CC BY
80
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(1) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-42-48
Original investigations
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 615.273.53.035.1
Дерюгин М.В.1, Задворьев С.Ф.1, Обрезан А.Г.1'2, Филиппов А.Е.1'2, Гришаев С.Л.3
ФЕНОМЕН ЛАБИЛЬНОГО МЕЖДУНАРОДНОГО НОРМАЛИЗОВАННОГО ОТНОШЕНИЯ ПРИ ПРИЁМЕ ВАРФАРИНА (КЛИНИЧЕСКИЕ И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ)
1ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет», 199034, Санкт-Петербург; Международный медицинский центр «СОГАЗ», 191186, Санкт-Петербург;
3ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова» Минобороны России, 194044, Санкт-Петербург
В современной коагулологии важное место занимает вопрос выбора оптимального препарата для длительной перо-ральной антикоагулянтной терапии. Появившиеся в течение последних 5—10 лет исследования указывают, что можно сделать обоснованный выбор между антагонистами витамина К и независимыми от витамина К прямыми перораль-ными антикоагулянтами. В настоящей статье подробно разбирается феномен неустойчивого международного нормализованного отношения (МНО) на фоне терапии варфарином с рассмотрением его наследственных и клинических детерминант. Приведены собственные данные по апробации шкалы клинической оценки риска лабильного МНО в российской популяции, демонстрирующие потенциальную пользу от введения шкалы в клиническую практику. Показано, что клиническая шкала риска лабильного МНО SAMe-TT2R2 коррелирует с длительностью достижения целевого диапазона МНО. Пациенты с показателем по указанной шкале 4 балла и выше находятся в группе риска ятрогенных осложнений. Продемонстрирована также роль генетических маркёров чувствительности к варфарину — полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1 — в устойчивости МНО на этапе подбора индивидуальной дозы антикоагулянта. Обсуждён вклад генетических и клинических факторов в динамику МНО на старте терапии в разных группах пациентов в зависимости от чувствительности к варфарину и потенциальной длительности терапии. Полученные результаты по анализу факторов лабильного МНО помогут лечащему врачу сделать выбор антикоагулянта между прямыми пероральными антикоагулянтами и антагонистами витамина К.
К л ю ч е в ы е с л о в а: антикоагулянтная терапия; прямые пероральные антикоагулянты; антагонисты витамина К; лабильное международное нормализованное отношение; фармакогенетическое тестирование.
Для цитирования: Дерюгин М.В., Задворьев С.Ф., Обрезан А.Г., Филиппов А.Е., Гришаев С.Л. Феномен лабильного международного нормализованного отношения при приёме варфарина (клинические и генетические аспекты). Клин. мед. 2018; 96(1): 42-48. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-42-48
Для корреспонденции: Дерюгин Михаил Владимирович — д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии медицинского факультета; e-mail: mvd@spb .helix, ru
Derugin M.V.1, Zadvorev S. F.1, Obrezan A.G.12, Filippov A.E.1'2, Grishaev S.L.3
PHENOMENON OF UNSTABLE INTERNATIONAL NORMALIZED RATIO ON WARFARIN THERAPY
(CLINICAL AND GENETIC ASPECTS)
1Saint-Petersburg State University, 199034, Saint-Petersburg, Russia;
international medical center «SOGAZ», 191186, Saint-Petersburg, Russia;
3S.M. Kirov Military Medical Academy, 194044, Saint-Petersburg, Russia
One of the most important problems in the modern coagulation is the issue of choosing the optimal drug for a long-term oral anticoagulation therapy. Research results of the last 5—10 years show that the reasonable choice between vitamin K antagonists (VKA) and non-vitamin K-dependent oral anticoagulants (NOAC) can be made. The following article describes the phenomenon of «labile INR» on warfarin therapy and describes its clinic and hereditary determinants. Our data about the clinical testing toassess the risk of "labile INR" based on the scale of the Russian populat ion demonstrate potential benefits from setting the scale into the clinic. It is shown that Clinical SAMe-TT2R2 scale correlates with the duration of achieving the target INR, and the patients with the SAMe-TT2R2 score of 4 or more are in the group of iatrogenic complications risks. The contribution of genetic and clinical factors to INR dynamics at the start of therapy in different groups of patients, according to their sensitivity to warfarin therapy and potential duration, is discussed in the article. The results obtained by the analysis of «labile INR» factors will help a doctor to make a choice of anticoagulant between the NOAC and VKA. K e y w o r d s: anticoagulation therapy; vitamin K antagonists; labile INR; pharmacogenetic testing.
