CC BY
30
- КЛИНИЦИСТ № 1 '2010
ФОКАЛЬНЫЙ СЕГМЕНТАРНЫЙ ГЛОМЕРУЛЯРНЫЙ СКЛЕРОЗ КАК МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ФОРМА
ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА У ПАЦИЕНТА, ИНФИЦИРОВАННОГО ВИРУСОМ ГЕПАТИТА С
А.С. Поскребышева, Е.С. Трофимов, И.В. Новиков
Кафедра факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова ГОУВПО РГМУРосздрава, Москва
Контакты: Иван Владимирович Новиков [email protected]
Представлено описание клинического случая развития фокального сегментарного гломерулярного склероза (ФСГС) как морфологической формы гломерулонефрита у пациента, инфицированного вирусом гепатита С (ВГС). Показано, что ФСГС как морфологическая форма ВГС-ассоциированной нефропатии на сегодняшний день представляет большой интерес в плане проведения дальнейших исследований по изучению патогенеза и возможностей специфической терапии данного состояния.
Ключевые слова: фокальный сегментарный гломерулярный склероз, вирус гепатита С, вирусный гепатит
FOCAL SEGMENTAL GLOMERULOSCLEROSIS AS A MORPHOLOGICAL FORM OF GLOMERULONEPHRITIS IN A HEPATITIS C VIRUS-INFECTED PATIENT
A.S. Poskrebysheva, E.S. Trofimov, I.V. Novikov Acad. A.I. Nesterov Department of Faculty Therapy, Russian State Medical University, Russian Agency for Health Care, Moscow
The paper describes a case of focal segmental glomerulosclerosis (FSGS) as a morphological form of glomerulonephritis in a hepatitis C virus (HCV)-infected patient. Today FSGS as a morphological form of HCV-associated nephropathy is shown to be of great interest for further investigations of the pathogenesis of and possibilities of specific therapy for this condition.
Key words: focal segmental glomerulosclerosis, hepatitis C virus, virus hepatitis
Введение
С момента своего открытия в 1989 г. вирус гепатита С (ВГС) считается одной из основных причин развития хронического гепатита и цирроза печени. Несмотря на то что основные клинические проявления инфекции связаны с поражением печени, она ассоциируется с множественными системными проявлениями, в том числе и с поражением почек [1]. ВГС потенциально способен вызывать повреждение почек посредством прямого и непрямого воздействия [2—4]. Это может быть отложение в клубочках иммунных комплексов, состоящих из компонентов вируса, антител к ним и нередко антиглобулиновых антител в виде ревматоидного фактора, продукция которого стимулируется ВГС, с последующей активацией комплемента и возникновением воспаления. Также возможно развитие молекулярной мимикрии ВГС с формированием аутоантител к ткани почек, которое вносит свой вклад в возникновение дисбаланса клеточного и гуморального иммунитета. Поражение печени вирусом приводит к множественным системным последствиям, в том числе к уменьшению клиренса циркулирующих иммунных комплексов, снижению
образования белков сыворотки, развитию гемодина-мических нарушений. На финальных стадиях ВГС-индуцированного цирроза печени у больных возможно возникновение гепаторенального синдрома. На почку также оказывают токсическое влияние лекарственные агенты, применяемые при лечении гепатита. Имеют место и случаи прямого поражения вирусом ткани почек.
Морфологически существует несколько вариантов поражения почек при ВГС.
Наиболее часто с инфекцией ВГС ассоциируется мембранозно-пролиферативный (мезангиокапилляр-ный) гломерулонефрит (ГН) I типа [5, 6]. У большинства (до 100% в некоторых наблюдениях) пациентов с этим типом ГН в сыворотке присутствуют циркулирующие криоглобулины (выявляемость таковых при ВГС без поражения почек составляет до 50%) [3]. Другим возможным морфологическим типом ВГС-ассоциированного поражения является мембра-нозный ГН, не отличающийся клинически и микроскопически от идиопатического мембранозного ГН. Наконец, в число описанных морфологических форм ВГС-ассоциированного ГН входят такие как
^А-нефропатия (1§;А — иммуноглобулин класса А), фокальный сегментарный гломерулярный склероз (ФСГС), фибриллярный ГН и иммунотактоидная гломерулопатия, тромботическая микроангиопатия.
