CC BY
253
Иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрии
А.Г. Гайворонская
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Гемофильная инфекция у детей
В СТАТЬЕ ОСВЕЩАЕТСЯ ПРОБЛЕМА ГЕМОФИЛЬНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ — ВОПРОСЫ ЧАСТОТЫ БАКТЕРИОНОСИТЕЛЬСТВА, РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ИНФЕКЦИИ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ. АВТОР НАГЛЯДНО ПОКАЗЫВАЕТ, ЧТО ЕДИНСТВЕННЫМ НАДЕЖНЫМ СРЕДСТВОМ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ПРОФИЛАКТИКИ ЭТОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ ЯВЛЯЕТСЯ АКТИВНАЯ ИММУНИЗАЦИЯ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ГЕМОФИЛЬНАЯ ИНФЕКЦИЯ, ВАКЦИНАЦИЯ, ДЕТИ.
Контактная информация:
Гайворонская Анна Геннадьевна, педиатр-иммунолог отделения вакцинопрофилактики детей с отклонениями состояния здоровья НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва,
Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. 8 (499) 134-20-92 Статья поступила 10.08.2007 г., принята к печати 16.11.2007 г.
Впервые микроорганизмы Haemophilus были описаны в 1892 г. R. Pfeiffer при исследовании мокроты и тканей легкого от пациентов с установленным диагнозом «пневмония» во время пандемии гриппа в 1889-1892 гг. [1].
В 1918 г., во время следующей пандемии гриппа, стало очевидно, что «бациллы Пфейфера» не вызывают грипп. Собственно термин «Haemophilus influenzae» был предложен Winslow в 1920 г. [2].
Четкое понимание иммунологических и микробиологических аспектов гемо-фильной инфекции связано с именем M. Pittmann (начало ХХ века.) [3]. Именно M. Pittmann описала два типа H. influenzae: капсульные и бескапсульные. Среди капсульных вариантов H. influenzae описано 6 типов возбудителя, которые обозначаются буквами латинского алфавита: a, b, c, d, e, f [4]. Различия между типами связаны с особенностями строения и биохимическими свойствами полисахаридной капсулы. При этом M. Pittmann впервые выявила тот факт, что H. influenzae типа b выделяется из крови и цереброспинальной жидкости детей с диагнозом «менингит». В то же время бескапсульные варианты H. influenzae выявлялись только в секретах респираторного тракта [2].
Возбудитель инфекции
H. influenzae, относящаяся к семейству Pasteurellaceae, представляет собой маленькие (1x0,3 мкм) грамотрицательные, неподвижные, полиморфные, неспорообразующие палочки (или коккобациллы) [5]. Различают капсулообразующие (капсулированные) и не образующие капсул (некапсулированные) штаммы гемофильной палочки. Они являются факультативными анаэробами и чрезвычайно требовательны к условиям культивирования: растут на «шоколадном» агаре с обязательным содержанием двух основных факторов роста: никотинамид-аденин-динуклеотида (термолабильный фактор V) и гемина (термостабильный фактор Х) в строго определенных количествах [6]. Факторы X и V находятся в крови (отсюда название рода «Haemophilus» — «любящие кровь»). Потребность бактерий в факторах X и V является важным критерием для внутривидовой идентификации Haemophilus spp. [7]. Капсулированные штаммы H. influenzae могут быть подразделены на 6 серо-типов в зависимости от антигенных свойств капсулы: a, b, c, d, e, f. Наличие капсулы имеет большое клиническое значение, так как она является основным фактором вирулентности. Большинство инвазивных инфекций вызывается штаммами H. influenzae типа b (Hib). Капсула Hib состоит из по-лирибозил-рибитол-фосфата, определяющего более высокую вирулентность
22
A.G. Gayvoronskaya
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy ofMedical Sciences, Moscow
THE ARTICLE HIGHLIGHTS THE PROBLEM OF HEMOPHILIC INFECTION
AMONG CHILDREN, SUCH AS THE RECURRENCE OF THE CARRIER STATE, INFECTION SPREAD, DIAGNOSTICS AND TREATMENT. THE AUTHOR CLEARLY PROVES THAT THE ONLY RELIABLE MEANS FOR THE SPECIFIC PREVENTION OF THIS DISEASE IS THE ACTIVE IMMUNIZATION.
