CC BY
33
Форадил в терапии
^ w W
бронхиальном астмы у детей
Н.А. Геппе
Распространенность бронхиальной астмы (БА) у детей в разных странах варьирует приблизительно от
5 до 15%. В России в 1991 г число детей до 14 лет, страдающих БА, составляло около 98 тыс., в 2002 г - почти 251 тыс. Распространенность БА у подростков 15-17 лет за это десятилетие также выросла в 2,4 раза. Среди детей и подростков, больных БА, около 25 тыс. являются инвалидами. Эпидемиологические исследования по программе “Международное исследование астмы и аллергических заболеваний у детей” (ISAAC), проведенные во многих регионах России в 1993-2004 годах, показали, что официальная статистика не отражает истинную распространенность БА у детей. Несмотря на усиленное внимание к этой проблеме, сохраняется гиподиагностика БА, особенно легкой.
Современная терапия БА у детей строится в зависимости от тяжести течения и обострений заболевания и основана на результатах исследований с высоким уровнем доказательности. Исходы терапии зависят от различных факторов, которые включают используемые лекарства, продолжительность лечения, тяжесть заболевания, возраст больного и длительность существования БА к началу лечения. Существенное значение имеет понимание эффектов различных лекарств на различные характеристики БА в ранней стадии заболевания. Например, доза препарата, достаточная для нормализации функции внешнего дыхания (ФВД), может отличаться от дозы, требуемой для достижения полного контроля заболевания. Более того, от-
Наталья Анатольевна Геппе -
профессор кафедры детских болезней ММА им. И.М. Сеченова.
дельные лекарства могут обеспечить решение одной задачи (например, исчезновение симптомов БА) без значительного влияния на другие (уменьшение частоты обострений).
Р2-агонисты
р2-агонисты подразделяют на препараты короткого действия (КД) и длительного действия (ДД). Ингаляционные р2-агонисты КД (сальбута-мол, тербуталин, фенотерол) назначают не более 4 раз в день, предпочтение отдается эпизодическому приему При их длительном бесконтрольном применении возможно усиление бронхиальной гиперреактивности, что сопровождается более тяжелым течением БА. При увеличении частоты использования р2-агонистов КД более 3-4 раз в сутки необходимо пересмотреть базисную терапию.
р2-агонисты ДД представлены формотеролом, который оказывает быстрый бронходилатирующий эффект, и сальметеролом - препаратом с медленным началом действия.
Таким образом, к препаратам с быстрым началом бронхорасширяющего эффекта относятся все р2-агони-сты КД (сальбутамол, тербуталин, фе-нотерол) и формотерол, который отличается большой продолжительностью действия (10-12 ч), что позволяет уменьшить количество ингаляций в сутки.
Клиническая фармакология формотерола
Формотерол высокоселективен к р2-адренорецепторам дыхательных путей и является их полным агонистом. Формотерол обладает в 200 раз большей активностью в отношении р2-рецепторов (преобладающих в лег-
ких), чем р1-рецепторов (преобладающих в сердце).
Длительность действия формоте-рола определяется его липофильнос-тью, благодаря которой препарат проникает в двухслойную клеточную мембрану, откуда постепенно выделяется и взаимодействует с активной частью рецептора. Молекула формотерола также имеет гидрофильный участок, в связи с чем его действие начинается столь же быстро, как у сальбутамола (в течение 1-3 мин).
В дыхательные пути при ингаляции поступает около 15% формотерола, остальная часть дозы проглатывается и всасывается в желудочно-кишечном тракте. Предполагается, что вследствие этого через 2 ч после ингаляции концентрация препарата в крови вновь возрастает (2-й пик), и в это же время отмечается максимальный бронхоли-тический эффект формотерола.
р2-адренорецепторы при активации стимулируют внутриклеточную адени-латциклазу. Повышение уровня цАМФ ведет к релаксации миоцитов бронхов, а также тормозит выделение медиаторов немедленной гиперчувствительности из ряда клеток, особенно из тучных клеток. В исследованиях in vitro и на животных показано, что формотерол ингибирует в легких выделение тучными клетками медиаторов (гистамина и лейкотриенов) и вызываемый аллергенами приток эозинофилов. Значимость этих данных применительно к человеку пока неизвестна.