В настоящей работе нам хотелось бы остановиться на фокальном ФСГС как одной из морфологических форм ВГС-ассоциированного ГН.
Ниже представлено описание клинического случая.
Больной К., 63 лет, 01.02.2008 г. поступил в терапевтическое отделение ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова и наблюдался сотрудниками кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ. При поступлении отмечены жалобы на отеки нижних конечностей, общую слабость. С юности у больного имели место сухость, шелушение кожи, синдром Рейно (мерзнут, немеют и синеют пальцы верхних и нижних конечностей при нахождении на холоде). Также в анамнезе — «аспи-риновая» бронхиальная астма, на момент госпитализации контролируемая ингаляциями беклазона, сальбу-тамола. В августе 2007 г. пациент впервые отметил появление красноватой мелкопятнистой непальпируе-мой незудящей сыпи, которая вначале локализовалась на разгибательных поверхностях нижних конечностей, а впоследствии распространилась на живот и переднюю поверхность грудной клетки и была расценена как аллергическая. Больному проведено лечение кортико-стероидами (местно) и антигистаминными препаратами (перорально) с достижением относительно положительного эффекта.
В середине января 2008 г. у пациента впервые возникли отеки нижних конечностей, периорбитальные отеки по утрам, стали беспокоить распирающие боли в ногах. Нарастание подобной симптоматики заставило больного обратиться в приемное отделение ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова. Пациент был осмотрен терапевтом, хирургом, после чего ему были выполнены рентгенография грудной клетки и ультразвуковое ангиосканирование вен нижних конечностей. Для проведения дальнейшего обследования и лечения больной был госпитализирован в терапевтическое отделение.
Объективный осмотр и лабораторные данные
При поступлении у пациента объективно зарегистрировано состояние средней тяжести. Кожные покровы обычной окраски, отмечены сухость и шелушение кожи, наблюдались остаточные явления мелкоточечной красноватой сыпи на груди и животе. Имели место отеки голеней и стоп. Кожа на кистях бледная, холодная. Перкуторный звук над всеми отделами легких — ясный легочный. Частота дыхания — 18 дыхательных движений в минуту. При аускультации в легких дыхание жесткое, небольшое количество рассеянных жужжащих сухих хрипов. Левая граница сердца — на уровне левой срединно-ключичной линии, верхушечный толчок — в V межреберье слева. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумы при аускультации не выслушиваются, частота сердечных сокращений — 75
в минуту, артериальное давление — 160/90 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, безболезненный во всех отделах. Печень — +2 см от края реберной дуги. Симптом по-колачивания отрицательный.
В отделении проведено комплексное обследование пациента.
Зафиксировано снижение суточного количества выделяемой мочи до 600—1000мл. В клиническом анализе мочи наблюдалась стойкая протеинурия — до 3,2 г/л.
В биохимическом анализе крови выявлены снижение общего белка до 42 г/л, значительная диспротеинемия (альбумины — 45%, а1-глобулины — 5%, а2-глобулины — 21%, в-глобулины — 14% и у-глобулины — 15%), а также увеличение уровня мочевины до 20,1, креатинина — до 0,16 и холестерина — до 6,1 ммоль/л.
По результатам проведения пробы Реберга клиренс креатинина составил 49 мл/мин.
Все перечисленное позволило заподозрить у больного наличие нефротического синдрома, причиной развития которого, судя по всему, стал ГН. С учетом того что больной регулярно проходил обследование в клинико-диагностическом центре по месту жительства (последний раз весной 2007 г.), где ему проводили клинический анализ мочи, клинический и биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование брюшной полости, по результатам которых патологических изменений не выявлено, у него был констатирован быстропрогрессирующий ГН с исходом в острую почечную недостаточность (ОПН).