For citation: Deryugin M.V., Zadvorev S. F., Obrezan A.G., Filippov A.E., Grishaev S.L. Phenomenon of unstable international normalized ratio on warfarin therapy (clinical and genetic aspects). Klin. med. 2018; 96(1): 42-48. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-42-48
For correspondence: Mikhail V. Deryugin - MD, PhD, DSc, professor of Department of Hospital therapy, Medical Faculty of Saint-Peretsburg State University; e-mail: [email protected]
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .
Received 13.12.16 Accepted 22.12.16
В качестве основного метода вторичной профилактики тромбозов и тромбоэмболий с середины XX века используется терапия варфарином и другими антагони-
стами витамина К (АВК). Варфарин широко применяется и в настоящее время. Отработанная методика контроля уровня управляемой гипокоагуляции — опреде-
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-42-48_
Оригинальные исследования
ление международного нормализованного отношения (МНО) — должна сводить к минимуму риск побочных эффектов и осложнений, обусловленных индивидуальной вариабельностью чувствительности к этому препарату и узким терапевтическим диапазоном. У значительной части пациентов с подобранной дозой варфари -на периодически выявляются лабораторные признаки избыточной или недостаточной антикоагуляции с выраженным отклонением значения МНО от целевого, а иногда и с возникновением геморрагий. Такая ситуация требует от лечащего врача коррекции терапии — временной отмены варфарина, а иногда и временной заместительной терапии препаратами витамина К с последующим повторным подбором дозы АВК. Следует отметить, что заново подобранная доза антикоагулянта у большинства таких больных практически не отличается от той, в которой препарат назначался ранее. При этом МНО чаще всего вновь находится в целевом диапазоне. Подобные описанные неожиданные колебания уровня гипокоагуляции обсуждаются в научной литературе в рамках феномена лабильного, или неустойчивого, МНО.
Появление в широкой клинической практике селективных пероральных ингибиторов тромбина (дабига-тран) и фактора Ха (ривароксабан, апиксабан), новых прямых пероральных антикоагулянтов (ППОАК) дало практикующим врачам эффективную альтернативу назначению варфарина. В отличие от АВК приём ППОАК не требует контроля МНО, и это один из основных побудительных мотивов к назначению этих селективных препаратов. Как следствие в международных клинических рекомендациях по ряду нозологических форм, таких как неклапанная фибрилляция предсердий (ФП), ППОАК рекомендуются для применения у больных как более предпочтительные по сравнению с варфарином средства [1]. В то же время существует несколько обстоятельств, препятствующих полному вытеснению варфарина из клинической практики:
1. Высокая селективность и низкая индивидуальная вариабельность чувствительности к ППОАК не отменяют риска ятрогенных геморрагических осложнений. Отсутствие методов лабораторного контроля и доступных специфических антидотов делает подобные кровотечения потенциально крайне серьёзной проблемой, в то время как тактика ведения пациентов высокого риска на фоне терапии варфарином давно отработана. Важно отметить, что разработанные шкалы оценки геморрагических рисков при ФП (HAS-BLED) не дают каких-либо конкретных рекомендаций относительно использования антикоагулянтов вообще и ППОАК в частности.
2. Для большинства пациентов, проживающих в России и постоянно принимающих антикоагулянты, варфарин предпочтителен ввиду низкой стоимости амбулаторного лечения и относительно меньшего списка противопоказаний. Так, терминальная хроническая почечная недостаточность, клапанная ФП (ассоциация с ревматическими клапанными пороками сердца и с
клапанными протезами), наличие протезированных клапанов и тромбообразование в полостях сердца являются противопоказаниями к применению ППОАК, и у таких больных АВК по-прежнему не имеют альтернативы.
3. У большинства больных, принимающих варфарин и другие АВК в течение многих лет, уровень гипокоагуляции контролируется достаточно хорошо, и у этих пациентов нет необходимости в переходе на ППОАК. Наиболее уязвимыми в плане ятрогенных осложнений являются пациенты, которым АВК назначили несколько недель или месяцев назад.
