CC BY
20
© А.В.Смирнов, В.А.Добронравов, А.А.Жлоба, Р.В.Голубев, 2006 УДК 616.61-008.64-036.12-085.38:616.633.478.5
А.В. Смирное, В.А. Добронравов, А.А. Жлоба, Р.В. Голубее
НОВЫЙ СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИИ У БОЛЬНЫХ, ПОЛУЧАЮЩИХ ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕМОДИАЛИЗОМ
A.V. Smirnov, V.A. Dobronravov, A.A. Zhloba, R.V. Golubev
A NEW METHOD OF CORRECTION OF HYPERHOMOCYSTEINEMIA IN CHRONIC HEMODIALYSIS PATIENTS
Научно-исследовательский институт нефрологии и отдел биохимии научно-исследовательского центра Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П.Павлова, Россия
РЕФЕРАТ
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценить эффективность применения препарата ДМПС для коррекции гипергомоцистеинемии у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Проведено 4-недельное открытое контролируемое проспективное исследование по сравнению эффективности монотерапии витаминами группы В и комбинированной терапии препаратом 2,3-димеркаптопропан-1-сульфонат натрия (ДМПС) в сочетании с витаминами группы В в отношении снижения концентрации общего гомоцистеина (Гци) в плазме крови больных, получающих лечение хроническим гемодиализом (ГД).. Больным основной группы (п=20) после сеанса ГД с подкожным (п=10) или внутривенным (п=10) введением ДМПС начинали внутривенное введение фолината кальция, а также витаминов В12 и В6. 20 больным контрольной группы проведен только курс витаминов группы В. РЕЗУЛЬТАТЫ. За сеанс стандартного ГД уровень Гци плазмы снижался на 32±8%. Более выраженное снижение Гци на ГД было обнаружено после подкожного (на 56±17%) и внутривенного (на 57±10%) введения ДМПС. Расчетная экскреция Гци составила 62,3±29,2 мкмоль за сеанс стандартного ГД и 224,0±57,0 мкмоль за сеанс ГД с предшествующим подкожным введением ДМПС. 4-недельный курс витаминов группы В привел к снижению уровня Гци в среднем на 43±19% (30,5±12,3 мкмоль/л до курса лечения и 16,0±4,3 мкмоль/л после курса в среднем). Та же схема лечения после однократного подкожного введения ДМПС привела к существенно более значительному снижению (нормализации) Гци плазмы: в среднем на 65±9%, с 27,4±5,3 мкмоль/л до 9,7±1,8 мкмоль/л. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Применение препарата ДМПС значительно увеличивает экскрецию Гци в ходе сеанса ГД, приводит к быстрому и существенному снижению уровня Гци плазмы и позволяет улучшить эффект коррекции гипергомоцистеинемии с помощью витаминов группы В.
Ключевые слова: гемодиализ, гипергомоцистеинемия, лечение.
ABSTRACT
THE AIM of the investigation was to evaluate the influence of thiol-containing substance DMPS on the reduction of plasma total homocysteine (Hcy) concentration in hemodialysis (HD) patients. PATIENTS AND METHODS. A four-week long open controlled prospective investigation was carried on to compare the effectiveness of monotherapy with group B vitamins and combined therapy with sodium 2,3-dimercapto-1-propanesulfonate (DMPS) in combination with group B vitamins in relation to a decrease of the concentration of total Hcy in blood plasma of chronic HD patients. In the main group patients (n=20) a HD session with a subcutaneous (n=10) or intravenous (n=10) injection of DMPS was followed by an intravenous injection of calcium folinate and vitamins B12 and B6. In the control group consisting of 20 patients only a course of group B vitamins was performed. RESULTS. A session of standard HD resulted in a 32± 8% less level of plasma Hcy. A more pronounced decrease of Hcy after HD was observed following a subcutaneous (by 56±17%) and intravenous (by 57±10%) injection of DMPS. The calculated Hcy excretion was 62.3± 29.2 Mmol for a standard HD session and 224.0±57.0 Mmol for the HD session preceded by a subcutaneous injection of DMPS. The 4 week-long course of group B vitamins resulted in a decreased level of Hcy at an average by 43±19% (30.5±12.3 Mmol/l before the course of treatment and 16.0±4.3 Mmol /l after the course at an average).The same scheme of treatment after a single subcutaneous injection of DMPS resulted in a substantially more considerable reduction (normalization) of plasma Hcy: at an average by 65± 9%, from 27.4±5.3 Mmol /l to 9.7±1.8 Mmol/l . CONCLUSION. DMPS considerably increases excretion of Hcy during the HD session, results in a rapid and substantially decreased level of plasma Hcy and allows improvement of the effect of correction of hyperhomocysteinemia using group B vitamins. Key words: hemodialysis, hyperhomocysteinemia, reatment.
