфераза. Ключевыми регуляторами метаболизма Hey являются S-аде-нозилметионин (AdoMet), который активирует реакцию транссульфирования Hey и замедляет его реметилирование и S-аденозилгомоцистеин (AdoHcy), замедляющий трансметилирование метионина [1,3,6-10]. Реметилирование по первому, фолат-зависимому, пути происходит во всех тканях организма человека, в то время как ферменты бе-таин-зависимой реакции сосредоточены почти ис-
ключительно в печени и почках. В процессе транссульфирования фермент цистатионин-бета-синтета-за катализирует необратимую конденсацию Hey и серина в цистатионин, который затем подвергается гидролизу с образованием цистеина и альфа-кето-бутирата под влиянием фермента цистатионаза. При этом в качестве кофермента в обеих реакциях используется витамин В6 Излишек цистеина окисляется до таурина и неорганических сульфатов или выделяется с мочой. Метаболизм Hey с определенными упрощениями представлен на схеме 1.
Впервые на роль гипергомоцистеинемии в патогенезе артериосклероза было обращено внимание при изучении патологии сердечно-сосудистой системы у детей, имеющих врожденные дефекты ферментов, участвующих в метаболизме гомоци-стеина. При гомоцистинурии, вызванной недостаточностью фермента цистатионин-бета-синтетаза, что приводило к весьма выраженному повышению общего Hey плазмы (150-300 мкмоль/л), отмечались, в дополнение к развитию марфаноидного синдрома, отчетливые сосудистые дисфункции и частые тромбозы артерий и вен. Такие больные, как правило, погибали в возрасте до 20 лет от тромбоза
H2N - СН - СООН H2N - СН - СООН H2N - СН - СООН
I I I
СН2 СН2 СН-)
I I I
СН2 SH сн2
I I
S - СНз SH
1 2 3
Рисунок. Структурные формулы метионина, цистеина, го-моцистеина. 1- метионин; 2- цистеин; 3- гомоцистеин.
Тстраги дрофол ат
Фос фоггид илэтанола» и н Гуаниди н ацетат Нейрограншиттеры (допамин и др.) Белки (миелин и др.)
+В,:
Метионин
S-адвнозилыетнонин
Метионин -синтетаза
Бетаин-гачоциетеин -метишрансфераза
Гомон истеин 3
гидролаза
5-метилТГФ
цистатионин-бета-синтетаза
метиленТГФ -редуктаза
5,10-метиленТГФ
г
Дигидрофолат
fCH3) S -аденозил гомотщстеин
Цистатионин 1
Цистеин
Фо сфати дилхол ик Креатин
Метилированные нейротранем иттер ы Метилированные белки
Схема 1. Метаболизм гомоцистеина. 1,2- ре метилирован не (перенос активной метильной группы). 3- транссульфирование (уменьшение пула гомоцистеина и метионина}- 4- образование активной метильной группы. 5- потребление активных метильных групп а метаболических путях.
