CC BY
19УДК 579.843.94:616.361.1-002:614.253.81 DOI: 10.24412/1999-6780-2020-4-60-65
ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ИЗОЛЯТОВ HAEMOPHILUS INFLUENZAE, ВЫДЕЛЕННЫХ ПРИ ИНВАЗИВНЫХ, ПЕРВИЧНО-
ЛОКАЛИЗОВАННЫХ ИНФЕКЦИЯХ И БАКТЕРИОНОСИТЕЛЬСТВЕ
1Боронина J1.Г. (профессор)*, 2Саматова Е.В. (врач-бактериолог), 2Кукушкина М.П. (врач-бактериолог), 2Устюгова С.С. (врач-бактериолог)
1Уральский государственный медицинский университет (кафедра клинической лабораторной диагностики и бактериологии); 2Областная детская клиническая больница (лаборатория клинической микробиологии), Екатеринбург, Россия
До вакцинального периода инвазивные инфекции, вызванные Haemophilus influenzae, относились к серотипу «Ь» и при биотипировании причислены к I, II, III. Кроме Н. influenzae серотипа «Ь», инвазивные инфекции были вызваны серотипами «d», «f»; бескапсульный штамм Н. influenzae был выделен при сепсисе у новорожденного ребенка. Первично-локализованные инфекции обусловлены преимущественно нетипируемыми штаммами, при инфекциях дыхательной системы наиболее часто обнаруживали I, II, III биотипы. На задней стенке носоглотки у здоровых детей в 86% случаев выделяли преимущественно бескапсулъные штаммы, относимые к I, II, III биотипу (25%). Среди Н. influenzae, изолированных из носоглотки здоровых детей, обнаружены 5% штаммов серотипа «Ь», 3% — «d», 2% — «f», 1% — «а», 1% — «с». Исследования проведены до внедрения в календарь прививок вакцинации против Н. influenzae «b».
Ключевые слова: дети, инфекции, бактерионосительство, биотип, серотип Haemophilus influenzae
PHENOTYPICAL CHARACTERISTICS OF HAEMOPHILUS INFLUENZAE ISOLATES OBTAINED OF INVASIVE, PRIMARY LOCALIZED INFECTIONS AND BACTERIAL CARRIER
1Boronina L.G. (professor), 2Samatova E.V. (bacteriologist), 2Kukushkina M.P. (bacteriologist), 2Ustyugova S.S. (bacteriologist)
1Ural State Medical University (Department of Clinical Laboratory Diagnostics and Bacteriology); 2Regional Children's Clinical Hospital (Laboratory of Clinical Microbiology), Ekaterinburg, Russia
* Контактное лицо: Воронина Любовь Григорьевна, e-mail: [email protected]
In the pre-vaccination period invasive infections caused by Haemophilus influenzae belonged to serotype "b"; when biotypes, they were assigned to I, II, III. In addition to H. influenzae serotype "b", invasive infections were caused by serotypes "d", "f; a non-capsule H. influenzae strain was isolated in sepsis in a newborn. Primary localized infections are caused mainly by non-typed strains, with infections of the respiratory system, biotypes I, II, III were most often found. On the posterior wall of the nasopharynx in healthy children, in 86%, mainly non-capsule strains attributed to biotypes I, II, III (25%) were isolated.
Among H. influenzae isolated from the nasopharynx of healthy children, 5% of serotype "b" strains were found, 3% — "d", 2% - "f, 1% - "a", 1% - "c". Studies were conducted prior to the introduction of H. influenzae "b" vaccination in the vaccination calendar.
Key words: children, infections, carrier of bacteria, bio-
type, Haemophilus influenzae serotype
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время для микробиологической диагностики инфекций существуют различные питательные среды и методики, в том числе молекуляр-но-генетические, латексные диагностикумы для выявления антигенов Haemophilus influenzae серовара «b». В то же время диагностические возможности для определения других серовариантов Н. influenzae при диагностике инфекций не используются вовсе или ограничены. Капсульные штаммы Н. influenzae представлены сероварами «а», «Ь», «с», «d», «е», «f» и бескапсульными вариантами, нетипируемыми кап-сульными сыворотками. Известно, что у Н. influenzae выявлены несколько биовариантов на основе биохимического типирования (образование индола, ферментов орнитиндекарбоксилазы и уреазы).
В то же время отсутствуют сведения о заболеваемости и распространении других нозологических форм гнойно-септических инфекций и носоглоточного носительства, вызванных разными сероварами и биотипами//, influenzae [1-3].