ВВЕДЕНИЕ
Несмотря на определенные сомнения [1-4], значительное число исследователей признают роль гипергомоцистеинемии (ГГци) как независимого фактора риска развития атеротромботических осложнений у больных, получающих заместительную
почечную терапию [5-9]. Актуальность этой проблемы весьма высока вследствие чрезвычайно широкой распространенности ГГци у этой категории пациентов [10-12]. Достаточно хорошо отработана схема лечения ГГци с помощью препаратов фолиевой кислоты и витаминов В12 и В6 (иногда в
сочетании с витаминами Е, С и/или бетаином), однако в большинстве случаев результатом является только более или менее значительное снижение уровня общего гомоцистеина (Гци) плазмы, но не его нормализация [13-15]. Известно, что после стандартного сеанса гемодиализа (ГД) уровень Гци плазмы снижается в среднем на 20-40%, однако объем экскреции Гци за сеанс составляет лишь около 100 мкмоль [16-18]. Существует предположение, что постдиализное снижение Гци обусловлено в первую очередь не выведением Гци, а изменениями его метаболизма, возможно, связанными с восстановлением активности соответствующих ферментов за счет удаления их ингибиторов [17-19]. Известно также, что основная часть плазменного пула Гци (около 80%) [11,18,20] связана с белками и не способна проникнуть через мембрану диализатора. Связывание Гци белками происходит преимущественно за счет окисления тиоловых групп белков с образованием внутренних дисульфидов Гци. Также в некотором количестве образуются гомоцистеинилированные белки по аминогруппам лизина и в небольшой степени возможна сорбция плохорастворимых дисульфидов Гци [20-22]. Логично предположить, что диссоциация этих связей, переводящая связанный с белком Гци в свободное состояние, должна приводить к увеличению экскреции Гци в диализат и к более значительному снижению концентрации этого вещества в плазме крови в ходе ГД. Известны единичные попытки снизить концентрацию Гци таким способом путем применения монотиола N-ацетил-цистеина (АЦЦ) в качестве восстанавливающего агента, который действует через активные сульф-гидрильные группы [23,24]. Целью данной работы была проверка представленной гипотезы с использованием дитиолового препарата 2,3-димеркапто-пропан-1-сульфонат натрия (ДМПС).
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
В исследовании приняли участие 40 пациентов, получающих лечение программным ГД и давших информированное согласие на его проведение. Отбор больных из общего контингента пациентов отделения и включение пациентов в ту или иную группу производились случайным образом из числа стабильных по общему состоянию на момент начала исследования. Все больные получали лечение амбулаторным бикарбонатным ГД 3 раза в неделю на диализаторах Fresenius F6HPS, F7HPS (мембрана Polysulfone®) и Bellco BLS 517G (мембрана Diapes®). Скорость кровотока через диализатор составляла 220-280 мл/мин. В течение 2 месяцев перед исследованием больные не полу-
чали препаратов фолиевой кислоты и других витаминов группы В.
Группе больных (N=10) был определен уровень общего Гци плазмы до и после стандартного для данных больных сеанса ГД. Степень снижения уровня Гци плазмы (ССГ) рассчитывали по формуле: ССГ=(Гци - Гци )/Гци х100%.
4 до диализа после диализа' до диализа
С целью оценки объема экскреции Гци за время сеанса дважды, через 30 мин и через 2 часа от начала ГД, были взяты пробы диализата, в которых измерена концентрация Гци. Величину экскреции Гци рассчитывали как произведение среднего арифметического от двух значений концентрации Гци диализата и общего объема диализирующего раствора, использованного за сеанс ГД. Объемная скорость потока диализирующего раствора во всех случаях составляла 500 мл/мин и была дополнительно отка-либрована перед экспериментом. Ультрафильтрацию не профилировали.