мозговых или коронарных артерий [9,11]. В 1968 г. был описан случай, когда у 2-месячного ребенка с редкой формой гомоцисти ну ри и, вызванной дефицитом метионинсинтетазы, происходило крайне быстрое прогрессирование артериосклероза. На основании этих и подобных наблюдений было высказано предположение, что Hey способствует образованию атеросклеротических бляшек посредством прямого воздействия на сосудистую стенку. Открытие того факта, что и третий вариант врожденной ферментной патологии, приводящей к повышению уровня Hey плазмы - дефицит метил енгетрагид рофолатреду ктазы (МТГФР), также приводит к ускоренному развитию артериосклероза, подтверждало атерогенную роль Hey. Атерогенное действие Hey было показано и в экспериментах с парентеральной или алиментарной нагрузкой гомоцистеином кроликов и обезьян, а также объясняло ускоренное развитие атеросклероза у обезьян с искусственно вызванным дефицитом витамина В() [9,11,12],
Изучение культуры фибробластов кожи, взятых у детей с дефектом цистатионин-синтетазы, открыло избыточное сульфатирование протеотиканов внеклеточного пространства. Сульфатные группы берут начало из биохимической цепочки, в которой ангидрид гомоцистеина, гомоцистеин-тиолак-тон, превращается в сульфатирующий кофермент, фосфоаденозин фосфосульфат. Окисленная форма
Hey, гомоцистеиновая кислота, биохимический предшественник фосфоаденозин фосфосульфата, является мощным фактором роста у крыс с удаленным гипофизом [9]. Нарушение структуры протеогликанов и избыточный рост гладко мышечных клеток могут обуславливать развитие атеросклеротических бляшек. Также было показано, что гомо-цистеин является повреждающим фактором культуры эндотелиаль-ных клеток. Повреждающее действие гомоцистеина на клетки интимы сосудов связано с окси-дативным стрессом, продукцией перекиси водорода и супероксида, инактивацией оксида азота и ингибированием активности и синтеза ппютатион пероксидазы [9,13]. Имеются данные о том, что в клетках эндотелия сосудов метаболизм гомоцистеина ограничен только путем ре метилирования с помощью метионин-синтетазы. Это может свидетельствовать о повышенной чувствительности этих клеток к высоким концентрациям Hey. Повышенная склонность к тромбозам при гипер-гомоцистеинемии связана с влиянием Hey и его метаболитов на целый ряд факторов свертывания, включая тромбоциты, тканевой фактор, протеин С, тромбомодулин, тромбоксан, а также факторы V, VII и XII. Карбонильная группа гомо-цистеин-тиолактона способна реагировать со свободными концевыми аминогруппами белков, нарушая при этом их пространственную структуру. Липопротеины низкой плотности под влиянием гомоцистеин- тиолактона образуют мелкие плотные частицы, склонные к агрегации, которые поглощаются макрофагами с образованием пенистых клеток, что приводит к повреждению интимы, отложению в ней холестерина и липидов, тромбогенезу и повреждению соединительной ткани с последующим формированием атероск-леротической бляшки [9,13].
Многочисленные клинические и популяционные исследования показали, что гипергомоцистеинемия является мощным независимым фактором риска развития атеросклероза, сравнимым с гиперхолес-теринемией, курением и артериальной гипертензи-ей. Это привело к возникновению гомоцистеиновой теории атеросклероза, согласно которой атерогенез обусловлен гипергомоцистеинемией, вызванной, как
правило, сочетанием ряда факторов: недостатком в пище витаминов группы В и фолатов, генетическими дефектами метаболизма Hey, токсическими воздействиями, связанными с курением, старением, половыми и гормональными особенностями, диабетом, почечной недостаточностью. Холестерин и липопротеины низкой плотности (ЛПНП) участвуют в атерогенезе, согласно этой теории, как переносчики Hey в форме ЛПНП-Нсу-аггрегатов [9].
Суммируя вышесказанное, можно выделить следующие вероятные механизмы атерогенного действия гомоцистеина:
- прямое повреждение клеток эндотелия;
- повышение содержания продуктов перекис-ного окисления липопротеинов;
- повышение тромбоксан-зависимой аггрегации тромбоцитов;
- ингибирование экспрессии тромбомодулина и активации С-протеина;
- повышение связывания липопротеинов с фибрином;
- ускорение пролиферации гладкомышечных клеток;
- инактивация оксида азота.