Кроме того, у пациента были обнаружены антитела к ВГС. Отрицательные результаты проведенного анализа на определение РНК ВГС свидетельствовали об отсутствии у больного репликации вируса.
С учетом наличия у больного в анамнезе бронхиальной астмы встал вопрос о первопричине возникновения ГН: был проведен дифференциальный диагноз, в том числе с синдромом Черджа—Стросс (СНыщ—8Шш8) и криоглобулинеми-ческим ГН, ассоциированным с ВГС. Однако повторные анализы крови на криоглобулины дали отрицательный результат (на амбулаторном этапе также не отмечено криоглобулинемии), содержание С3-С4-компонентов комплемента было нормальным, что позволило исключить наличие у больного мезангиокапиллярного ГН.
В связи с отсутствием необходимого минимума диагностических критериев синдрома Черджа—Стросс согласно рекомендациям Американской коллегии ревматологов (1990) [7], а также с получением отрицательного результата анализа на антинейтрофильные антитела (рЛЫСЛ, еЛЫСЛ) данное диагностическое предположение также не подтвердилось.
Течение заболевания в стационаре
На основании проведенных исследований больному был поставлен следующий диагноз: ВГС, минимальная активность, стадия интеграции. Быстропрогрессирую-щий ГН. ОПН, олигурическая стадия. Ренопаренхима-тозная артериальная гипертензия II степени, риск 4.
Бронхиальная астма смешанной этиологии (аспириновая, атопическая), среднетяжелого течения, частично контролируемая. ДН 0. Планировали перевод больного в не-фрологическое отделение ГКБ им. С.П. Боткина.
03.02.2008г. у пациента зарегистрированы повышение температуры тела до 37,5 °С, возникновение сухого кашля. Больному назначен оксамп в дозе 1 г внутримышечно 4 раза в сутки, однако из-за выраженной непереносимости (появление болей в животе, тошноты, рвоты и диареи после третьей инъекции) препарат был заменен на перо-ральный ципрофлоксацин — 500мг 2 раза в сутки, на прием которого наблюдалась аналогичная реакция, в связи с чем и этот препарат был отменен. При рентгенографии грудной клетки, выполненной 08.02.2008г., обнаружена правосторонняя верхнедолевая пневмония. Был назначен цефотак-сим по 1 г внутримышечно 4 раза в день, наблюдалась хорошая переносимость препарата. Однако состояние больного продолжало ухудшаться, температура тела повысилась до 38 °С, усилилась одышка, появился кашель с отхожде-нием желтой мокроты. На контрольной рентгенограмме от 11.02.2008г. диагностирована правосторонняя верхнедолевая абсцедирующая пневмония; из отделяемой мокроты высеяна культура Ps. fluorescens, резистентная к це-фалоспоринам, аминогликозидам и пенициллинам. В связи с резистентностью микроорганизма и непереносимостью фторхинолонов больному был назначен меропенем в дозе 1 г внутривенно капельно 2 раза в день. Кроме того, проводили антигипертензивную, диуретическую, инфузионную терапию. В дальнейшем состояние пациента стабилизировалось, рентгенологически пневмония разрешилась, и больной был переведен в нефрологическое отделение, где ему выполнили биопсию почки, в ходе которой был выявлен фокальный сегментарный ГН.
Обсуждение
Подобное течение болезни весьма характерно для нефротического синдрома. Повышенная фильтрация и выделение с мочой белка, выраженное снижение концентрации у-глобулинов в плазме крови приводят к значительному снижению реактивности организма и развитию вторичных инфекций. Чаще всего у таких больных возникает инфекция, вызванная условно-патогенной флорой преимущественно со слизистой оболочки верхних дыхательных путей и обусловливающая развитие пневмонии и плеврита. Этому способствует снижение концентрации в плазме крови IgA, обеспечивающего местную защиту слизистых оболочек. Также характерно развитие вирусных (вирус герпеса) и грибковых инфекций. В данном случае пневмония была вызвана Ps. Fluorescens — условно-патогенным возбудителем из рода Pseudomonas.