Устойчивость антикоагулянтного эффекта — это один из важнейших факторов в принятии решения по назначению наиболее эффективного и безопасного антикоагулянта. Изучение долгосрочных эффектов управляемой гипокоагуляции у больных, принимающих различные АВК, показало, что риск осложнений терапии варфарином зависит от длительности периода, на протяжении которого пациент находится в пределах терапевтического диапазона МНО. H. White и соавт. [2] в своем исследовании показали, что у пациентов, находящихся в терапевтическом диапазоне МНО менее 60% времени, риск кровотечений был достоверно выше, чем у больных со значением более 75%, а по данным A. Gallaghera соавт.[3], частота эпизодов острого нарушения мозгового кровообращения у пациентов, принимающих варфарин, значимо возрастает при времени удержания МНО в целевом диапазоне менее 60%. Доля времени удержания в терапевтическом диапазоне МНО менее 58—70% [4] является фактором риска геморрагических осложнений и рассматривается как лабильное, или неустойчивое, МНО. В широко применяемой шкале оценки риска кровотечений на фоне терапии варфа-рином HAS-BLED [5] в качестве критерия лабильного МНО принято время удержания в терапевтическом диапазоне МНО менее 60% — это наиболее распространённый критерий. У пациентов с более высокой долей целевых показателей МНО безопасность анти-коагулянтной терапии варфарином не отличается от таковой у пациентов, принимающих ППОАК, но число пациентов, успешно контролирующих МНО, в реальной клинической практике не превышает 50% [3],что указывает на неэффективное и даже рискованное использование варфарина.
В 2013 г. S. Apostolakis и соавт. [6] предложили шкалу оценки риска лабильного МНО по клиническим признакам у пациентов с ФП. Шкала была разработана в когорте около 1,1 тыс. больных (средний возраст 69 лет) и валидирована в группе аналогичной численности. Выявлено 6 ненаследственных клинических факторов, достоверно влияющих на стабильность МНО (табл. 1).
С учётом различной силы влияния признаков на устойчивость МНО авторы предложили оценивать пункты 1—4 шкалы SAMe-TT2R2 по 1 баллу, а пункты 5—6 — по 2 балла; общая сумма баллов — 0—8. По данным авторов, полученным в процессе валидации
44 Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(1)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-42-48
Original investigations
Таблица 1
Комбинация факторов для подтверждения неустойчивого МНО [6] и оценка каждого фактора по шкале SAMe-TT2R2
Показатель Неблагоприятный фактор Оценка
Пол Женский 1 балл
Возраст До 60 лет 1 балл
Три коморбидных заболевания и более Сочетание более двух нозологических форм: сахарный диабет, ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м2), инфаркт миокарда в анамнезе, стенокардия, кардиомиопатия, застойная ХСН, заболевания периферических артерий, хронические болезни лёгких 1 балл
Приём медикаментов Амиодарон, статины 1 балл
Курение Табакокурение (в течение последних 2 лет) 2 балла
Раса Неевропеоидная раса 2 балла
Примечание. ХСН — хроническая сердечная недостаточность.
Таблица 2
Взаимосвязь числа баллов по шкале SAMe-TT2R2 и доли времени удержания в пределах целевого диапазона МНО (адаптировано из [6])
Число баллов 0 1 2 3 4 5 6 7 8
Время, % 69 ± 16 67 ± 17 64 ± 18 61 ± 18 56 ± 19 45 ± 20 50 ± 22 28 ± 24 41 ± 4
шкалы, выяснено, что в группе пациентов с наилучшим ожидаемым контролем МНО (имеющих 0 баллов по шкале), средний уровень времени в терапевтическом диапазоне МНО составляет 69%, а среди имеющих 8 баллов — в среднем 41% (табл. 2).
Шкала прогноза лабильного МНО является первым и пока единственным инструментом, позволяющим каждому врачу рассчитать потенциальную опасность назначения АВК при проведении антикоагулянтной терапии. Проведя оценку всех факторов и подсчитав число баллов, пациент (и его лечащий врач) могут с определённой вероятностью знать, попадает ли этот человек в группу лабильного МНО, и таким образом определиться с первичным выбором антикоагулянтного препарата. При высоких значениях (2 балла и более) рекомендуется отдать предпочтение ППОАК, а при низком уровне риска лабильного МНО — назначить АВК.