В доступной отечественной литературе описаны единичные исследования по серотипированию кап-сульных штаммов, в которых антигенные свойства капсульных бактерий определяли с сывороткой типа «Ь» и со смесью сывороток остальных типов («а», «с», «d», «е», «f»), производимых в Швеции (Phadebact Haemophilus Test) [3].
В настоящее время производители диагностических препаратов предлагают только диагностикумы для серотипирования капсульных вариантов Н. influenzae «b» в реакции латекс-агглютинации; другие сероварианты типировать не удается, что существенно ограничивает определение роли других серовариантов в развитии и распространении Н. influenzae-mi§QK\\\ivi. Определение биовариантов у штаммов Н. influenzae проводят по наличию у них ферментов орнитиндекарбоксилазы, уреазы и обра-
зованию индола на шесть биологических вариантов [3, 4]. В настоящее время для обнаружения антигенов в спинномозговой жидкости применяют наборы латексных препаратов: «Sladex meningite Kit 5» (BioMerieuex), «Directigen Meningitis combo Test». (Becton Dickinson), «Pastorex meningitis», «Pastorex Hib» (Bio-Rad). Диагностикумы «Pastorex meningitis Hib» (Bio-Rad) для выявления антигенов H. influenzae «b» в спинномозговой жидкости, крови и моче требуют специальной пробоподготовки.
Биотипы определяют как у капсульных, так и у бескапсульных штаммов на жидких питательных средах [1]. Определение биотипа Н. influenzae по биохимическим тестам считают наиболее информативным, доступным и пригодным для использования в практических лабораториях.
В настоящее время ЦНИИ эпидемиологии выпускает диагностикумы для определения возбудителей бактериальных менингитов методом ПЦР, в том числе Н. influenzae без определения серотипа [2]. Определение капсульного антигена в ликворе и крови возможно при использовании реакции латекс-агглютинации. Диагностические наборы также производят, но только для выявления сероварианта Н. influenzae «b». В то же время известно, что в этиологии бактериальных менингитов имеют значение и другие сероварианты [5].
Чаще всего встречаются штаммы серовариантов «b», «f», тогда как штаммы серовара «с» являются исключительно редкими [2]. При бактериологическом исследовании в носоглотке капсульные варианты «Ь» обнаружены в 2% случаев. Фарингиальное носительство Н. influenzae «b» до прививочного периода у детей в возрасте 6 месяцев — 4 лет составляет 2,2%, назофарингиальное носительство Н. influenzae у детей в возрасте 4-8 лет - 26,5-37,7% [6]. При изучении носоглоточного носительства (колонизация) в Германии в 2001-2004 гг. после введения в календарь прививок против Н. influenzae «b» (Hib) обнаружили серотип «е» и отсутствие капсульных штаммов «Ь»; носоглотку чаще колонизировали штаммы биотипа II (42,7%) вместе со штаммами биотипа I (24,0%) и биотипа III (20,8%). При хронических заболеваниях бронхолёгочной системы капсульные Н. influenzae обнаружены в 16% [7]. Из крови и мокроты были выделены Н. influenzae серотипа «d» биотипов I, IV и VI. От больных детей с хронической пневмонией нетипируемые Н. influenzae выявлены в 17,5%; Н. influenzae «а», «c»-«f» - в 14,8% (в монокультуре); в ассоциации с пневмококком Hib - в 11,7%, пневмококк и Н. influenzae «а, «c»-«f» - в 23,5%, пневмококк и нетипируемые Н. influenzae — в 64,7%. После применения вакцинации против Hib в Германии в 2001-2001 гг. у детей с инфекцией дыхательных путей не обнаружили увеличения нетипиру-емых Н. influenzae; типа «Ь» не выявили, так же, как
типа «е» и «d». Из нетипируемых биотип I отмечали в 37,1%, биотип II - в 29,1%, биотип III - в 14,9% [8].