Со следующего сеанса ГД было начато 4-не-дельное открытое контролируемое проспективное исследование по сравнению эффективности монотерапии витаминами группы В и комбинированной терапии ДМПС в сочетании с витаминами группы В в отношении снижения концентрации Гци в плазме крови.
Во время данного сеанса ГД пробы плазмы крови и диализата для определения содержания Гци были взяты повторно у тех же больных по той же схеме, однако за 30 мин до начала ГД больным вводили 5 мл 5% (250 мг) раствора ДМПС (ипкЫо1иш, ФГУП «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А.Семашко, Москва) подкожно в область дельтовидной мышцы руки, свободной от артериовенозной фистулы.
Другим 10 больным основной группы проводили внутривенную инфузию 750 мг ДМПС в 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида в артериальную линию экстракорпорального контура в течение всего сеанса ГД. Увеличение дозы ДМПС в 3 раза было предпринято в связи с неизбежной потерей части препарата через диализную мембрану. Определение концентрации Гци в диализате у этой группы больных не производили.
Сразу по окончании ГД с введением ДМПС начинали терапию витаминами группы В. Внутривенно струйно вводили 50 мг фолината кальция (Ееисоуоппиш-ЕА№, «ЛЭНС-Фарм», Россия), 500 мкг витамина В12 и 50 мг витамина В6. Кратность введения фолината кальция и витамина В12 составляла 1 раз в неделю, а витамина В6 - 3 раза в неделю после ГД.
Контрольную группу составили 20 больных, которым был проведен 4-недельный курс витаминов группы В по той же схеме, но без предвари-
Таблица 1
Группы больных, принявших участие в исследовании
(ХГН - хронический гломерулонефрит; ХП - хронический пиелонефрит)
Число Пол Возраст Этиология Месяцев на KT/V
пациентов (м/ж) ХПН гемодиализе (среднее за 6 мес)
ДМПС подкожно 10 4 / 6 47,8±13,8 (27-65) ХГН-7 Васкулит-1 Поликистоз-1 ХП-1 75,6±46,2 (10-139) 1,31±0,1
ДМПС внутривенно 10 7 / 3 48,5±12,5 (19-68) ХГН-6 Поликистоз-2 ХП-2 36,3±24,4 1,28±0,08 (8-88)
Витамины гр.В (Без ДМПС) 20 15 / 5 42,3±13,6 (19-65) ХГН-13 Сах.диабет-3 Поликистоз-2 ХП-1 Васкулит-1 50,0±30,2 (9-92) 1,28±0,12
тельного введения ДМПС. Уровень Гци плазмы определяли перед очередным сеансом ГД до и после курса лечения.
Некоторые клинические данные изучаемых групп больных приведены в табл. 1. За исключением преобладания пациентов женского пола в первой группе в отличие от двух других групп достоверных статистических различий между группами нет.
Забор проб и определение уровня общего Гци в плазме и диализате методом высокоэффективной жидкостной хроматографии проводили по ранее описанным методикам [12,25,26].