В 2014—2016 гг. появились отчёты по валидации этой шкалы в других группах пациентов. Результаты этих исследований оказались достаточно противоречивыми. В нескольких европейских и американских когортах [7] выявлена достоверная корреляция между клиническими признаками и временем в терапевтическом диапазоне МНО. В то же время, по другим данным [8], не выявлено ассоциации между числом баллов по этой шкале и определением риска осложнений при проведении антикоагулянтной терапии.
Таким образом, единственный эффективный способ минимизации рисков кровотечений при терапии вар-фарином — это своевременный учёт максимального количества факторов риска нестабильного ответа на препарат. Следовательно, необходим анализ роли факторов риска лабильного МНО при приёме варфарина, которые потенциально можно использовать во врачеб-
ной практике для предпочтительного назначения АВК или ППОАК.
Материал и методы
Проанализированы протоколы подбора дозы варфа-рина у 224 пациентов (средний возраст 57,7 года, 42% женщин в выборке, 13% курящих ). Всем пациентам по показаниям был назначен варфарин под контролем МНО. При подборе индивидуальной дозы варфарина учитывались данные фармакогенетического тестирования — у всех пациентов проводилось определение генотипов по полиморфизмам в генах изоформы 2C9 цитохрома P450 (CYP2C9, основной фермент системы детоксикации варфарина в организме) и витамин К-эпоксидредуктазы (VKORC1, мишень варфари-на в организме человека). Выбраны полиморфизмы CYP2C9*2, *3 и VKORC1 c.1639 G>A и a2255C>T, поскольку эти генетические варианты широко распространены в популяции европейской территории России [9, 10], а также достоверно и сильно влияют на фарма-когенетику препарата, его фармакодинамику и в конечном итоге на индивидуальную дозу у больных [9—12].
МНО фиксировалось в протоколе 1 раз в 3 дня, регистрировались первые 7 измерений (с 3-го по 21-й день после приёма первой дозы варфарина). У каждого из наблюдаемых пациентов было достигнуто МНО в целевом диапазоне.
У всех пациентов нашей выборки был проведён расчёт индивидуального риска по шкале SAMe-TT2R2 [6]. В анализируемой когорте не было представителей неевропеоидной расы, и число баллов по шкале SAMe-TT2R2 составляло 0—5. Средний балл составил 2,07 ± 1,0, что было близко к данным по другим европейским когортам, на которых тестировалась шкала [7].
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-42-48
Оригинальные исследования
т-г
1 2 3
Баллы по SAMe-TT2R2
4 и более
Рис. 1. Средняя длительность достижения оптимальной гипокоагуляции при подборе индивидуальной дозы варфарина в зависимости от суммы баллов по шкале SAMe-TT2R2 (г = 0,266, p = 0,016).
Для статистической обработки использовались ранговая корреляция по Спирмену, [/-критерий Манна—Уитни. Проверка распределения на нормальность осуществлялась посредством критерия Колмогорова— Смирнова.
Результаты
В нашем исследовании продемонстрирована умеренная корреляция между числом баллов по шкале SAMe-TT2R2 и средней длительностью достижения терапевтического диапазона МНО (рис. 1).
Представленные на рис. 1 данные показывают, что у пациентов с более низким вкладом ненаследственных факторов (0—3 баллов включительно) терапевтический уровень гипокоагуляции достигался, как правило, в течение первой недели. Для больных с большим вкладом этих факторов (4 балла и более) был характерен более длительный подбор дозы. Эти пациенты в плане динамики МНО образовали 2 группы: 1-я группа (4 пациента из 14) характеризовалась длительной недостаточной гипокоагуляцией (с МНО в диапазоне 0,9—2,0 на фоне плавного повышения дозы варфарина), во 2-й группе (8 пациентов из 14) на фоне повышения дозы варфарина отмечался резкий скачок МНО, минуя терапевтический диапазон 2,0—3,0, до уровня 4,0 и выше, с последующим медленным снижением (на фоне коррекции дозы варфарина) до оптимального.