Концентрация Hey в плазме здорового человека обычно не превышает 10 мкмоль/л. При нарушении по той или иной причине внутриклеточного метаболизма гомоцистеина «лишний» Hey выводится из клетки во внеклеточное пространство и далее в кровь, предотвращая тем самым токсическое влияние Hey на клетку, но способствуя возникновению гипергомоцистеинемии и воздействию Hey на клетки эндотелия. Значительное повышение уровня Hey плазмы, не связанное с почечной недостаточностью, встречается редко и обусловлено почти исключительно генной патологией (го-моцистинурия; у TT гомозигот при С677Т мутации гена, кодирующего метилентетрагидрофолатре-дуктазу; при наследственных нарушениях метабо-лизма кобаламина). Более легкие случаи гипергомоцистеинемии связаны, как правило, с фактором питания (дефицит витаминов группы В, нагрузка метионином). При этом диетические нарушения могут способствовать проявлению скрытых до того генетических дефектов, например, у гетерозигот. Согласно данным, полученным С.J.Boushey и соавт. [14], не менее половины взрослого населения США испытывают недостаток фо-лиевой кислоты, в связи с чем ставится вопрос об обогащении фолатами (и кобаламином, поскольку повышенное потребление фолатов может маскировать дефицит витамина В|2) муки и зерновых продуктов. Увеличение содержания Hey сыворотки на каждые 5 мкмоль/л свыше 10 мкмоль/л приводит
к возрастанию риска коронарной патологии на 60% у мужчин и на 80% у женщин, а также к возрастанию риска цереброваскулярной патологии на 50% у мужчин и женщин [14,15]. Интересным и до сих пор не вполне объяснимым фактом является резкое снижение уровня Hey у больных с ишемичес-ким инсультом.
Проведенное в начале 90-х гг. в Норвегии обширное исследование (The Nordaland Homocysteine Study) выявило положительное взаимодействие между гипергомоцистеинемией, даже легкой степени, и традиционными факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, отмечено взаимнопотенцирующее влияние гипергомоцистеинемии и курения. Отмечено, что курение приводит к повышению уровня Hey. При этом у курильщиков с уровнем Hey плазмы более 12 мкмоль/л риск сердечно-сосудистой патологии в 12 раз выше, чем у некурящих с тем же уровнем гомоцистеинемии [16,17,18]. Механизмы такой синергии не вполне понятны, однако известно, что у курящих людей имеется тенденция к снижению уровней витаминов группы В, в т.ч. фолатов, а также, что курение приводит к повышению содержания маркеров оксидативного стресса.
Заболеваемость и смертность от сердечно-со-судистых заболеваний резко возрастает у больных с почечной патологией, получающих лечение диализом и после пересадки почки. Риск смерти от ИБС для диализных больных в 22 раза выше, чем в общей популяции и сравним с таковым у больных, перенесших первый инфаркт миокарда [19]. Доля сердечно-сосудистых заболеваний в общей струкгуре летальности на диализе составляет, по данным разных авторов, от 36 до 60% [20,21 ].В подавляющем большинстве случаев в основе летальных сердечно-сосудистых осложнений лежит атеросклероз. Этот факт привел к появлению гипотезы т.н. «ускоренного атеросклероза», согласно которой развитие атеросклероза и тромботических осложнений у диализных больных не может быть объяснено с помощью только традиционных факторов риска (гипертензия, диабет, курение, дислипи-демии). Отмечено, что 75-85 % (по некоторым данным, до 100 %) диализных больных имеют повышенный уровень Hey [7, 13, 22-27]. Существенное повышение Hey отмечается уже на начальных стадиях хронической почечной недостаточности (ХПН), и гипергомоцистеинемия нарастает в строгом соответствии со снижением функции почек, параллельно нарастанию креатинина сыворотки. У большинства больных с ХПН уровень общего Hey плазмы повышен минимум в 3 раза по сравнению со среднепопуляционным уровнем, который составляет,
по данным различных авторов, от 10 до 15 мкмоль/ л [22,29-30]. В настоящее время принято деление гипергомоцистеинемии на умеренно выраженную (содержание Hey в сыворотке крови от 16 до 30 мкмоль/л), средней выраженности (31 -100 мкмоль/л) и тяжелую (Hey более 100 мкмоль/л) [31].
Возможны два подхода к объяснению причин гипергомоцистеинемии при ХПН. Согласно первому, первичным является снижение почечного клиренса и метаболизма Hey. Согласно второму, имеют место нарушения метаболизма Hey не только непосредственно в почках, но и во всем организме в целом. Эти два подхода, в принципе, не противоречат друг другу и возможно их сочетание.