KEY WORDS: HEMOPHILIC INFECTION, VACCINATION, CHILDREN.
Hemophilic infection among children
микроорганизма по сравнению с другими капсульными типами, так как защищает микроорганизм от фагоцитоза, комплемент-опосредованного лизиса и опсонизации. Также существуют и другие факторы вирулентности — протеазы IgA, липополисахариды, некоторые белки наружной мембраны [8].
H. influenzae является исключительно человеческим патогеном. Передача Hib происходит воздушно-капельным путем или при контакте с инфицированным материалом, как от бессимптомных носителей, так и от больных, но контагиозность невелика, в связи с чем заболевание не носит эпидемического характера. Только у небольшого процента лиц, контактировавших с возбудителем, в дальнейшем развиваются клинические проявления болезни [9].
Носительство гемофильной палочки
Бактерионосительство H. influenzae типа b (Hib) весьма широко распространено среди детей раннего возраста. По данным, полученным сотрудниками ЦНИИ эпидемиологии, в Москве и Московской области оно составляет 10-40%, в Красноярском крае — 17,5-26,2% [10, 11]. Исследования, проведенные в НИИ Педиатрии НЦЗД РАМН в 1994-1997 гг. показали, что Hib можно выделить у 4,3% здоровых детей в возрасте до 5 лет, причем все они находились в открытых коллективах, а в закрытых но-сительство не было зарегистрировано вообще [12, 13]. За рубежом — в Китае, Турции и других странах, где пока еще не введена массовая вакцинация против Hib-инфекции, — оно сравнимо с российскими показателями и достигает 19,6-42,6% [14]. При этом нетипируемые штаммы H. influenzae вегетируют у 14-51,8% здоровых детей раннего возраста [11-13].
В работе Л.К. Катосовой было изучено носительство условно-патогенных бактерий, способных вызывать респираторные заболевания у детей, в разных группах (коллективах) и в различные периоды [15]. Материалом исследования был секрет слизистых оболочек ротоглотки и слизистой оболочки носа, взятый ватным тампоном. Материал засевали методом истощения с целью получения изолированных колоний. Для определения биотипов H. influenzae по Kilian использовали тесты для выявления индола, уреазы и декарбоксилирования орнитина [16]. Для решения вопроса о видовом составе условно-патогенной микрофлоры, заселяющей два локуса (носа и зева), и частоте ее встречаемости бактериологическому исследованию были подвергнуты одновременно два биотопа от одних и тех же детей. Выделение из зева H. influenzae встречалось у 11,1% детей. Результаты исследования микрофлоры слизистых оболочек носа показали, что H. influenzae встречается реже (у 1,4% детей), чем в зеве. Сравнительный анализ частоты выделения условно-патогенной микрофлоры из ротоглотки организованных московских детей, посещающих детские сады, и детей, не посещавших дошкольные детские учреждения, не выявил достоверных различий в частоте их обнаружения. Поэтому для анализа возрастной зависимости частоты носительст-ва H. influenzae обследованные дети были объединены в 3 группы (до 3 лет, от 3 до 7 лет, старше 7 лет). Для H. influenzae наблюдается обратная зависимость от возраста — уменьшение частоты ее выделения с возрастом. Колонизация слизистых оболочек носа также имела возрастную зависимость и сходную направленность, что и зева: уменьшение частоты выделения H. influenzae [15]. Исследования Катосовой Л.К., проведенные ранее, показали сезонную зависимость выделения H. influenzae — чаще
носительство гемофильной палочки встречается в периоды учащения респираторной инфекции у детей (осень-весна) [13, 17].