Выявленный у больного морфологический вариант поражения почек является одной из форм некри-оглобулинемического ГН, описанных у пациентов с ВГС. При этом как клиническая, так и морфологическая картина заболевания неспецифична и не отли-
чается от таковой у больных с ФСГС без гепатита С.
Диагноз устанавливают с помощью световой, им-мунофлюоресцентной и электронной микроскопии почечного биоптата. Морфологически ФСГС характеризуется наличием сегментарного ГН части клубочков с отложением в них ^М и С3-компонента комплемента [2, 8]. Клиническая картина представлена нефротическим синдромом или персистирующей протеинурией, в большинстве случаев в сочетании с гематурией, в половине — с артериальной гипертен-зией [2]. Возраст пациентов составляет, как правило, 25—35 лет, преобладают мужчины [9]. Несмотря на наличие умеренных морфологических изменений, течение болезни часто бывает прогрессирующим, достижение полных ремиссий наблюдается редко [2].
Этиология ФСГС до сих пор остается неизвестной, хотя и зафиксировано более частое развитие этой формы ГН у наркоманов, употребляющих внутривенные наркотики, больных СПИДом, в рамках так называемой ВИЧ-ассоциированной нефропатии, и пациентов с рекуррентными инфекциями мочевых путей, возникшими на фоне везико-уретерального рефлюкса [9—11]. При наличии ВИЧ-инфекции и злоупотреблении героином встречается особая морфологическая форма ФСГС с крайне неблагоприятным прогнозом — коллапсирующая гломерулопатия, при которой имеют место спадение клубочковых капилляров, выраженная гипертрофия и гиперплазия эпителиальных клеток, микрокисты канальцев, дистрофия канальцевого эпителия и отек интерстиция; клиническаяя картина характеризуется развитием тяжелого нефротического синдрома, ранним повышением уровня креатинина сыворотки [2, 11].
Первые описания возможности ассоциации ФСГС с ВГС в литературе относят к 90-м годам ХХ в. Связь заболевания с ВГС подтверждается как клиническими и биохимическими маркерами активности гепатита, так и обнаружением сывороточных антител к ВГС и вирусной РНК, а также посредством прямого выявления ВГС-РНК и сердцевидного антигена в клубочках и канальцах почек путем осуществления лазерной микро-диссекции с последующей амплификацией [12] (хотя роль в патогенезе заболевания присутствия ВГС в почечной ткани до сих пор остается неясной).
Наиболее интересным представляется вопрос о специфической противовирусной терапии этих пациентов. До сих пор не существует единой точки зрения об использовании у них интерферона а (ИФНа). В то время как многие авторы отмечают уменьшение проте-инурии, отеков и уровня креатинина в сыворотке крови на фоне проведения терапии ИФН [8, 9, 13], другие, напротив, описывают развитие ФСГС у больных ВГС, получавших ИФНа [14]. Эффективность лечения зависит от уровня репликации вируса, его генотипа (менее чувствителен генотип 1Ь), выраженности фиброза печени. В тяжелых случаях применение ИФН не способствует
предотвращению прогрессирования поражения почек [15]. Нередко после прекращения противовирусной терапии у пациентов наблюдается возникновение рецидива виремии и симптомов ГН [8, 16], которые могут быть купированы повторным назначением ИФНа [8].
До настоящего времени пока не было проведено крупных многоцентровых рандомизированных исследований по оценке эффективности лечения ВГС-ассоциированного поражения почек. Сегодня наиболее эффективным считается использование ступенчатого подхода к терапии ГН при ВГС. В первую очередь добиваются стабилизации состояния больных, уменьшения протеинурии, ремиссии ГН
с применением глюкокортикоидов и цитостатиков. В случае достижения стабилизации почечного процесса пациентам назначают прием препаратов пеги-лированного ИФНа в адекватных терапевтических дозировках [15, 16]. Целесообразность использования комбинированной терапии (ИФНа + рибавирин) не доказана [17].