Почки играют существенную роль в метаболизме Hey. Около 30% Hey плазмы находится в свободном, не связанном с белками, состоянии. Данная свободная фракция состоит из Hey, гомо-цистина (окисленного димера Hey) и цистеин-Нсу и легко фильтруется через базальную мембрану клубочков со скоростью около 550 мкмоль/сут [4, 31, 32]. Более чем 99,5% Hey реабсорбируется и подвергается превращению в клетках канальцев в основном по пути транссульфирования с образованием цистатионина. Вероятно, имеет место и процесс реметилирования, что доказывается обнаружением в почках человека ферментов этого пути: бетаин-Нсу-метилтрансферазы и 5-метил-тетрагидрофолат-Нсу-метилтрансферазы. С мочой выводится лишь 3-10 мкмоль Hey в сутки, что составляет около 0,3% отфильтрованного Hey [3, 33]. Снижение экскреции Hey при ХПН, таким образом, не может объяснить повышения Hey. Можно предположить, что при уменьшении клубоч-ковой фильтрации Hey не попадает в почечные канальцы, т.е. в место активного катаболизма Hey, а также не подвергается превращению из-за дисфункции клеток канальцев на поздних стадиях ХПН. По этому вопросу в литературе имеются противоречивые данные.
Возникает ли гипергомоцистеинемия вследствие нарушений экстраренального метаболизма Hey? Такой вариант может быть обусловлен дефицитом витаминов, ферментов и других субстанций, принимающих участие в метаболизме Hey. Содержание в плазме больных с ХПН фолатов, ко-баламина и пиридоксина существенно не отличается от такового у лиц без ХПН, однако доказано, что терапия фолатами и витамином В,, способна значительно снизить уровень Hey у больных ХПН [2,28,34-37]. Витамин В6 эффективен только в тех случаях, когда имеется исходно низкий его уровень. Имеются данные о том, что назначение серина
(уровень которого при ХПН закономерно понижен) и бетаина также неэффективно [7]. В настоящее время наиболее распространенным является представление о том, что при ХПН нарушаются, в первую очередь, процессы фолат-зависимого реметилирования Hey, в то время как транссульфирование практически не изменено (содержание продуктов транссульфирования - цистатионина и цистеина - при ХПН закономерно повышено) [3, 7, 13]. В качестве причины этого в первую очередь рассматриваются нарушения метаболизма фолатов: у больных с ХПН рядом авторов показано снижение трансмембранного транспорта фолатов, а также снижение активности конъюгаз, отвечающих за превращение фолатов в форме полиглюгамата в биологически активные олиго- и моноглютаматы [9,35-37]. Связь гипергомоцистеинемии при ХПН с нарушениями метаболизма фолиевой кислоты доказывается и эффективностью терапии фолатами, хотя до настоящего времени не доказано, что снижение уровня Hey при таком лечении связано именно с улучшением процессов реметилирования Hey. Не исключено, что при ХПН происходит также изменение концентрации или активности ферментов пути реметилирования. Нарушения бетаин-зависи-мого реметилирования в настоящее время не рассматриваются среди наиболее вероятных причин гипергомоцистеинемии при ХПН, поскольку содержание бетаина в сыворотке больных ХПН обычно не изменено и назначение бетаина не приводит к снижению уровня Hey. Наконец, могут иметь место регуляторные нарушения метионин-гомоцисте-инового метаболизма. При ХПН наблюдается повышение содержания как аденозилметионина, так и аденозилгомоцистеина, однако концентрация AdoHcy увеличивается больше, т.е. снижается значение соотношения AdoMet/AdoHcy [8,10,13], что может способствовать ингибированию реакций трансметилирования.