В отечественной литературе недостаточно информации о распространении различных серо- и биовариантов Н. influenzae при назофарингиальном бактерионосительстве, а также о распространении различных серовариантов как при первично-локализованных, так и инвазивных инфекциях [2, 3].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведено бактериологическое исследование: мазков с задней стенки носоглотки у 656 детей, 1316 образцов ликвора и крови — от 940 пациентов; мокроты — от 104 больных с клиническими признаками пневмонии, при воспалении среднего уха (85 детей), при инфекции околоносовых пазух (122 пациента); жидкости бронхоальвеолярного лаважа — 48 человек, отделяемого с конъюнктивы — 340, мокроты при хронических воспалительных заболеваниях легких — 408. Обследование выполнено в Екатеринбурге и Свердловской области до включения в календарь вакцинации против Н. influenzae «Ь», все обследованные и заболевшие дети не были привиты. Для изучения частоты назофарингиального носительства у здоровых, по сравнению с больными детьми, было обследовано 653 ребенка, посещавших поликлинику; из них 181 человек были признаны клинически здоровыми и отнесены к первой группе здоровья.
Посев ликвора осуществляли в коммерческие флаконы ВАСТЕС (bioMerieux, Франция), отделяемое из других локализаций — на «шоколадный» агар. Идентификацию выделенных штаммов проводили рутинными методами и с помощью тест-систем для идентификации микроорганизмов на полуавтоматическом ATB-Expression (bioMerieux, Франция). Определение биоварианта Н. influenzae по биохимическим тестам выполняли по наличию у штамма ферментов орнитиндекарбоксилазы, уреазы и образованию индола. Для определения полисахаридов капсулы у штаммов Н. influenzae использовали экспериментальные диагностические кроличьи гипериммунные типоспецифические капсульные сыворотки, полученные при иммунизации кроликов антигенами из формалинизированных клеток капсульных бактерий штаммов Н. influenzae серологических типов из коллекции ГИСК им. JI.C. Тарасе-вича: «а» 5/63, «Ь» 11/64, «Ь» 94505/81, «с» 7/63, «d» 27/63, «а» 8/63, «е» 52/63, «f» 10/63, и клиническим авторским штаммом Н. influenzae «Ь» № 99 в соответствии со схемой Alexander. Для оценки частоты различий между показателями, в случаях соответствия вариабельности изучаемых показателей закону нормального распределения, применяли t-критерий Стьюдента. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий) принимали равным
0,05. Использовали компьютерные программы Excel, Statistica 6.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Из проб крови было выявлено 14 штаммов Н. influenzae серовара «Ь», из них 12 - при гнойном менингите и септицемии, по одному — при остеомиелите и при септической форме пневмонии. Один штамм, изолированный из крови при деструктивной пневмонии, относился к серовару «d». Штаммы, выделенные из проб ликвора (31) пациентов с гнойным менингитом принадлежали к серовару «Ь». Четыре штамма Н. influenzae «b» были выявлены из материала аутопсии при фульминантном сепсисе.
При первично-локализованных инфекциях обнаружены 70 штаммов Н. influenzae, из них только 1 штамм, изолированный из мокроты пациента с острой пневмонией, относился к серовару «Ь». Остальные 69 штаммов, выделенных из пунктата пазух при гнойном синусите (22), отделяемого при конъюнктивите (19), раны орбиты глаза (1) и из мокроты при острой пневмонии (27), относились к нети-пируемым вариантам Н. influenzae. При серотипиро-вании 348 штаммов Н. influenzae, изолированных из различных мест локализации, установили, что 21,8% штаммов имели капсулу, из них 78,8% относились к серовару «Ь», 1,3% - серовару «а», 1,1% - серовару «с», 11,0% - серовару «d» и 9,7% - серовару «f».
Среди штаммов Н. influenzae, выделенных со слизистой оболочки носоглотки, капсульные штаммы всех серовариантов, за исключением «е», составили 14% (Рис. 1). На долю Н. influenzae серовара «Ь» приходилось 5%, частота выявления у детей -1,6%.
"Ь"-5% "с"-1 % "А "d'-3%
'а"-1 %
86%-
нетипи-
руемые
Рис. 1. Серологические типы капсулы среди штаммов Н. influenzae (п=74), выделенных со слизистой оболочки задней стенки носоглотки у детей (в %).
Из мокроты детей с хроническими заболеваниями лёгких изолировано 52 штамма Н. influenzae, из них 5 - капсульных («Ь» - 2, «d» - 1, «f» - 2); из материала бронхоальвеолярного лаважа - 48 штаммов, из них 6 - капсульных («Ь» - 2, «d» - 2, «f» - 2); 7 нетипируемых штамма, были выделены из мочи при хроническом пиелонефрите — 4 и при вульвите из отделяемого со слизистой оболочки вульвы — 3. Бак-
териальные менингиты, вызванные Н. influenzae, диагностированы в течение периода наблюдений неравномерно, их доля у больных детей в возрасте от 1 месяца до 14 лет, поступивших в стационар с признаками первичного (внебольничного) гнойного менингита, составляла 2-9%. Во всех случаях выявляли Н. influenza, принадлежавшие к одному серовару «Ь», но к разным биовариантам (I, II, III).