При изучении частоты колонизации ротоглотки здоровых детей на протяжении более чем 20-летнего периода отчетливо выявляются периодические колебания в частоте выделения H. influenzae: с 50,1% в 1984-1988 гг. до 16,0% в последний период наблюдений (2003-2005 гг.). Длительность носительства — это важный вопрос, касающийся детской популяции и определяющий потенциальный риск развития манифестных форм инфекционного процесса. Колонизация слизистой ротоглотки H. influtnzae характеризуется большой динамичностью: при повторных исследованиях, проведенных с интервалом в
1-5 мес, у 18 из 20 детей (с колонизацией слизистых оболочек H. influenzae при первом исследовании) этот микроорганизм не выделялся, и только у двух детей он еще определялся в сроки через 4 нед после первого исследования.
Так как существует антигенное разнообразие штаммов H. influenzae, то повторное выделение этого микроорганизма не может служить достоверным свидетельством его идентичности ранее обнаруженному штамму и, следовательно, длительности колонизации. В работе Л.К. Катосовой было проведено изучение биотипов (биохимической характеристики) H. influenzae [15]. С помощью биотипирования выделенных культур было продемонстрировано, что в 75% случаев при повторном исследовании обнаруживается иной биотип H. influenzae [18]. Полученные данные о смене биотипа или утрате микроорганизма при повторном исследовании, проведенном с интервалом 1-4 мес, указывают на кратковременную колонизацию ротоглотки каждым очередным штаммом, а высокая частота носительства микроорганизма поддерживается восстановлением ее за счет нового инфицирования микроорганизмом с другими антигенными и биохимическими характеристиками. При биотипировании выделенных штаммов H. influenzae была установлена колонизация одновременно несколькими биотипами H. influenzae, а также капсульными и бескапсульными формами, не идентичными по биотипу [16].
Колонизация ротоглотки бескапсульными формами H. influenzae — явление распространенное. Его но-сительство имеет явную зависимость от возраста [18]. Постоянное обновление штаммов H. influenzae также способствует повышению уровня невосприимчивости макроорганизма к бескапсульным вариантам, которые не идентичны по антигенным свойствам белкам наружной мембраны. Многообразие белковых структур и способствует персистенции вида благодаря феномену «ускользания» новых серологических разновидностей от ранее приобретенных факторов специфической иммунной защиты. Вто же время встреча с капсульными вариантами H. influenzae, циркуляция которых в здоровой популяции детей незначительна (2%), может приводить к вспышкам тяжелых заболеваний (в первую очередь, менингита) [16, 19]. Целью работы зарубежных авторов явилось изучение уровня носительства различных потенциально вирулентных микроорганизмов в ротоглотке у здоровых детей младше 2 лет. Для этого производились посевы мазков с миндалин 1000 здоровых детей в возрасте от 1 до 24 мес, не получавших антибиотики в течение последних 14 дней. Посевы дали рост в 198 случаях (19,8%). Наиболее частым микробом, обнаруживаемым в миндалинах, оказался Staphylococcus aureus (99 посевов). H. influenzae типа b и некапсульная H. influenzae определялись в
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 6
Иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрии
28 (2,8%) и 24 (2,4%) культурах соответственно. В 13% случаев определялся бета-гемолитический стрептококк группы А, в 23 (2,3%) — Streptococcus pneumoniae. В 11 случаях были обнаружены 2 вида бактерий, а у одного 6-месячного ребенка — 3 вида одновременно. На основании проведенных исследований можно сделать вывод, что дети младше 2 лет могут быть носителями различных патогенных бактерий [20].