Важной генетической определяющей уровня Hey плазмы в общей популяции является С677Т мутация гена, находящегося в 21-й хромосоме и кодирующего образование 5,10-метилентетрагид-рофолатредуктазы. Замена в молекуле ДНК цити-дина на тимидин приводит к замещению аланина на валин в кодируемой белковой молекуле и, соответственно, к продукции т.н. термолабильной, менее активной формы данного фермента. У гомозигот (TT) при этом наблюдается снижение активности данного фермента до 30%, а у гетеро-зигот (CT) - до 65% от обычного уровня. Наличие ТТ-генотипа ведет к закономерному повышению уровня Hey примерно в 2 раза по сравнению с СС-субьектами [22, 30, 31, 38, 39]. Уровень Hey у ге-
Серии Глицин
терозигот не повышен. У больных с ХПН частота встречаемости данного генного полиморфизма такая же, как в общей популяции (около 10% гомозигот и около 30% гетерозигот) [22,31], поэтому объяснить почти 100% преобладание гипергомоцисте-инемии при ХПН только генетическими факторами нельзя. Имеются сведения, что по меньшей мере еще один полиморфизм того же гена (А1298С) может влиять на метаболизм Hey, поскольку при наличии такой замены, особенно в сочетании с С677Т, значительно понижен уровень фолатов плазмы [38,40].
В терапии гипергомоцистеине-мии центральное место занимает фолиевая кислота и ее производные. При назначении фолиевой кислоты происходит снижение изначально повышенного уровня Hey во всех случаях, вне зависимости от причины данного повышения [14]. Необходимость дополнительного назначения препаратов фолиевой кислоты (а также других витаминов группы В) больным, получающим лечение диализом, в настоящее время очевидна хотя бы потому, что во время сеанса диализа происходит потеря водорастворимых витаминов. Многочисленными исследованиями доказано, что при назначении диализным больным фолиевой кислоты в дозе от 1 до 60 мг/сут (обычно 5 - 15 мг/сут) происходит заметное (на 40 -50% от исходного) снижение уровня Hey плазмы, рефрактерное к дальнейшему наращиванию дозы фолиевой кислоты [28, 34, 35]. В большинстве исследований не отмечено существенных различий в эффективности фолиевой кислоты по сравнению с ее производными (фолинат кальция, 5-метилтет-рагидрофолат - 5-МТГФ), в том числе вводимыми внутривенно, однако, по данным ряда авторов [2,35, 41], лечение с помощью 5-МТГФ более оправдано и позволяет добиться дальнейшего снижения уровня Hey на фоне лечения фолатами. При этом принимается во внимание тот факт, что фолиевая кислота является провитамином и проходит достаточно длинную метаболическую цепочку до превращения в активную форму, 5-МТГФ. Принятая с пищей фолиевая кислота в форме полиглютамата в клетках стенки кишечника превращается в моноглютамат с помощью фермента глютамилкарбоксипептидазы. Затем моноглютамат по портальному тракту попадает в печень, где подвергается дальнейшей трансформации сна-
5,10-МТГФ —»-5-МТГФ
Пурины •*~ТГФ / в
Met Hey
ДГФ
Моноглютамат ФК
Полиглютаматы ФК
Пурины
Полиглютаматы ФК
Фолиновая к-та (5-ФТГФ)
Схема 2. Метаболизм фолиевой и фолиновой кислот. 1-стенка кишечника; 2- печень; 3- прочие ткани. ФК- фолиевая кислота; ДГФ- дигидрофолат; ТГФ- тетрагидрофолат; МТГФ- метилтетрагидрофолат.
чала в дигидрофолат, затем в тетрагидрофолат и в 5 - 10-метилтетрагидрофолат, который под воздействием фермента метилтетрагидрофолатредукта-за превращается, наконец, в 5-МТГФ. 5-МТГФ возвращается в просвет тонкого кишечника при эн-теропеченочной циркуляции крови и после обратной абсорбции попадает в ткани (схема 2). При уремии происходит ингибирование активности конъюгаз, отвечающих за трансформацию полиглютамата в моноглютамат, а также трансмембранного транспорта фолиевой кислоты и МТГФ [6,35,41].