Штаммы Н. influenzae, выделенные при первично-локализованных и инвазивных инфекциях, относились к разным биовариантам. Инвазивные формы (в том числе менингит, сепсис, остеомиелит) были вызваны биоварами I, II, реже — III, первично-локализованные формы инфекции (средний отит и другие ЛОР-инфекции, конъюнктивит, хронические воспалительные заболевания лёгких) — I, II, III биоварами, а также VII, реже - VIII. На рисунке 2 показана частота выявления биовариантов Н. influenzae, выделенных при различной патологии.
Рис. 2. Частота выделения биовариантов (биотипов) при различных инфекциях, вызванных Н. influenzae. По оси абсцисс - биовары, по оси ординат - частота выявления биоварианта (I, II, III, V, VI, VII, VIII ) в % при: 1) первично-локализованных инфекциях; 2) при инвазивных инфекциях.
Обнаружение на слизистой оболочке носоглотки детей капсульных штаммов серовара «b» I, II, III биоваров является потенциально опасным в связи с тем, что эти биоварианты и сероварианты чаще вызывают первично-локализованные и инвазивные Н. influenzae-инфекции.
Среди фенотипов назофарингиальных штаммов Н. influenzae, выделенных от детей первой группы здоровья, наблюдали преимущественно нетипируемые, бескапсульные штаммы VIII биовара. У детей, относимых к другим группам здоровья, обнаружены как нетипируемые, бескапсульные штаммы I, II, III, VII, VIII биоваров, так и капсульные серовары «а», «Ь», «с», «d», «f», которые были изолированы не более чем у 1% обследованных. Частота выявления фенотипов зависела от возраста, сезона, группы здоровья детей и составляла от 12 до 36%.
Нетипируемые штаммы Н. influenza, выделенные при первично-локализованных среднем отите (7%) и инфекции околоносовых пазух (18%), принадлежали к биоварам I, II, III, VII, VIII с преимуще-
ственным преобладанием I, II, III. Типируемые штаммы обнаружены при внебольничной пневмонии — 1 случай Hib, при хронических неспецифических заболеваниях легких - 4 случая Hib (Н. influenzae «d» - в 3 случаях, «f» - в 2-х).
Распределение биотипов штаммов Н. influenzae, выделенных с задней стенки носоглотки детей из детских учреждений, представлены на рисунке 3.
VIII биотип 11%
I биотип 14%
биотип 14%
VI биотип 1 %V биотип 11%
IVÖHOTHn 4%
биотип
20%
Рис. 3. Биотипы штаммов Н. influenzae (п=75), выделенных с задней стенки носоглотки у детей из детских учреждений.
Особенностью фенотипических свойств штаммов было выделение у детей из детских садов г. Ки-ровграда только Н. influenzae III биовара, из них два штамма отнесены к капсульным сероварам «f» и «а» и фактически впервые выявлены на территории Свердловской области. В носоглотке детей из детского комбината в посёлке Бисерть обнаружены штаммы биовара II, в Двуреченске — только I, II, III биоваров. В этих детских коллективах не было найдено ни одного бескапсульного штамма биоваров VII и VIII.
Несмотря на большую частоту выделения Н. influenzae, у детей из детского сада с дневным пребыванием г. Дегтярска (26,8%) изолировали только бескапсульные штаммы двух биоваров — VII, VIII, капсульных штаммов не обнаружили. Напротив, в детских учреждениях городов Красноуральск и Ки-ровград, а также поселка Бисерть Н. influenzae выделяли в 17,5%, 7,3%, 8,8% соответственно, но это были капсульные штаммы I, II, III биоваров. Данные биотипы выявляли чаще других: в 10,0%, 7,3%, 8,8% случаев соответственно, и реже — со слизистой оболочки носоглотки детей из детских учреждений других регионов.