Эпидемиологические данные
Hib-инфекция широко распространена в мире, наиболее часто она обуславливает менингит, эпиглоттит, сепсис и пневмонию. Реже встречается целлюлит, эндокардит, фасциит и септический артрит [5]. Так, до введения вакцинации против Hib-инфекции частота заболеваний (на 100 000 детей) этой этиологии у детей до 5 лет достигала в США 60-130, в Австралии — 53, в Шотландии — 25,5 [21-23]. Hib-инфекция в спектре возбудителей острого гнойного менингита составляла, по различным оценкам, от 15,4 до 64% в зависимости от возраста, географического ареала, где проводились исследования и активности гемофильной палочки [24, 25]. В исследованиях, проведенных в экономически развитых странах, установлено, что заболеваемость менингитами, вызванными Hib, варьирует в диапазоне 8-60 случаев на 100 000 детей до 5 лет, заболеваемость всеми инвазивными болезнями в этой группе составляет 21-100 случаев / 100 000 детей [26]. Особенно высока Hib-заболеваемость некоторых групп населения развивающихся стран, достигая 460 среди аборигенов Австралии и 2960 у детей первого года жизни коренных жителей Аляски (до начала вакцинальной эры) [22, 27].
Значение заболеваемости Hib-менингитами в Москве, рассчитанное на основании этиологической расшифровки всех случаев бактериального менингита и популяционного надзора в течение 2 лет, составляет 5,7 на 100 000 детей в возрасте до 5 лет (определено в 1999-2001 гг.) [28, 29].
Наибольшее бремя Hib-менингитов несут дети, относящиеся к возрастной группе от 4 до 18 мес жизни. Дети младше 3 мес и старше 6 лет этим заболеванием страдают достаточно редко [30]. Hib не является типичным возбудителем серьезных заболеваний у взрослых. По данным ВОЗ, общий груз Hib-инфекции для стран, еще не приступивших к массовой вакцинации, оценивается в 100-200 на 100 000 детей до 5 лет [31].
Клинические проявления
Инфекции, вызываемые типируемыми штаммами.
Инфекция, обусловленная H. influenzae типа b (Hib), — одно из наиболее часто встречающихся заболеваний у детей раннего возраста, как в России, так и за рубежом [32]. В настоящее время известно более 20 различных клинических форм Hib-инфекции, многие из которых относятся к патологии верхних и нижних дыхательных путей — респираторная форма по типу ОРИ, синуситов, бронхита, пневмонии, среднего отита, эпиглоттита [33]. Это связано с тем, что экологической нишей для Hib в микроорганизме служит слизистая оболочка носоглотки [34]. Установлено, что из входных ворот инфекции возбудитель способен лимфо- и гематогенно распространяться в другие органы и ткани [35]. Именно за счет высокой способности к инвазии можно объяснить чрезвычайно разнообразные по локализации и характеру осложнения, возникающие даже при ОРИ Hib-этиологии, которые регистрируются у 54,9% больных [33].
Менингит. Пока не было вакцин против Hib-инфекции, менингит был самой частой и тяжелой из инвазивных форм болезни. Заболевание начинается постепенно, как лихорадочное состояние без каких-либо специфических симптомов. Симптомы поражения мозговых оболочек тоже бывают не всегда. Классические признаки менингита — головная боль, светобоязнь и симптомы раздражения мозговых оболочек, — обычно наблюдаются у детей более старшего возраста. Примерно у 30% детей менингит в различные сроки проявляется эпилептическими припадками. Как и при менингококковой инфекции, бактериемия может сопровождаться петехиальной сыпью. Возможны вторичные очаги инфекции, например флегмона лица, инфекционный артрит. Примерно в 20% случаев развивается шок. Даже при своевременной диагностике и правильном лечении смертность составляет около 5% (по данным зарубежных авторов), а по данным российских врачей, до 20% [35, 36]. У 15-30% перенесших гемофильный менингит сохраняются стойкие остаточные явления: задержка развития, нейросенсорная тугоухость, умственная отсталость, расстройства речи [36]. По данным А.Е. Платонова и соавт., для Hib-менингитов характерны менее тяжелое течение болезни, более низкий процент случаев отека мозга, менее глубокие и менее продолжительные нарушения сознания (по сравнению с другими распространенными менингитами бактериальной этиологии). Значительно реже наблюдались генерализованные судороги. В то же время чаще встречались фокальные судороги и очаговая симптоматика, в частности, поражение ЧМН (особенно VIII пары), мозжечковая атаксия [37].