Большинство нежелательных эффектов ингаляционных р2-агонистов связаны с выраженной активацией системных р2-адренорецепторов. У фор-мотерола описаны редкие нежелательные эффекты: головная боль, тремор, судороги в мышцах. Наблюдение более чем за 5700 больными в возрас-
те от 3 до 96 лет, из которых 65% получали формотерол более 12 мес, показало безопасность и хорошую переносимость формотерола у большинства больных. Такие же выводы сделаны в многоцентровом плацебоконтроли-руемом исследовании с участием 249 детей в возрасте 5-13 лет с перси-стирующей БА. Безопасность формотерола в дозе 24-48 мкг/сут при длительном применении продемонстрирована и при мониторировании ЭКГ -до начала лечения, через 5-15 мин, 2 ч после ингаляции и через 3, 6 и 12 мес лечения.
Ингаляционное устройство
Ингаляционные формы бронхоли-тиков представлены дозированными аэрозольными ингаляторами (в том числе активируемыми вдохом), порошковыми ингаляторами (Аэролай-зер, Турбухалер, Мультидиск), а также растворами и суспензиями, которые ингалируют с помощью небулайзера.
Форадил выпускается в капсулах, содержащих формотерола фумарат 12 мкг и 25 мг лактозы (носитель). Для ингаляции используется порошковый ингалятор - Аэролайзер. Это устройство относится к ингаляторам, активируемым вдохом. Капсула Форадила помещается в камеру Аэролайзера и прокалывается. Во время вдоха пациента поток воздуха приподнимает капсулу и вращает ее. При этом высвобождается порошок, который с потоком воздуха доставляется в дыхательные пути.
Использование Аэролайзера позволяет контролировать:
• дозу препарата (капсулы содержат точную дозу);
• процесс ингаляции (слышен звук вращения капсулы);
• поступление лекарства в дыхательные пути (ощущается вкус лактозы при ингаляции);
• полноту ингаляции (можно проверить, полностью ли опорожнилась капсула).
При использовании Аэролайзера доставка лекарства зависит от инспи-раторного усилия и продолжительнос-
ти вдоха пациента. Препарат распространяется в потоке воздуха, когда больной делает вдох из ингалятора быстро, устойчиво и глубоко. Важно предупредить ребенка, чтобы он не выдыхал в устройство.
Аэролайзер легко использовать, так как для эффективной ингаляции достаточно усилия вдоха у ребенка старше 5 лет. При скорости вдоха 60 л/мин за 2 с в легкие доставляется 10 мкг формотерола. Было проведено исследование пиковой скорости вдоха, которую развивают пациенты при использовании Аэролайзера. У взрослых и подростков она составила в среднем 118 л/мин (от 34 до 188 л/мин), у детей - 100 л/мин (43-187 л/мин).
Показания к применению и клиническая эффективность
Форадил показан для длительной поддерживающей терапии БА у
детей в возрасте 5 лет и старше с обратимой обструкцией дыхательных путей (включая больных с симптомами ночной БА), которые регулярно используют ингаляционные р2-агонисты КД. Форадил применяют дважды в день, при этом суточная доза не должна превышать 24 мкг, а дополнительные дозы Форадила не должны использоваться в течение 12 ч после приема последней дозы.
Форадил показан также для предотвращения бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой (БФН), выходом на холодный воздух или контактом с известным аллергеном. В этих ситуациях Форадил применяют эпизодически, по необходимости.
Хороший клинический ответ на лечение Форадилом не исключает необходимость продолжительной терапии противовоспалительными препаратами. Форадил не заменяет ингаляционные или системные глюкокортикостероиды (ГКС): их дозу не следует уменьшать при назначении Форадила.
Форадил не назначается при обострении или выраженном ухудшении БА, которое может угрожать жизни больного. Когда начинается терапия
Форадилом у пациентов, регулярно получающих р2-агонисты КД, их необходимо предупредить о том, что использовать эти препараты следует минимально - только для облегчения симптомов.
Добавление формотерола к лечению детей с БА, у которых, несмотря на противовоспалительную терапию, сохраняются симптомы, приводит к стойкому уменьшению бронхиальной обструкции и ночных симптомов БА и сокращает использование бронхоли-тиков КД. Использование формотерола в дополнение к постоянной терапии улучшает ФВД и контроль БА и не ведет к маскировке симптомов.
Обструктивные изменения, характерные для БА, сопровождаются возникновением свистящего дыхания и сухих хрипов в легких. Этот акустический феномен регистрируется с помощью бронхофонографии в виде появления высокочастотных колебаний (свыше 5000 Гц). После ингаляции формотерола через 30 мин наблюдается существенное уменьшение высокочастотных колебаний, что свидетельствует об ослаблении бронхиальной обструкции; этот эффект сохраняется в течение 8-10 ч.