При носоглоточном носительстве капсульные варианты обнаружены у разных сероваров, из них не все относились к I биовару. У штаммов I, II, III биовара (чаще I биовара) была выявлена капсула. Все изоляты серовара «Ь» принадлежали к I биовару, другие капсульные варианты отнесены к I, II, III, IV биоварам. Бескапсульные (нетипируемые) штаммы Н. influenzae относились к другим биовариантам,
преимущественно к VII и VIII, а также к IV, V, VI. Достоверно чаще назофарингиальные штаммы принадлежали к VII биовару по сравнению с V, IV (р<0,001) и VIII (р<0,05). Значимых различий в частоте выявления I, II, III, биоваров не установлено (р>0,05). Таким образом, можно сделать заключение о присутствии на слизистой оболочке задней стенки носоглотки детей штаммов Н. influenzae всех сероваров и с наименьшей частотой — биоваров IV и VI.
Наибольшее число капсульных штаммов отнесены к серовару «Ь», второй по частоте - серовар «f», третий - «d». Серовары «а» и «с» выделены только у детей из детских учреждений, у больных их не выявляли; серовар «е» не обнаружили. У семи штаммов Н. influenzae (28%), изолированных от больных с инфекциями дыхательной системы, капсулу не удалось типировать капсульными сыворотками. Штаммы серовара «Ь» находили чаще, чем штаммы других сероваров (р < 0,05).
Фенотипическая структура штаммов Н. influenzae, выделенных от больных, лиц первой группы здоровья, в коллективах детей разных возрастов, отличалась и зависела от времени года: у 12% — в летнее и у 39% здоровых детей — в зимнее время, у 20-25% детей с хроническими заболеваниями — вне зависимости от времени года. На слизистой оболочке носоглотки здоровых детей наблюдали преимущественно нетипируемые штаммы всех биоваров, реже - IV, V. У здоровых детей первой группы была наибольшая (64%) частота выявления нетипируемых штаммов VIII биовара.
На рисунке 4 показана частота выделения биоваров Н. influenzae со слизистой оболочки задней стенки носоглотки здоровых детей: биовар VIII обнаружен в 64% случаев, биовар VII - в 9%, биовар I - в 6%, биовар V - в 3%, биовары IV, VI не найдены. При этом выявлены преимущественно нетипируемые по капсульным полисахаридам бескапсульные штаммы Н. influenzae (р<0,05).
VII1-64%
VI-0%
VII-9%
Рис. 4. Распределение биотипов среди штаммов Н. influenzae, выделенных из носоглотки детей первой группы здоровья (п=181, в %).
У детей с признаками инфекций дыхательной системы на слизистой оболочке задней стенки носоглотки Н. influenzae принадлежали к пяти биоварам
- I, II, III, VII, VIII, из которых каждый третий (34%)
— биовар III. У больных с инфекциями дыхательной системы биовары V, IV, VI не обнаружены (Рис. 5).
стенки носоглотки у больных с инфекциями дыхательной системы (в %).
При заболеваниях дыхательной системы чаще встречались II, III биовары (Рис. 6). При внеболь-ничных пневмониях I биовар выявляли чаще, чем у здоровых лиц, а выделение VIII биовара из носоглотки было достоверно меньше при инфекциях (р<0,05), чем у детей первой группы здоровья.
influenzae со слизистой оболочки носоглотки у детей первой группы здоровья (п=181) и больных с инфекциями дыхательной системы (п=408). По оси абсцисс - биовары, по оси ординат - выделение биоваров Н. Influenzae в % в группах: 1) в группе здоровых; 2) в группе детей с инфекциями.
При инвазивных инфекциях в пробах крови при септицемии, остеомиелите, деструктивной пневмонии, ликвора при гнойном менингите, мокроты при внебольничной пневмонии и материала аутопсии при фульминантном сепсисе выявлены штаммы Н. influenzae серовара «Ь»; один штамм, изолированный из крови при деструктивной пневмонии, отнесен к бескапсульному варианту Н. influenzae. Выделенный из крови новорожденного ребенка и отделяемого
матки родильницы штамм Н. influenzae отнесен к VI биотипу.
Таким образом, применяемая для верификации этиологии инфекции индикация антигенов или генома молекулярно-биологическими и другими методами, являясь необходимым этиологическим исследованием, не заменяет классические бактериологические методы при диагностике инфекций.
Культуральное исследование позволяет обнаруживать капсульные штаммы других серотипов и не-типируемые штаммы Н. influenzae, а также определять резистентность к антибактериальным препаратам. При отсутствии возможности устанавливать серотип необходимо выявлять биотип, в связи с тем, что биотипы I, II, III чаще ассоциируются с первично-локализованными и инвазивными инфекциями, вызванными Н. influenzae.