Эпиглоттит. Острое воспаление надгортанника и преддверия гортани с обструкцией дыхательных путей — одна из самых тяжелых и стремительных инфекций, вызванных H. influenzae типа b. Эпиглотиттом чаще болеют дети
2-7 лет. Классический симптом — слюнотечение, обусловленное затруднением глотания. Чтобы облегчить дыхание, больные принимают характерную позу — сидят, подавшись вперед и вытянув подбородок. Смертность составляет 5-10%, причиной смерти всегда служит вовремя не устраненная обструкция дыхательных путей [12, 38].
Артрит и остеомиелит. До введения вакцинации H. influenzae типа b был ведущим возбудителем гнойного артрита у детей младше 2 лет. На гнойный артрит приходится около 8% инвазивных инфекций, вызванных этим микроорганизмом. Страдают преимущественно крупные суставы — коленный, тазобедренный, голеностопный и локтевой. Иногда инфекция распространяется на кость, первичный остеомиелит встречается редко. Гнойный артрит часто сочетается с менингитом [35, 38].
Флегмона. Самая частая локализация флегмон, вызванных H. influenzae типа b, — голова и шея. Большинство случаев приходится на первые 2 года жизни. Также встречается флегмона век и щек (почти исключительно у детей грудного возраста). Флегмона сопровождается бактериемией, поэтому всем больным нужно проводить люмбальную пункцию для исключения менингита [38]. Криптогенная бактериемия. У большинства детей с бактериемией, вызванной H. influenzae типа b, имеется явный очаг инфекции. Иногда такой очаг обнаружить не удается и единственным проявлением болезни служит лихорадка. Такая ситуация обычно встречается у детей младше 2 лет. До введения вакцинации H. influenzae типа b был второй по частоте причиной криптогенной бактериемии, уступая только Streptococcus pneumoniae. Бактериемия, вызван-
ная H. influenzae типа b, в 30-50% случаев осложняется вторичными очагами инфекции, включая менингит [35]. Пневмония. В документах ВОЗ подчеркивается, что в среднем на 1 случай Hib-менингита у детей в возрасте до 5 лет приходится 5-10 случаев острой внебольничной пневмонии указанной этиологии [39]. До начала массовой вакцинации на долю этого возбудителя приходилась почти треть бактериальных пневмоний [40].
По клинической картине пневмония, вызванная H. influenzae типа b, не отличается от других бактериальных пневмоний. Можно отметить тяжесть течения и значительное число осложнений при Hib-пневмониях (у 58,3% больных), причем наибольшее число заболевших бывает в возрасте 2-8 лет [36, 40]. Лучший метод диагностики — посев крови, он положителен почти в 90% случаев. Пневмония может осложниться менингитом, перикардитом и эмпиемой плевры, требующей плеврэктомии [35, 38]. Перикардит. Классические проявления перикардита, вызванного H. influenzae типа b, — лихорадка, интоксикация и дыхательная недостаточность у ребенка при отсутствии изменений в легких. Перикардиту могу сопутствовать пневмония и менингит, иногда он развивается на фоне антибактериальной терапии.
Инфекции новорожденных. В последние годы у новорожденных участились случаи бактериемии и менингита, вызванные H. influenzae [38]. Инфекция проявляется ранним сепсисом — более чем у 80% детей он развился на первой неделе жизни. Не исключено внутриутробное заражение плода, поскольку инфекции часто сопутствует недоношенность, малый вес при рождении, а также осложнения у матери (хориоамнионит, преждевременное излитие околоплодных вод).
Другие инвазивные инфекции. В редких случаях бактериемия приводит к появлению таких вторичных очагов инфекции, как эндофтальмит, глоссит, увулит, эндокардит, абсцесс легкого, тиреоидит, эпидидимит, абсцесс брюшной полости, поражение печени и желчных путей, перитонит, абсцесс головного мозга [38].