Благодаря эффективности и высокой безопасности кромоны (кромогли-циевая кислота, недокромил натрия) у детей широко используются для длительного лечения нетяжелой БА. Эффект этих препаратов оценивается через 4-6 нед, при этом у ряда больных на фоне улучшения состояния сохраняются проявления БА в виде эпизодов свистящего дыхания, сухого кашля, БФН. При недостаточной эффективности кромонов, т.е. сохраняющейся бронхиальной гиперреактивности на неспецифические триггеры (физическая нагрузка, смех, эмоциональный стресс), добавление регулярного приема формотерола в течение 2-3 мес существенно улучшает результаты терапии (рис. 1, 2). Комплексное действие формотерола на р2-рецепторы гладкой мускулатуры бронхов с длительным бронхорасширяющим эффектом и кромонов, стабилизирующих тучные клетки, сопровождалось
Баллы
0,50 г Формотерол +
+ кромогликат
0,45 -0,40 -0,35 -0,30 -0,25 -0,20 -0,15 -0,10 -0,05 -0 -
Исходно 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 11-12
Время, нед
Рис. 1. Выраженность дневных симптомов БА у детей в зависимости от терапии (Геппе Н.А., Мокина Н.А., 2004).
Число доз в сутки
Формотерол + + кромогликат
Рис. 2. Частота использования р2-агонистов КД у детей с БА в зависимости от терапии (Геппе Н.А., Mокина Н.А., 2004).
♦—* Формотерол 24 мкг, 1 -й день Формотерол 12 мкг, 1 -й день *—к Плацебо, 1-й день ОФВ,,л ♦ Формотерол 24 мкг, окончание 3-го мес
_ 1 •--• Формотерол 12 мкг, окончание 3-го мес
’ *--•< Плацебо, окончание 3-го мес
ХОДНО^о
Рис. 3. Влияние формотерола и плацебо на ОФВ, у детей с БА исходно и через 3 мес терапии (Blokhin B.M. et al., 1999).
улучшением состояния у большинства детей.
В случаях, когда не удается полностью контролировать БА, возможно повышение дозы ингаляционных ГКС (ИГКС) или дополнительное назначение р2-аго-нистов ДД. Терапия ИГКС в сочетании с формотеролом
может проводиться в виде фиксированной комбинации этих препаратов в одном ингаляторе или в виде раздельных ингаляторов. Проведенное нами исследование показало, что комбинация бек-лометазона дипропионата (бек-лазона Эко Легкое Дыхание) и формотерола (Форадила) у детей (возраст 6-12 лет) с нестабильным течением среднетяжелой БА на фоне монотерапии ИГКС приводит к достижению контроля заболевания, стабилизации состояния, исчезновению симптомов БА и улучшению ФВД.
Включение ингаляционного р2-агониста ДД в схему лечения
j 1*2006
www.atmosphere-ph.ru
больных, у которых БА не удается контролировать низкими или средними дозами ИГКС, позволяет достичь лучших результатов, чем увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более. Главным преимуществом комбинированной терапии является повышение эффективности лечения при использовании более низких доз ИГКС. ИГКС и р2-аго-нисты ДД рассматриваются как си-нергисты, что обусловлено их комплементарным воздействием на молекулярном и рецепторном уровнях. ИГКС увеличивают количество р-адреноре-цепторов и повышают их активность. В свою очередь, р2-агонисты ДД запускают каскад внутриклеточных биохимических реакций, что приводит к активированию рецептора к ГКС, образованию активного комплекса ГКС с рецептором под действием меньших доз ИГКС, а также способствуют транслокации этого активного комплекса в ядро, где он взаимодействует со специфичной областью гена-мишени. Это влечет за собой усиление противовоспалительной активности ГКС и вновь повышение синтеза Р-рецепторов.
Для уточнения необходимой дозы р2-агониста ДД проведено международное многоцентровое (42 центра) рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование. У детей 5-12 лет с персистирую-щей БА оценивалась эффективность и безопасность добавления двух дозировок Форадила (12 и 24 мкг) или плацебо к противовоспалительной базисной терапии. Продолжительность терапии составила 12 мес. Показатели ФВД (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду - ОФВ1) у детей, получавших обе дозы Форадила, достоверно превосходили показатели в группе плацебо (рис. 3). Частота обострений БА достоверно не различалась между группами.