Необходимым компонентом терапии, направленной на снижение уровня Hey, являются витамины В6 и В)2, что вполне понятно, учитывая роль этих витаминов в метаболизме Hey. Несмотря на то, что у большинства диализных больных содержание этих витаминов в крови не снижено, дополнительное назначение витамина В|2 на фоне терапии фолиевой кислотой обеспечивает, поданным ряда авторов, дальнейшее снижение уровня Hey на 13 -17% [2, 35]. Дозировки витамина В|2 обычно составляют от 0,4 мг в день до 2 мг в день при перо-ральном применении. Эффект от витамина В6 не столь значительный и проявляется только при исходном дефиците пиридоксина. Витамин В6 дается обычно в дозировках от 50 мг 3 раза в неделю до 50 мг ежедневно [28, 29, 34, 35]. Имеются также противоречивые сведения о попытках лечения гипергомоцистеинемии антиоксидантами (обычно - витамин Е в сочетании с фолиевой кислотой и витаминами группы В) [42-44].
Хотя содержание Hey в крови после сеанса стандартного гемодиализа снижается на 30-50% [19,32,36,45], общепризнанна неэффективность диализного лечения гипергомоцистеинемии. По данным H.Arnadottir et al. [45], имеется прямая зависимость между показателем KT/V и уровнем Hey плазмы. Вероятно, такая связь объясняется более высоким содержанием альбумина в крови больных, получающих адекватный диализ, поскольку большая часть Hey плазмы связана с белком. В сутки в организме человека образуется около 20 ООО мкмоль Hey, из которых около 1200 мкмоль попадает в кровоток и только около 10 мкмоль в сутки выводится с мочой. За сеанс диализа выводится от 10 до 160 мкмоль Hey [45], чего явно недостаточно для существенного уменьшения пула Hey в организме. Интересно отметить, что в отличие от креатинина сыворотки, уровень Hey плазмы не нарастает непосредственно после окончания сеанса диализа, а остается пониженным в течение примерно 8 часов. Причина этого неясна, можно предположить, что за счет удаления уремических токсинов во время диализа ослабевает их ингиби-рующий эффект в отношении ферментов, регулирующих метаболизм Hey. Распространенность и выраженность гипергомоцистеинемии у больных, получающих лечение перитонеальным диализом (ПД), в целом не отличаются от таковых на гемодиализе, хотя имеются данные о том, что при ПД уровень Hey в среднем несколько ниже [46,47,48]. Это представляется логичным, поскольку при лечении ПД происходит значительная потеря белка (в т.ч. и комплексов Нсу-протеин), что может приводить к развитию гипоальбуминемии. Следует отметить, что при использовании достаточно широко распространенных в последнее время растворов для ПД, содержащих аминокислоты, происходит закономерное и быстрое дальнейшее повышение уровня Hey [49]. В настоящее время ставится вопрос о снижении содержания или исключении метионина из прописи таких растворов.
Подводя итоги, следует сказать, что на сегодняшний день неясного в проблеме гипергомоцистеинемии на диализе гораздо больше, чем ясного. Имеется, по сути, всего два неоспоримых факта: 1) при ХПН, в т.ч. и корригируемой с помощью диализа, происходит закономерное, по мере про-грессирования ХПН, нарастание уровня Hey в крови, и 2) лечение высокими дозами фолиевой кислоты и/или ее производными приводит к существенному снижению уровня Hey. До сих пор не имеется определенного ответа на главный вопрос: насколько наличие и степень гипергомоцистеинемии влияют на прогноз диализного больного и, со-
ответственно, насколько оправданными являются попытки коррекции высокого уровня Hey. Достаточно определенный ответ может быть получен только при проведении тщательных дополнительных исследований.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Bostom AG, Lathrop L Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease: prevalence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes. Kidney Int 1997; 52 (1): 10-20
2. Buccianti G, Raselli S, Baragetti I et al. 5-methyltetrahydrofolate restores endothelial function in uraemic patients on convective haemodialysis. Nephrol Dial Transplant 2002; 17(5): 857-864