Частота факторов, входящих в состав шкалы SAMe-TT2R2, в этих группах не различалась.
При анализе данных генетического полиморфизма нами отмечено статистически недостоверное (ввиду малой выборки) преобладание чувствительного к вар-фарину генотипа по VKORC1 с.2255 G>A в группе со скачком МНО на этапе подбора терапии (57,5% против 25% в группе с медленным набором МНО).
Одной из задач нашего исследования было проведение анализа возможных факторов риска передозировки
АВК. В нашей когорте были пациенты (15,2%), у которых после назначения варфарина отмечалось повышение МНО более 4,0 на этапе подбора дозы, что значительно повышало риск геморрагических осложнений. Подобная ситуация требовала временной отмены препарата с последующим назначением варфарина в более низкой дозе. Следует подчеркнуть, что у этих пациентов повышение МНО более 4,0 на старте терапии не было связано с высоким вкладом ненаследственных факторов риска по шкале SAMe-TT2R2. Сумма баллов по этой шкале не коррелировала с риском выраженной передозировки варфарина (p > 0,7), и было невозможно предсказать эту группу больных по клиническим признакам. В то же время результаты фармакогенетическо-го тестирования показали, что быстро нарастающий уровень МНО у этих пациентов, имеет генетическую основу: чем больше у пациента выявлялось чувствительных к варфарину полиморфизмов CYP2C9*2 и *3 и VKORC1 с.2255Т, тем выше был риск передозировки варфарина (рис. 2).
На рис. 2 представлена взаимосвязь между быстрым повышением МНО и числом выявленных аллелей, чувствительных к варфарину . В группе пациентов, не име -ющих в своем геноме аллелей, детерминирующих повышенную чувствительность к варфарину, повышение МНО более 4,0 наблюдалось только у 3 (3,5%) больных из 85. В то же время в группе больных, имеющих 3—4 аллели, чувствительные к варфарину, быстрое повышение МНО наблюдалось в 47% случаев. Статистически подтверждена корреляционная связь (r = 0,33, p < 0,001) между риском столь выраженной гипокоагуля-ции и суммарным числом чувствительных к варфари-ну аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 — CYP2C9*2,*3 и VKORC1 C.2255T. Доля таких полиморфизмов в обследованной группе пациентов составила 25,3% для CYP2C9 и 33,3% для VKORC1.
Доля пациентов, п (%)
0
3-4
Число аллелей, чувствительных к варфарину Ни одного | | Одно измерение МНО >4,0 и более
Рис. 2.Зависимость выраженной гипокоагуляции (МНО > 4,0) от числа выявленных аллелей, детерминирующих состояние чувствительности к варфарину.
Обсуждение
Все практикующие врачи, назначающие пациентам антикоагулянты, сталкивались с двумя важными стратегическими вопросами: Какой должна быть оптимальная доза варфарина для постоянного приёма для данного конкретного больного? Будет ли эта оптимальная доза эффективной или на фоне приёма антикоагулянта возникнут неконтролируемые колебания МНО и даже ятрогенные осложнения? В последние 3—5 лет, с появлением ППОАК, к ним прибавился еще и третий вопрос: Какой именно препарат назначить пациенту? В зависимости от соотношения необходимости контроля МНО, потенциальной эффективности и безопасности лечения и его стоимости для каждого конкретного пациента выбор может быть сделан в пользу варфарина или одного из ППОАК.