Статистическую обработку материала производили с использованием лицензионного пакета программ прикладного статистического анализа SPSS for Windows 12,0. Применяли стандартные параметрические и непараметрические методы оценки межгрупповых различий. Критическим уровнем достоверности нулевой гипотезы считали р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Все больные, принявшие участие в исследовании, исходно имели ГГци (Гци>12 мкмоль/л) (табл. 2-4,6). После стандартного сеанса ГД уровень Гци плазмы снизился у всех больных, а степень сни-
Таблица 2
Динамика Гци плазмы во время стандартного сеанса гемодиализа
Пациенты Время ГД;час Степень снижения мочевины; % УФ;л Гци в диализате, 30 мин;мкмоль/л Гци в диализате, 2 часа;мкмоль/л Гци плазмы до ГД; мкмоль/л Гци плазмы после ГД;мкмоль/л Степень снижения Гци; % Объем экскреции Гци;мкмоль
1 4 73 2,8 0,73 0,43 24, 7 15,9 36 71,2
2 4 69 1,5 0,85 0,52 26,8 15,7 41 83,2
3 4 74 2,5 0,5 0,16 28,6 19,9 30 40,4
4 3,5 70 3,0 0,45 0,26 30,8 24,4 21 38,3
5 4,5 67 2,5 0,56 0,25 27,8 16,8 40 55,7
6 5 66 2,9 0,4 0,57 23,6 17,2 27 74,2
7 5 70 3,3 0,84 0,69 24,8 14,9 40 117,3
8 4,5 52 3 0,21 0,17 15,4 12,8 17 26,2
9 4 74 3 0,61 0,79 40,6 26,3 35 86,1
10 4 65 2,5 0,29 0,21 35,6 23,1 35 30,6
Х±т 4,3±0,5 68±6,5 2,7±0,5 0,57±0,2 0,43±0,2 27,9±6,9 18,7±4,5 32±8 62,3±29,2
Таблица 3
Динамика Гци плазмы во время сеанса гемодиализа с предшествующим подкожным
введением 250 мг ДМПС
Пациенты Время ГД;час Степень снижения мочевины;% УФ;л Гци в диализате, 30 мин;мкмоль/л Гци в диализате, 2 часа;мкмоль/л Гци плазмы до ГД;мкмоль/л Гци плазмы после ГД;мкмоль/л Степень снижения Гци; % Объем экскреции Гци;мкмоль
1 4 71 2,5 1,75 1,22 32,5 12,6 61 181,9
2 4 70 1,5 2,06 1,94 31,9 12,3 61 243,0
3 4 76 2,5 4,48 0,68 23,4 5,6 83 316,1
4 3,5 73 2,5 3,69 1,27 28,5 12,9 55 266,6
5 4,5 68 3,0 1,18 0,52 20,9 5,4 82 117,3
6 5 61 3,0 1,32 1,42 21,5 14,5 33 209,6
7 5 69 3,0 1,61 1,53 25,4 15,4 39 240,2
8 4,5 65 2,8 2,64 1,03 22,8 11,3 50 252,9
9 4 72 2,5 2,7 1,34 36,4 19,5 46 247,5
10 4 60 2,8 1,27 1,41 30,6 16,5 46 164,6
Х±т 4,3±0,5 68,5±5,1 2,6±0,5 2,38±1,1 1,24±0,4 27,4±5,3 12,6±4,4 56±17 224,0±57,0
Таблица 4
Динамика Гци плазмы во время сеанса гемодиализа с внутривенным введением 750 мг ДМПС
Пациенты Время ГД;час Степень снижения мочевины;% УФ; л Гци плазмы до ГД;мкмоль/л Гци плазмы после ГД;мкмоль/л Степень снижения Гци;%
1 4 69 2,6 23,3 10,6 55
2 4 71 1,8 28,9 10,9 62
3 4 70 2,8 32,3 12,7 61
4 5 67 1,5 38,1 8,3 78
5 4 66 1,8 45,0 21,4 52
6 4,5 71 3,0 45,6 17,4 62
7 4 69 2,5 48,1 23,6 51
8 4,5 69 3,5 29,8 15,5 48
9 4 68 2,7 36,9 21,4 42
10 4 77 1,7 28,0 10,5 62
Х±т 4,2±0,35 69,7±3,0 2,5±0,6 35,6±8,5 15,2±5,5 57±10
Таблица 5
Средние показатели динамики Гци за сеанс гемодиализа по группам
Гци до диализа, мкмоль/л Гци после диализа, мкмоль/л Степень снижения Гци, % Экскреция Гци за сеанс диализа, мкмоль
Диализ без ДМПС 27,9±6,9 18,7±4,5* 32±8 62,3±29,2*
ДМПС подкожно 27,4±5,3 12,6±4,4* 56±17* 224,0±57,0*
ДМПС внутривенно 35,6±8,5 15,2±5,5 57±10* Не определяли
Н/д
p<0,05
*p<0,05 при сравнении с ГД без введения ДМПС
*р<0,05
жения Гци (ССГ) и объем экскреции Гци составили в среднем 32±8 (от 17 до 41) % и 62,3±29,2 (от 26,2 до 117,3) мкмоль за сеанс ГД соответственно (табл. 2).
После подкожного введения 250 мг ДМПС снижение Гци было более значительным (табл. 3). ССГ варьировала от 33 до 83%, составив в среднем 56±17%. При этом объем экскреции Гци был в среднем 224,0±57,0 (от 117,3 до 316,1) мкмоль за сеанс ГД. Постдиализный уровень Гци при подкожном введении ДМПС оказался достоверно (р<0,05) ниже, чем при стандартном ГД, а ССГ и объем его экскреции - достоверно (р<0,05) больше (табл. 2, 3, 5).