3. van Guidener С, Stam F, Stehouver CDA Homocysteine metabolism in renal failure. Kidney Int 2001; 59 [Suppl. 78]: 234-237
4. Guttormsen AB, Ueland PM, Svarstad E, Refsum H Kinetic basis of hyperhomocysteinemia in patients with chronic renal failure. Kidney Int 1997; 52 (2): 495-502
5. Khan IN, Protesi A, Yiannakis E et al. Homocysteinaemia in patients receiving renal replacement therapy (RRT): relationship with dietary nutrient intake and mode of RRT. Nephrol Dial Transplant 1997; 12(11): 2470-2471
6. Fowler В The folate cycle and disease in humans. Kidney Int 2001; 59 [Suppl. 78]: 221-229
7. van Guldener С, Kulik W, Berger R et al. Homocysteine and methionine metabolism in ESRD: a stable isotope study. Kidney Int 1999; 56 (3): 1064-1071
8. Loehrer FMT, Angst CP, Brunner FP et al. Evidence for disturbed S-adenosylmethionine:S-adenosylhomocysteine ratio in patients with ESRR a cause for disturbed methylation reactions? Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (3): 656-661
9. McCully К S Homocysteine, folate,vitamin B6, and cardiovascular disease. JAMA 1998; 279 (5): 392-393
10. Perna AF, Ingrosso D, De Santo NG et al. Mechanism of erythrocyte accumulation of methylation inhibitor S-adenosylhomocysteine in uremia. Kidney Int 1995; 47 (1): 247-253
11. Ross R The pathogenesis of atherosclerosis. In: Braunwald E (ed.) Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 4,hed. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1992: 1106-1125
12. Goldsmith DJA, Covic A Coronary artery disease in uremia: etiology, diagnosis and therapy. Kidney Int 2001; 60 (6): 2059-2075
13. Perna AF, Ingrosso D, Castaldo P et al. Homocysteine and transmethylations in uremia. Kidney Int 2001; 59 [Suppl. 78]: 230-233
14. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, Motulsky AG A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA 1995; 274 (13): 1049-1057
15. Stangl V, Baumann G, Stangl К Coronary atherogenic risk factors in women. Eur Heart J 2002; 23 (22): 1738-1752
16. Nygard O, Vollset SE, Refsum H et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study. JAMA 1995; 274 (16): 1526-1533
17. O Callaghan P, Meleady R, Fitzgerald T, Graham I Smoking and plasma homocysteine. Eur Heart J 2002; 23 (20): 1580-1586
18. Wilcken DEL Homocysteine, smoking and vascular disease. Eur Heart J 2002; 23 (20): 1559-1560
19. Kunz К, Petitjean P, Lisrl M et al. Cardiovascular morbidity and endothelial dysfunction in chronic HD patients: is homocysteine the missing link? Nephrol Dial Transplant 1999; 14(8): 1934-1942
20. Коношкова РЛ Ишемические изменения миокарда у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих терапию гемодиализом. Нефрология 2000; 3: 18-26
21. Rosenthal AF, Ginsberg MJ, Crawford JF Homocysteine and heart disease in dialysis patients. Dial Transpl 1998; 27 (10): 627-630
22. Hagen W, Fodinger M, Heinz G et al. Effect of MTHFR genotypes and hyperhomocysteinemia on patient and graft survival in kidney transplant recipients. Kidney Int 2001; 59 [Suppl 78]: 253-257
23. Ducloux D, Ruedin C, Gibey R et al. Prevalence, determinants, and clinical significance of hyperhomocyst(e)inaemia in renal-transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (11): 2890-2893
24. Chauveau P, Chadefaux B, Coude M et al. Hyperhomocysteinemia, a risk factor for atherosclerosis in chronic uremic patients. Kidney Int 1993; 43 [Suppl 41]: 72-77
25. Bergstrom J, Fürst P Uraemic toxins. In: Drukker W, Parsons FM, Mäher JF (eds.) Replacement of renal function by dialysis. 2nd ed. Boston: Martinus Nijhoff publishers; 1984: 354-391
26. Libetta C, Villa G, Pirrelli S et al. Homocysteine plasma levels correlate with intimai carotid artery thickness in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (12): 2444-2445
27. Sirrs S, Duncan L, Djurdjev O et al. Homocysteine and vascular access complications in hemodialysis patients: insights into a complex metabolic relationships. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (3): 738-743