Инфекции, вызываемые нетипируемыми штаммами. Нетипируемые штаммы H. influenzae часто бывают возбудителями среднего отита, конъюнктивита, синуситов и бронхита. Конъюнктивит обычно гнойный и часто сочетается со средним отитом (синдром отита — конъюнктивита). Хотя эти инфекции встречаются часто, тяжелыми они бывают редко и бактериемией, как правило, не сопровождаются. В случае системной инфекции, вызванной нетипируемыми штаммами H. influenzae, нужно исследовать иммунный статус ребенка. К инвазивным инфекциям предрасполагают недоношенность, ликворея, врожденные пороки сердца, гипогаммаглобулинемия. Иммунизация вакцинами против H. influenzae типа b в отношении нетипируемых штаммов бессильна; эти штаммы остаются основным возбудителем среднего отита у детей [38].
Диагностика
Главный метод диагностики инфекций, вызванных H. influenzae типа b, — посев крови, спинномозговой жидкости и другого материала из очагов инфекции (суставной, перикардиальной жидкости, гноя) [7, 16]. При положительном посеве крови или подозрении на менингит проводят люмбальную пункцию. Поскольку H. influenzae очень требователен к условиям культивирования, посев проводят сразу при получении материала. Проводят микроскопию с окраской по Граму всех биологических жидкостей, которые могут содержать микроорганизм. В биологических жидкостях (моче, сыворотке, синовиальной жидкости, спинномозговой жидкости) можно обнаружить капсульный полисахарид H. influenzae типа b. Для этого чаще всего применяют три метода: встречный иммуноэлектрофорез (ВИЭФ), латекс — агглютинацию (ЛА) и реакцию коагглютинации со стафилококковым протеином А (КОА). Наибольшее распространение получили ЛА и КОА с образцами спинномозговой жидкости [5]. Антитела (IgG) против капсульного антигена Hib наносят на частицы латекса (ЛА) или на стафилококковые клетки (КОА) в качестве «носителя». При взаимодействии антигена, содержащегося в клиническом материале, со специфическими антителами менее чем за 10 мин образуются видимые хлопья [7]. Коммерческие латексные наборы, доступные в нашей стране, включают: Slidex Meningite H. influenzae b (bioMerieux), Directigen H. influenzae type b Test Kit, Directigen Meningitis Combo Test Kit (Becton Dickinson), Pastorex Meningitis (Sanofi Diagnostics Pasteur) [41].
При инфекциях, вызванных нетипируемыми штаммами H. influenzae, посев крови и методы выявления антигенов возбудителя не играют большой роли, так как бактериемия встречается редко. Диагноз обычно ставится по клинической картине, но иногда прибегают к посеву мокроты при бронхите и пневмонии, проколу барабанной перепонки при среднем отите, посеву пунктата придаточных пазух носа при синуситах и 12 отделяемого из глаз при конъюнктивите [38].
Лечение
Очевидно, что расширение возможностей диагностики Hib-инфекции, крайне необходимо, поскольку эти больные требуют особого набора антибиотиков, так как все нозологические формы Hib-инфекции имеют серьезный прогноз и требуют госпитализации [42].
Важным свойством возбудителя гемофильной инфекции является способность генерировать резистентность к антибактериальным средствам, например сульфаниламидам, пенициллину, аминогликозидам, эритромицину, тетрациклину. Существенным фактором резистентности к пенициллинам служит возможность генерировать ß-лак-тамазу, опосредованную плазмидами, а к хлорамфенико-лу — ацетилтрансферазу [41].
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Lagos R., Valenzuela M.T., Levine O.S. et al. Economisation of vaccination against Haemophilus influenzae type b: a randomised trial of immunogenicity of fractional-dose and two-dose regimens // Lancet. — 1998. — V. 351. — Р 1472-1476.