После внутривенного введения 750 мг ДМПС концентрация Гци в плазме крови также снизилась у всех пациентов (табл. 4). ССГ при внутривенном способе введения ДМПС была практически такой же, как и при подкожном (57±10%, от 42 до 78%), и достоверно (р<0,01) выше, чем при стандартном ГД (табл. 2, 4, 5). Постдиализные уровни Гци оказались в среднем выше, чем после подкожного введения ДМПС, и ниже, чем после стандартного ГД, но эти различия не являются статистически достоверными (табл. 5).
Исходный средний уровень Гци до начала лечения в основной и контрольной группах достоверно не различался (рисунок). После 4-недельного курса терапии витаминами группы В у больных, получивших ДМПС подкожно, произошло почти троекратное (на 65±9% в среднем) снижение кон-
центрации Гци в плазме крови, а конечные значения Гци оказались достоверно ниже (p<0,001), чем в других группах. При этом у 9 больных из 10 произошло не только снижение, но и нормализация (Гци<12 мкмоль/л) уровня Гци (конечный уровень Гци у 10-й пациентки составил 13,8 мкмоль/л).
В группе больных, получивших курс комбинированной терапии внутривенным введением ДМПС и витаминами группы В, конечный уровень Гци был также достоверно (р<0,01) ниже исходного, а степень снижения Гци составила в среднем 42±16%. Однако в отличие от группы больных, получивших ДМПС подкожно, у этих пациентов отмечено не-
40 35 30
с;
^ 25
0
1 20
I 15 10 5 0
35,6±8,5 а
_
30,5±12,3&ч
ДМПС п/к -ДМПС в/в - Только вит.В
\
27,4±5,3 в 20,6±4,8 е ■
Ч5,2±5,5 г„>-
........ 16,0±4,3 ж
12,6±4,4 д 9,7±1,8 з
ДоГД
После ГД с ДМПС
После курса вит.В
Рис. 1. Изменение концентрации Гци плазмы под влиянием терапии (цифровые значения представлены в виде Х±т) а-б, а-в, б-в - различия недостоверны; а-е - р<0,01; б-ж -р<0,001; в-з - р<0,0001; г-д - различие недостоверно; з-ж, з-е - р<0,001; ж-е - различие недостоверно.
Таблица 6
Изменение уровня Гци плазмы под влиянием 4-недельного курса терапии витаминами группы В
Паци- Гци плазмы Гци плазмы после Степень
енты до курса вит.гр.В, курса вит.гр.В, снижения
мкмоль/л мкмоль/л Гци, %
1 44,9 11,6 74
2 28,7 11,2 61
3 24,7 19,4 21
4 66,2 25,0 62
5 47,5 19,5 59
6 27,9 10,5 62
7 38,0 21,5 43
8 27,5 22,0 20
9 32,3 11,9 63
10 14,1 14,7 -4
11 21,6 16,2 25
12 25,5 17,2 33
13 27,4 21,3 22
14 23,6 14,1 40
15 27,4 13,7 50
16 21,8 11,9 45
17 45,9 18,7 59
18 18,0 12,2 32
19 22,1 11,9 46
20 24,8 14,8 40
Х±т 30,5±12,3 16,0±4,3 43±19
которое недостоверное нарастание конечного уровня Гци по сравнению с его уровнем после ГД на фоне введения ДМПС (15,2±5,5 и 20,6±4,8 мкмоль/л соответственно, р=0,09). После курса лечения витаминами группы В уровень Гци в данной группе снизился по сравнению с последиализным уровнем только у 3 больных из 10, а по абсолютным значениям ни в одном из случаев не достиг нормы.
Монотерапия витаминами группы В привела к достоверному (р<0,001) снижению уровня Гци плазмы в среднем на 43±19% (30,5±12,3 мкмоль/л до курса лечения и 16,0±4,3 мкмоль/л после курса) (табл. 6). После 4 недель лечения уровень Гци снизился во всех случаях, за исключением одного. Следует отметить, что у данного пациента степень ГГци была весьма небольшой и осталась практически на прежнем уровне (14,1 мкмоль/л до лечения и 14,7 мкмоль/л после). В данной группе нормализация (<12 мкмоль/л) Гци плазмы отмечена у 6 больных из 20 (30%).