28. Bostom AG, Shemin D, Gohn RY et al. Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients. Kidney Int 2001; 59 [Suppl 78]: 246-252
29. Stein G, Muller A, Busch M et al. Homocysteine, its metabolites, and B-group vitamins in renal transplant patients. Kidney Int 2001; 59 [Suppl 78]: 262-265
30. Wrone EM, Zehnder JL, Hornberger JM et al. An MTHFR variant, homocysteine and cardiovascular comorbidity in renal disease. Kidney Int 2001; 60 (3): 1106-1114
31. Fodinger M, Mannhalter C, Wölfl G et al. Mutation (677 C to T) in the methyltetrahydrofolate reductase gene aggravates hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients. Kidney Int 1997; 52(2): 517-523
32. van Guldener C, Donker AJM, Jakobs C et al. No net renal extraction of homocysteine In fasting humans. Kidney Int 1998; 54(1): 166-169
33. Ignnatescu MC, Fodinger M, Kletzmayr J et al. Is there a role of cyclosporine A on total homocysteine export from human renal proximal tubular epithelial cells? Kidney Int 2001; 59 [Suppl 78]: 258-261
34. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL et al. High dose B-vitamin treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients. Kidney Int 1996; 49 (1): 147-1521
35. Ducloux D, Aboubakr A, Motte G et al. Hyperhomocysteinaemia therapy in hemodialysis patients: folinic vs folic acid in combination with vitamins B6 and B,2 Nephrol Dial Transplant 2002; 17 (5): 865-870
36. van Guldener С, Janssen MJFM, Lambert J et al. No change in impaired endothelial function after long-term folic acid therapy of hyperhomocysteinaemia in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (1): 106-112
37. Rimm EB, Willett WC, Hu FB et al. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of coronary heart disease among women. JAMA 1998; 279 (5): 359-365
38. Fodinger M, Wagner OF, Horl WH, Sunder-Plassmann G Recent insights into the molecular genetics of the homocysteine metabolism. Kidney Int 2001; 59 [Suppl 78]: 238-242
39. Liangos O, Kreutz R, Beige J et al. Methylenetetrahydrofolate-reductase gene C677T variant and kidney-transplant survival. Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (9): 2351-2354
40. Jacques PF Bostom AG, Williams RR et al. Relation between folate status, a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase, and plasma homocysteine concentrations. Circulation 1996; 93(1): 7-9
41. Massy ZA Reversal of hyperhomocyst(e)inaemia in chronic renal failure - is folic or folinic acid the answer? Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (12): 2810-2812
42. Bayes B, Pastor MC, Bonal J et al. Homocysteine and lipid peroxidation in hemodialysis: role of folinic acid and vitamin E. Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (11): 2172-2175
43. Mezzano D, Pais E, Aranda E et al. Inflammation, not hyperhomocysteinemia, is related to oxidative stress and hemostatic and endothelial dysfunction in uremia. Kidney Int 2001; 60 (5): 1844-1851
44. Massy ZA, Ceballos I, Chadefaux-Vekemens В et al. Homocyst(e)ine, oxidative stress, and endothelium function in uremic patients. Kidney Int 2001; 59 [Suppl 78]: 243-245
45. Arnadottir H, Berg A-L, Hegbrat J et al. Influence of haemodialysis on plasma total homocysteine concentration. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (1): 142-146
46. Churchill DN Comparative morbidity among hemodialysis and continuous ambulatory peritoneal dialysis patients. Kidney Int 1993; 43 [Suppl 41]: 16-22
47. Lameire N, Vanholder RC, van Loo A et al. Cardiovascular diseases in peritoneal dialysis patients: The size of the problem. Kidney Int 1996; 50 [Suppl 56]: 28-36
48. Vychytil A, Fodinger M, Wölfl G et al. Major determinants of hyperhomocysteinemia in peritoneal dialysis patients. Kidney Int 1998; 53(6): 1775-1782
49. Brulez HFH, van Guldener С, Donker AJM, ter Wee PM The impact of an amino acid-based peritoneal dialysis fluid on plasma total homocysteine levels, lipid profile and body fat mass. Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (1): 154-159
Поступила в редакцию 17.11.2002 г.