Для профилактики бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, воздействием аллергена или холодного воздуха, Форадил назначается в дозе 12 мкг за 15 мин до ожидаемого воздействия.
Бронхоспазм, вызываемый физической нагрузкой, является одним
Время после ингаляции, ч
Рис. 4. Эффективность формотерола по сравнению с сальбутамолом и плацебо в отношении профилактики БФН (через 3 и 12 ч после ингаляции) у детей с БА фаидЬіегд Р et а1., 1996).
из наиболее частых признаков БА у детей при любой тяжести ее течения. При этом бронхоспазм может возникать как в процессе выполнения нагрузки, так и после нее, что препятствует нормальной физической активности детей и занятиям спортом. К основным причинам возникновения БФН относят охлаждение и высыхание слизистой оболочки дыхательных путей во время нагрузки.
Изучение бронхопротективного действия при БФН формотерола по сравнению с сальметеролом и тербу-талином в течение 60 мин показало, что БФН на фоне приема этих препаратов практически не возникает, а формотерол обеспечивает несколько большую бронходилатацию, чем саль-метерол.
Профилактический эффект однократной дозы формотерола (12 или 24 мкг) при БФН сохраняется в течение 12 ч после ингаляции (рис. 4), обеспечивая защиту от вторичного бронхоспазма, который может развиваться при интенсивной физической нагрузке. Назначение всего одной дозы формотерола 12 или 24 мкг обеспечивало защитный эффект у 80% больных.
Известно, что ухудшение состояния у детей с БА происходит неожиданно под воздействием различных триггерных факторов. Даже если изве-
стно, что у ребенка возникает бронхоспазм на нагрузку, взрослые не могут прогнозировать его физическую активность в течение дня: ребенок очень подвижен, бегает, играет, занимается спортом. Необходимо быть уверенным в бронхопротекции при любой спонтанной двигательной активности, и в этой ситуации использование р2-агонистов ДД может быть весьма полезным. У детей как дошкольного, так и школьного возраста одна ингаляция Форадила, проведенная дома под контролем родителей, позволяет обеспечить бронхопротекцию на 10-12 ч физической активности.
В рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании изучалось влияние формотерола на аллергическое воспаление у детей со среднетяжелой БА в возрасте 6-18 лет. На протяжении
6 мес до начала исследования пациенты получали будесонид (400 мкг/сут). Дети были рандомизированы в группы на лечение формотеролом (по 12 мкг 2 раза в день) или плацебо. Через 4 нед в группе формотерола по сравнению с плацебо значительно улучшились показатели ФВД, достоверно снизилось содержание в крови эози-нофилов, эозинофильного катионного протеина (ЭКП) и интерлейкина-4. Значимых различий между группами по концентрации иммуноглобулина Е,
растворимого рецептора интерлейкина-2, молекул адгезии, а также бронхиальной гиперреактивности (тест с гистамином) после терапии отмечено не было. В этой связи возникает вопрос: является ли динамика различных медиаторов вторичной по отношению к стойкой бронходилатации или не зависящей от нее? Предполагается, что снижение числа эозинофи-лов и уровня ЭКП отражает ингибирование этих клеток, т.е. свидетельствует о противовоспалительном эффекте формотерола. Но всё же имеющиеся данные пока не позволяют утверждать, что формотерол обладает достаточными противовоспалительными свойствами, чтобы использоваться в качестве базисного препарата для контроля БА.
Таким образом, формотерол (Форадил) занимает важное место в ступенчатой терапии БА у детей. Он применяется в составе поддерживающей комбинированной терапии при среднетяжелой и тяжелой БА, обеспечивая стойкую бронходилата-цию в течение дня и ночи, а также для профилактики бронхоспазма перед физической нагрузкой, выходом на холодный воздух или контактом с известным аллергеном.
Рекомендуемая литература
Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научнопрактическая программа. М., 2004. Геппе Н.А. и др. // Педиатрическая фармакология. 2003. Т. 1. № 1. С. 14. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Пересмотр 2002 г. / Пер. с англ. под ред. Чу-чалина А.Г. М., 2002.
Мокина Н.А. Ретроспективный анализ и оптимизация терапии бронхиальной астмы у детей: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2005.
Bensch G. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2002. V. 89. P 180.
Daugbjerg P et al. // Acta Paediatr. 1996. V. 85. P 684.
Levy R. et al. // Pediatric Asthma, Allergy and Immunol. 2005. V. 18. № 1. P 25. Molimard M. // Curr. Med. Research. 2005. V. 21. Suppl. 4. P 33. >