Как подкожное, так и внутривенное введение ДМПС не сопровождалось какими-либо серьезными побочными реакциями. При подкожном введении ДМПС в одном случае наблюдали образование волдыря в месте инъекции, исчезнувшее через 33,5 часа; в другом - мелкую уртикарную сыпь на плече и верхней части грудной клетки, появившуюся спустя 8-10 часов после инъекции и окончательно разрешившуюся после очередного планового диализа.
ОБСУЖДЕНИЕ
На сегодняшний день существуют две основные возможности снижения уровня Гци у диализных больных: назначение высоких доз витаминов группы В, среди которых особое значение имеют фолаты, а также интенсификация ГД [14,18,19,27]. При этом предполагают, что при увеличении дозы ГД уровень Гци снижается главным образом не вследствие увеличения его поступления из крови в диализат, а из-за улучшения метаболизма и повышения способности тканей к реметилированию Гци за счет удаления неких, точно не идентифицированных уремических токсинов [17,18,19,27,28].
Однако поиски такой модификации диализного лечения, которая позволила бы быстро и существенно увеличить объем экскреции Гци во время сеанса ГД, продолжаются [18,30]. Согласно существующим представлениям, низкий уровень экскреции Гци при ГД обусловлен главным образом тем, что большая часть Гци плазмы связана с белками. Косвенно это подтверждается тем фактом, что концентрация ци-стеина плазмы, имеющего практически такую же молекулярную массу (121 Да), что и Гци (135 Да), но представленного в основном в виде свободной фракции, после ГД снижается в существенно большей степени, чем Гци [20]. Помимо этого, по данным тех же авторов, свободный Гци также диализируется хуже, чем свободный цистеин, вероятно, вследствие того, что свободная фракция Гци плазмы представлена в основном окисленной формой Гци - димером Гци гомоцистином [20,29]. Таким образом, для того, чтобы увеличить экскрецию Гци в процессе ГД, необходимы воздействия, переводящие Гци в свободную восстановленную форму, легко проникающую через мембрану диализатора. Наш выбор остановился на дитиоловом соединении ДМПС, поскольку благодаря наличию двух тиоловых групп в его молекуле (а не одной, как в случае АЦЦ) он теоретически способен переводить все связанные дисульфидные формы Гци в состояние восстановленного свободного тиола, а не связанного вещества.
Данное предположение подтверждается в представляемом исследовании достоверно более выраженным снижением концентрации Гци плазмы крови при проведении ГД с подкожным или внутривенным введением ДМПС, а также значительным увеличением поступления Гци в диализирующий раствор.
Эффект от однократного введения ДМПС оказался несколько менее выраженным по сравнению с результатами, полученными А^Ио^е и соавт. [23] при применении АЦЦ. Однако следует учитывать, что количество используемого лекарственного вещества в нашем исследовании было существенно
меньше (250-750 мг), чем в вышеупомянутой работе, где однократная доза АЦЦ составляла 5000 мг. Эти сопоставления косвенно подтверждают более значительную эффективность дитиолов в восстановлении связанного Гци в сравнении с веществами, содержащими только одну тиоловую группу. Представляется вполне вероятным, что увеличение дозы ДМПС позволит усилить его действие в отношении снижения уровня ГГци.
Даже увеличенный под влиянием ДМПС объем выведения Гци при ГД в несколько раз ниже, чем суточный объем поступления Гци в плазму крови из клеток организма (около 1200 мкмоль в сутки, по данным А.В.вийогт8еп и соавт. [31]). Однако надо иметь в виду и другой возможный механизм влияния ДМПС на снижение концентрации Гци плазмы, помимо прямого увеличения экскреции Гци. Известно, что ДМПС традиционно применяется для дезинтоксикации при отравлениях многими органическими и неорганическими соединениями. ДМПС активными сульфгидрильными группами связывается с находящимися в крови и тканях ионами или веществами, способными блокировать тио-ловые группы ферментов, и инактивирует их с образованием нетоксичных водорастворимых комплексов [32]. Вероятно, эффект ДМПС в отношении ГГци может быть обусловлен и восстановлением активности ферментов, участвующих в метаболизме Гци.