2. Хаусдорф В. Вакцинация против инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b: неоправданная инициатива или насущная потребность? // Эпидемиология и вакцинопрофилак-тика. — 2006. — № 2. — С. 4-7.
3. Pittman M. Variation and type specificity in the bacterial species Haemophilus influenzae // J. Exp. Med. — 1931. — № 53. — Р 471-495.
4. Костинов М.П. Новое в клинике, диагностике и вакцинопро-филактике управляемых инфекций. — М., 1997. — С. 3-8.
5. Таточенко В.К., Катосова Л.К., Федоров А.М. Данные о роли гемофильной палочки В в патологии детского возраста (аналитический обзор). — М., 2003. — С. 2-12.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2007/ ТОМ 4/ № 6
Иммунопрофилактика и иммунотерапия в педиатрии
6. Микробиологическая диагностика инфекционных заболеваний // Под ред. Е.П. Красноженова. Учебное пособие. Ростов-на-Дону, 2006. — С. 3-12, 40-41.
7. Медицинская микробиология / Под ред. А.И. Позднеева. — М., 2002. — С. 3-8.
8. The Pan American Health Organization P Haemophilus influenzae type b: Epidemiology and Prevention // PAHO. — 2005. — С. 392.
9. Devarajan V. Haemophilus Influenzae Infections // Pediatr. Res. — 1994. — № 34. — P. 129-136.
10. Горбунов С.Г., Демина А.А., Спирихина Л.В. и др. Клинико-эпидемиологические аспекты носительства Hib среди детей раннего возраста в закрытом коллективе и специфическая иммунизация // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2002. — № 2. — С. 27-30.
11. Ященко С.В., Пак А.Л., Ульянович О.А. и др. Эпидемиологические особенности носительства Haemophilus influenzae типа b // Материалы VIII Всероссийского съезда эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. — М., 2002. — № 1. — C. 287-288.
12. Саркисова Ж.Ю. Восприимчивость детей к инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1997. — С. 16.
13. Таточенко В.К., Катосова Л.К., Зейгарник М.В. и др. К вопросу о частоте инфекции, вызванной Haemophilus influenzae типа b // Сб. трудов научно-практической конференции «Актуальные вопросы эпидемиологии, клиники, диагностики и профилактики инфекции, вызванной H. influenzae тип b». — М., 1998. — С. 45-49.
14. Akcakaya N., Camcioglu Y., Belbek S. et al. The prevalence of Haemophilus influenzae type B colonization in children in Turkey, Abstr. // Of the 23rd Intermational Congress of Pediatrics. — Beijing, 2001. — P. 411.
15. Катосова Л.К., Намазова Л.С. и др. Мониторинг носительства условно патогенной микрофлоры ротоглотки здоровых детей // Педиатрическая фармакология. — 2007. — Т. 4, № 2. — С. 9-14.
16. Killian M. A taxonomic studyof genus Haemophilus with proposal of a new species // J. General. Microbiology. — 1976. — № 93. — Р 6-62.
17. Катосова Л.К. Особенности носительства Haemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae и сравнительная характеристика штаммов, выделенных от здоровых детей и больных острыми и хроническими респираторными инфекциями // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 1994. — авг.-сент. — С. 55-60.
18. Катосова Л.К., Сидорина Т.М., Клюкина Л.П., Ряховская Н.О. Биологические свойства Haemophilus influenzae, выделенных от здоровых детей и больных острыми и хроническими респираторными заболеваниями // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 1994. — № 1. — С. 21-27.
19. Девяткина Н.Л., Ильина Т.В., Королева И.С. и др. Особенности заболеваемости гнойными менингитами, вызванными Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b // Журн. микробиологии. — 1990. — № 1. — С. 45-49.
20. Berkovitch M., Bulkowstein M., Zhovtis D. et al. // Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol. — 2002. — V. 63, № 1. — P. 19-24.
21. Clements D.A., Gilbert G.L. Immunization for the prevention of Haemophilus influenzae type b infections: a review // Aust. NZ J. Med. — 1990. — № 20. — P 828-834.