Таким образом, ФСГС как морфологическая форма ВГС-ассоциированной нефропатии на сегодняшний день представляет большой интерес в плане проведения дальнейших исследований по изучению патогенеза и возможностей специфической терапии данного состояния.
1. Лопаткина Т.Н. Хронический гепатит С: внепеченочные проявления, особенности клинического течения, диагностика. Конференция «Гепатит С — Российский консенсус». Вирусные гепатиты: достижения и перспективы. Информационный бюллетень, 2000;2.
2. Нефрология. Под ред. Е.М. Шилова. М., 2007.
3. Miller S.E., Howell D.N. Glomerular diseases associated with hepatitis C virus infection. Saudi J Kidney Dis Transpl 2000;11:145-60.
4. Козловская Л.В., Гордовская Н.Б., Малышко Е.Ю. и др. Криоглобулинеми-ческое поражение почек - особенности течения и лечения. Нефрология и диализ 2002;4(1):4-8.
5. Карпов С.Ю., Крель П.Е., Лопаткина Т.Н. и др. Спектр, частота и прогностическая значимость системных проявлений при хроническом гепатите С низкой активности. Терапевтический архив 2005;77(2):59-65.
6. Gopalani A., Ahuja T.S. Prevalence of glomerulopathies in autopsies of patients infected with the hepatitis C virus. Am J
ЛИТЕРАТУРА
Med Sci 2001;322:57-60.
7. Masi A.T., Hunder G.G., Lie J.T. et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of Churg-Strauss syndrome (allergic granulomatosis and angiitis). Arthritis Rheum 1990;33:1094-100.
8. Ezaki Y., Tanaka U., Minoshima S.
et al. Focal segmental glomerulosclerosis associated with type C virus hepatitis and decrement of proteinuria by interferon-alpha therapy [in Japanese]. Nippon Jinzo Gakkai Shi 1999;41:83-8.
9. Motta M., Malaguarnera M., Restuccia N. Focal segmental glomerulosclerosis and hepatitis C virus: a case report. Panminerva Med 2001;43:49-52.
10. Stehman-Breen C., Alpers C.E., Fleet W.P. et al. Focal segmental glomerular sclerosis among patients infected with hepatitis C virus. Nephron 1999;81:37-40.
11. Barbiano Di Belgiojoso G., Genderini A., Ferrario F. Post-infectious glomerulonephritis [in Italian]. G Ital Nefrol 2003;20:184-99.
12. Sansonno D., Lauletta G., Montrone M.
et al. Hepatitis C virus RNA and core protein in kidney glomerular and tubular structures isolated with laser capture microdissection. Clin Exp Immunol 2005;140:498-506.
13. Altraif I.H., Abdulla A.S., Sebayel M.I. et al. Hepatitis C associated glomerulonephritis. Am J Nephrol 1995;15:407-10.
14. Coroneos E., Petrusevska G. et al. Focal segmental glomerulosclerosis with acute renal failure assosiated with alpha-interferon therapy. Am J Kidney Dis 1996;28;888-92.
15. Giannico G., Manno C., Schena F.P. Treatment of glomerulonephritis associated with hepatitis C virus infection. Nephrol Dial Transplant 2000;15 (Suppl 8):34-8.
16. Reed M.J., Alexander G.J.,
Thiru S., Smith K.G. Hepatitis C-associated glomerulonephritis - a novel therapeutic approach. Nephrol Dial Transplant 2001;21:869-71.
17. Meyers C.M., Seeff L.B., Stehman-Breen C.O., Hoofnagle J.H. Hepatitis C and renal disease: an update. Am J Kidney Dis 2003;42(4):631-57.