Терапия витаминами группы В, основу которой составляют фолаты, давно и относительно успешно используется для коррекции ГГци. Наше исследование подтвердило определенную эффективность данной схемы терапии. Следует отметить, что внутривенное введение фолината кальция является более удобным и безопасным для больного, чем пероральный прием фолатов, поскольку позволяет исключить проблемы, связанные с возможным нарушением всасывания фолатов в кишечнике, а также полностью контролировать процесс терапии, не приводя при этом к существенному удорожанию лечения.
В ходе 4-недельного проспективного исследования нами также было продемонстрировано, что даже однократное введение ДМПС приводит к существенному улучшению результатов терапии витаминами группы В. У 9 больных из 10, получивших ДМПС подкожно с последующим внутривенным введением фолината кальция, витаминов В12 и В6, удалось добиться полной нормализации уровня общего Гци плазмы. Причина гораздо меньшей эффективности сочетания внутривенной инфу-зии ДМПС и терапии витаминами группы В неясна. Объяснить этот факт простой потерей части пре-
парата через мембрану диализатора при введении ДМПС непосредственно в кровопроводящую систему вряд ли возможно, поскольку показатели снижения Гци за сеанс ГД при подкожном и при внутривенном введении ДМПС оказались почти одинаковыми. Вероятно, имеют место различия в фармакокинетике ДМПС при подкожном и внутривенном способах введения. Так, известно, что ДМПС при внутривенном введении весьма быстро реагирует с тиолсодержащими субстанциями плазмы крови. Через 15 минут после внутривенного введения только около 10% от введенного количества ДМПС продолжает циркулировать в крови в исходной, восстановленной форме. Остальные 90% представляют собой смешанные дисульфиды [33]. Возможно, что более медленное всасывание ДМПС из подкожного депо в кровоток приводит к более равномерному распределению препарата в исходной форме в тканях, где он способен инактивировать вещества, блокирующие ти-оловые группы ферментов, участвующих в метаболизме Гци. Более определенный ответ может быть получен только в ходе дополнительных исследований.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, в данном исследовании продемонстрирована эффективность и безопасность однократного применения ДМПС у больных на ГД для коррекции ГГци. Парентеральное введение ДМПС приводит к значительному увеличению поступления Гци в диализирующий раствор, быстрому и существенному снижению уровня Гци плазмы в ходе стандартного сеанса ГД. Кроме того, применение ДМПС значительно улучшает результаты последующей терапии витаминами группы В.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Sirrs S, Duncan L, Djurdjev O et al. Homocyst(e)ine and vascular access complications in hemodialysis patients: insights into a complex metabolic relationships. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 738-743
2. Suliman ME, Qureshi AR, Barany P et al. Hyperhomocysteinemia, nutritional status, and cardiovascular disease in hemodialysis patients. Kidney Int 2000; 57: 17271735
3. Mezzano D, Pais E, Aranda E et al. Inflammation, not hyperhomocysteinemia, is related to oxidative stress and hemostatic and endothelial dysfunction in uremia. Kidney Int 2001; 60: 1844-1851
4. Bayes B, Cruz Pastor M, Bonal J et al. Homocysteine, C-reactive protein, lipid peroxidation and mortality in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 106112
5. Chauveau P, Chadefaux B, Coude M et al. Hyperhomocysteinemia, a risk factor for atherosclerosis in chronic uremic patients. Kidney Int 1993; 43: S72-S77
6. Robinson K, Gupta A, Dennis V et al. Hyperhomocysteinemia confers an independent increased risk
of atherosclerosis in end-stage renal disease and is closely linked to plasma folate and pyridoxine concentrations. Circulation 1996; 94: 2743-2748
7. Manns BJ, Burgess ED, Hyndman ME et al. Hyperhomocyst(e)inemia and the prevalence of atherosclerotic vascular disease in patients with end-stage renal disease. Am J Kidney Dis 1999; 34: 669-677
8. Kunz K, Petitjean P, Lisri M et al. Cardiovascular morbidity and endothelial dysfunction in chronic HD patients: is homocysteine the missing link? Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1934-1942
9. Zoccali C, Mallamaci F. Homocysteine and risk in endstage renal disease: a matter of context. Kidney Int 2006; 69: 204-206