22. Harris A., Hendrie D., Bower C. et al. The burden of Haemophilus influenzae type b disease in Australia and economic appraisal of the vaccine PRP-OMP // Med. J. Austr. — 1994. — V. 160, № 8. — Р. 483-488.
23. Brewster D. The epidemiology of Haemophilus influenzae type b invasive disease in Scotland prior to immunisation // Health Bull. — 1993. — V. 51, № 6. — Р. 385-393.
24. Akpede O. et al. Childhood bacterial meningitis beyond the neonatal period in southern Nigeria: changes in organism/antibiotic susceptibility // East African Med. J. — 1994. — V. 71, № 1. — R 14-20.
25. Textbook of pediatric infectious diseases // Ed. Feigin R.D., Cherry J.D., 4th ed., NY, W. B. Saunders Company. — 1998. — R. 218-227, 400-449.
26. WHO. Haemophilus influenzae type b diseases in Asia // Bulletin of the World Health Organization 1999. — № 77 (11). — P. 867-868.
27. WHO. Haemophilus influenzae b (Hib) vaccine introduction // WHO Regional Office for Europe, 2005.
28.«Комбинированные вакцины в национальных календарях профилактических прививок для детей в Беларуси, Казахстане, России и Украине» (заявление группы экспертов в области вакци-нопрофилактики) // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2007. — № 1. — С. 50-51.
29. Спирихина Л.В., Королева И.С. Состояние эпидемиологического надзора, диагностики и профилактики Hib-инфекции в Российской Федерации // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2006. — № 1. — С. 28-30.
30. WHO. Position Paper on Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines // Weekly Epidemiological Record. — 1998. — № 10. — R 64-71.
31. Wenger J. H. influenzae b (HIB) assessment of the disease burden — studies in progress // WHO/EURO document CMDS 01 01 02/9 28. — October 1998.
32. Демина А.А., Покровский В.И., Самсонова И.М. и др. Заболеваемость, обусловленная H. influenzae типа b вакцинопрофилак-тика этой инфекции // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. — 1996. — № 5. — С. 99-103.
33. Горбунов С.Г., Горелов А.В., Покровский В.И. и др. Клиника, диагностика и лечение инвазивных форм Hib-инфекции у детей. Пособие для врачей. — М., 2001. — С. 16.
34. Боронина Л.Г. Совершенствование лабораторной диагностики H. Influenzae-инфекции: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Челябинск, 1990. — С. 28.
35. Педиатрия. Руководство / Под ред. RE. Бермана, В.К. Вогана. — 1992. — Т. 3. — С. 132-137.
36. Демина А.А. Эпидемиология инвазивных форм заболеваний, обусловленных H. influenzae типа b // Межд. мед. журн. — 1998. — № 4. — С. 315-322.
37. Платонов А.Е., Венгеров Ю.Я. и др. HIB-менингит: клиника, диагностика и лечение // Лечащий врач. — 2002. — № 1. — С. 72-77.
38. Инфекционные болезни у детей / Под ред. Д. Марри. — М., 2006. — 111, 137, 169, С. 224-236.
39. Горбунов С.Г., Горелов А.В. Проблема инфекции, обусловленной Haemophilus inflyenzae типа b, в некоторых регионах Российской Федерации: современное состояние и перспективы // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2003. — № 3. — С. 36-39.
40. Феклисова Л.В., Шебекова В.М., Демина А.А. и др. Пневмонии у детей, вызванные H. influenzae типа b и пневмококком // Врач. — 1998. — № 5. — С. 34-35.
41. Горбунов С.Г., Горелов А.В., Трефилова И.Ш. Клиническая характеристика острого бронхита, обусловленного Haemophilus influenzae типа b // Детские инфекции. — 2003. — № 2. — С. 13-15.
42. Костинов М.П., Гурвич Э.Б. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. — М., 2002. — С. 117-123.