Среди штаммов Н. influenzae, выделенных со слизистой оболочки носоглотки детей без клинических проявлений инфекций, посещающих детские учреждения, обнаружены капсульные штаммы всех серотипов, за исключением сероварианта «а», которые составили 14% от числа обследованных. Среди всех штаммов Н. influenzae, изолированных у здоровых детей из носоглотки, серотип «Ь» составил 5%.
Назофарингиальные штаммы, выделенные от детей первой группы здоровья, — преимущественно нетипируемые, бескапсульные Н. influenzae VIII биовара. У детей, относимых к другим группам здоровья, обнаружены как нетипируемые, бескапсульные штаммы I, II, III, VII, VIII биоваров, так и капсульные серовары «а», «Ь», «с», «d», «f», выявленные не более чем у 1 % обследованных.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Установлено, что в развитии инвазивных инфекций принимают участие различные серотипы Н. influenzae, преимущественно серотип «Ь», что полностью соответствует данным зарубежной и отечественной литературы [1-6]. Все штаммы серотипа «Ь» при биотипировании отнесены к I, II, III. Кроме
H. influenzae серотипа «Ь», инвазивные инфекции были вызваны серотипами «d», «f», бескапсульный штамм Н. influenzae выделен при сепсисе у новорожденного ребенка.
Первично-локализованные инфекции вызваны преимущественно нетипируемыми штаммами, при инфекциях дыхательной системы наиболее часто выявляли биотипы I, II, III. На задней стенке носоглотки у здоровых детей в 86% обнаруживали преимущественно бескапсульные штаммы, относимые к
I, II, III биотипам (25%). Среди выделенных из носоглотки здоровых детей штаммов Н. influenzae «Ь» обнаружены в 5% случаев, Н. influenzae «d» - в 3%, «f» - в 2%, «а» - в 1%, «с» - в 1%.
ЛИТЕРАТУРА
1. Крамаръ H.H., Хлынина Ю.О. Гемофильная инфекция у детей: проблемы и перспективы. Лекарственный вестник. 2011; 6(3): 42-47. [Kramar N.N., Hlinova J.O. Haemophilus infection from children: problem and prospects. Medicinal Bulletin. 2011; 6 (3): 42-47 (In Russ)J.
2. Спирихина JI.В., Закраева И.М., Королева И.С. и др. Гнойные менингиты неменингококковой этиологии в Москве за 2002-2010 гг. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2011; 3:45-47. [Spyry-hyna L.V., Zakraeva I.M, Koroleva I.S., et al. Purulent meningitis of non-meningococcal etiology in Moscow for 2002-2010. Epidemiology and infectious diseases. Topical issues. 2011; 3: 45-47 (In Russ)].
3. Фролова Е.Я., Филатов B.H. Эпидемиологический мониторинг и профилактика гемофильной инфекции типа b в Российской Федерации. Журнал инфектологии. 2012; 2 (4):73-83. [FrolovV.N, Fylatov E.Y. Epidemiological monitoring and prevention of hemophilic infection type b in the Russian Federation. Journal of Infectology. 2012; 2 (4): 73-83 (In Russ)].
4. Andrzejczuk S., Chwiejczak E., Kosikowska II., et al. Phenotypic diversity of Haemophilus influenzae and Haemophilus parainfluenzae isolates depending on origin and health condition. Curr. Issues Pharm. Med. Sei. 2017; 30 (2): 90-99. doi: 10.1515/cipms-2017-0018.
5. Whittaker R., Economopoulou A., Dias J.G., et al. Epidemiology of invasive Haemophilus influenzae disease, Europe, 2007-2014. Emerg. Infect. Dis. 2017; 23 (3): 396-404. doi: 10.3201/eid2303.161552.
6. Ladhani S., Slack M.P., Heath P.Т., et al. Invasive Haemophilus influenzae disease, Europe, 1996-2006. Emerg Infect Dis. 2010; 16: 455-63. doi:10.3201/eidl603.090290
7. Kaltes H., Siedler A., Gröndahl В., et al. Invasive Haemophilus influenzae infections in Germany: impact of non-type b serotypes in the post-vaccine era. BMC Infect Dis. 2009; 9: 45. doi:10.1186/1471-2334-9-45.
8. Takla A., Schönfeld V., Claus H, et al. Invsive Haemophilus influenzae infections in Germany after the introduction of routine childhood immunization, 2001-2016. Open Forum Infect. Dis. 2020; 7 (10):ofaa444. doi: 10.1093/ofid/ofaa444.
Поступила в редакцию журнала 08.12.2020 Рецензент: JI.A. Кафтырева