10. Dennis VW, Robinson K. Homocysteinemia and vascular disease in end-stage renal disease. Kidney Int 1996; 50: S-11-S-17
11. Bostom AG, Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in endstage renal disease: prevalence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes. Kidney Int 1997; 52: 10-20
12. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Голубев РВ и др. Распространенность гипергомоцистеинемии в зависимости от стадии хронической болезни почек. Нефрология 2005; 9(2): 48-52
13. Bostom AG, Shemin D, Lapane KL et al. High dose B-vitamin treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients. Kidney Int 1996; 49: 147-152
14. Bostom AG, Shemin D, Gohn RY et al. Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients. Kidney Int 2001; 59: 246-252
15. Gonin JM, Nguyen H, Gonin R et al. Controlled trials of very high dose folic acid, vitamins B12 and B6, intravenous folinic acid and serine for treatment of hyperhomocysteinemia in ESRD. J Nephrol 2003; 16: 522-534
16. Hultberg B, Andersson A, Sterner G. Plasma homocysteine in renal failure. Clin Nephrol 1993; 40: 230-234
17. Arnadottir M, Berg AL, Hegbrant J, Hultberg B. Influence of haemodialysis on plasma total homocysteine concentration. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 142-146
18. De Vriese AS, Langlois M, Bernard D et al. Effect of dialyser membrane pore size on plasma homocysteine levels in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 2596-2600
19. Massy ZA. Potential strategies to normalize the levels of homocysteine in chronic renal failure patients. Kidney Int 2003; 63 [Suppl. 84]: S134-S136
20. Suliman ME, Anderstam B, Lindholm B, Bergstrom J. Total, free, and protein-bound sulphur amino acids in uraemic patients. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2332-2338
21. Жлоба АА, Иванова СЮ. Изучение свойств и выявление экспрессии рецептора активированного а2-макро-глобулина человека. Клиническая лабораторная диагностика 2002; 4: 7-11
22. Sass JO, Nakanishi T, Sato T et al. S-homocysteinylation of transthyretin is detected in plasma and serum of humans with different types of hyperhomocysteinemia. Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 242-246
23. Scholze A, Ringer C, Beige J. et al. Acetylcysteine reduces plasma homocysteine concentration and improves pulse pressure and endothelial function in patients with end stage renal failure. Circulation 2004; 109: 369-374
24. Friedman AN, Bostom AG, Laliberty P et al. The effect of N-acetylcysteine on plasma total homocysteine levels in hemodialysis: a randomized, controlled study. Am J Kidney Dis 2003; 41: 442-446
25. Жлоба АА, Блашко ЭЛ. Определение общего гомо-цистеина в плазме крови методом обращеннофазной жидкостной хроматографии с использованием колонок С8 и С18 . Ученые записки СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова 2004; XI (2): 20-25
26. Zhloba AA, Blashko EL. Liquid chromatographic determination of total homocysteine in blood plasma with photometric detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 2004; 800 (1-2): 275-280
27. Friedman AN, Bostom AG, Levey AS et al. Plasma total homocysteine levels among patients undergoing nocturnal versus standart hemodialysis. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 265268
28. Chambers JC, Ueland PM, Obeid OA et al. Improved vascular endothelial function after oral B vitamins: An effect mediated through reduced concentrations of free plasma homocysteine. Circulation 2000; 102(20):2479-2483
29. Refsum H, Smith AD, Ueland PM et al. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion. Clin Chem 2004; 50: 3-32
30. House AA, Wells GA, Donnelly JG et al. Randomised trial of high-flux vs low-flux haemodialysis: effects on homocysteine and lipids. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1029-1034
31. Guttormsen AB, Ueland PM, Svarstad E, Refsum H. Kinetic basis of hyperhomocysteinemia in patients with chronic renal failure. Kidney Int 1997; 52: 495-502
32. Машковский МД. Лекарственные средства; в 2-х тт. Медицина, М., 1994; т.2; 221-222
33. Hurlbut KM, Maiorino RM, Mayersohn M et al. Determination and metabolism of dithiol chelating agents. XVI: Pharmacokinetics of 2,3-dimercapto-1-propanesulfonate after intravenous administration to human volunteers. J Pharmacol Exp Ther 1994; 268(2): 662-668
Поступила в редакцию 19.05.2006 г.