Ответ на первый вопрос предложен достаточно давно. Подбор индивидуальной дозы варфарина под контролем динамики протромбинового индекса (и его производного — МНО) практикуется с начала использования препарата в клинике и постоянно совершенствуется [9]. Одно из последних нововведений в этом вопросе — фармакогенетический расчёт индивидуальной дозы варфарина. Известно, что доза варфа-рина индивидуальна для каждого пациента и зависит от многих факторов [11]. Наибольший вклад (не менее 35—50%) в предопределение дозы вносят полиморфизмы генов VKORC1 (витамин К-эпоксидредуктазы), CYP2C9 (изоформы 2С9 цитохрома P450) и (в ощутимо меньшей степени) генов ряда других изоформ цитохро-ма P450 (CYP4F2, CYP3A4) и белков системы метаболизма витамина К (GGCX). Применительно к конкретному пациенту генетические факторы сильнее влияют на чувствительность к АВК, чем клинические. Так, носительство двух чувствительных к варфарину аллелей CYP2C9*3 связано со снижением индивидуальной дозы на 50—60%, а двух аллелей VKORC1 с. 2255Т — ещё на 40—50%. Очевидно, что негенетические факторы слабее влияют на чувствительность к варфарину. Для сравнения укажем, что при приёме амиодарона, левотироксина и симвастатина уменьшение дозы вар-фарина не является дозозависимым и составляет около 10—25%, а влияние возраста ограничивается снижением средней дозы на 0,03—0,04 мг/сут за 1 год жизни [10, 11]. У пациентов с расчётной «генетической» дозой, близкой к стартовой (3,75—5 мг/сут), на первый план выступают клинические детерминанты чувствительности к варфарину.
Зная генетические особенности и ненаследственные факторы пациента, лечащий врач может легко рассчитать дозу варфарина с помощью калькуляторов, имеющихся в свободном доступе на медицинских порталах (например, warfarindosing.org [13]). Более того, для помощи практикующим врачам в крупных сетевых медицинских лабораториях России предложена услуга по генетическому тестированию пациентов и расчёту оптимальной дозы варфарина.
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(1)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-42-48
Original investigations
Для решения задачи выявления основных факторов, влияющих на МНО, нами проведено исследование по изучению возможных предикторов феномена неустойчивого МНО. Оказалось, что существенное влияние оказывают как генетические, так и клинические факторы, однако их роль несколько различается.
В период первичного подбора дозы наиболее значимы генетические факторы. Известно, что критическое изменение уровня гипокоагуляции, связанное с повышением МНО более 4,0, свидетельствует о выраженном несоответствии между назначенной дозой препарата и оптимальной дозой; это несоответствие, по данным исследований и действующих рекомендаций по коррекции передозировки АВК, составляет 12—25% дозы [9]. В нашем исследовании подтверждено, что резкое повышение МНО в период подбора дозы связано в основном с генетическими факторами — с большим количеством чувствительных к варфарину аллелей генов CYP2C9 и VKORC1. У пациентов, имеющих в геноме 3—4 аллели, чувствительные к варфарину , почти в половине случаев отмечалось резкое повышение МНО (более 4,0), а в группе лиц с одной подобной аллелью неуправляемая гипокоагуляция наблюдалась только в 15% случаев.
Ненаследственные предикторы, такие как табакокурение, приём амиодарона или статинов, сопутствующие заболевания, пол и возраст пациента, также оказывают влияние на время подбора оптимальной дозы варфарина. В нашем исследовании ненаследственные факторы лабильного ответа на АВК проявляли себя достаточно быстро, этот эффект определялся уже на 1—2-й неделе терапии. Чем больше число баллов по шкале SAMe-TT2R2 у пациента, тем длительнее период первичного подбора дозы варфарина. Так, у больных, набравших 0—3 балла при оценке клинических предикторов лабильного МНО[6], целевой уровень ги-покоагуляции достигался на 6—8-й день терапии, а у пациентов с 4 баллами и более этот период составлял более 10—12 дней.
Таким образом, фармакогенетическое тестирование решает одновременно две задачи — помогает рассчитать первичную дозу варфарина и сообщает лечащему врачу косвенные факторы риска передозировки варфа-рина в дальнейшем. Если экстраполировать применимость шкалы SAMe-TT2R2 на продлённый промежуток времени, то мы не сможем уверенно гарантировать отсутствие появления иных (за пределами указанных в шкале) факторов, значимо влияющих на уровень МНО (приём антибиотиков, противовоспалительных препаратов). Наблюдение за пациентами, требующими длительного или постоянного приёма АВК, показывает, что со временем у пациента изменяется вклад клинических факторов, многие из которых также подвержены флуктуациям. К таким колебаниям можно отнести, помимо перечисленных выше, декомпенсацию ХСН, хирургические вмешательства, приём фенобарбитала, изменение рациона питания (потребляемого витамина К и белка), курсовой приём антибиотиков или анти-
Клиническая медицина. 2018; 96(1)
РР! http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-42-48_
Оригинальные исследования
микотиков, изменение абсорбции и биотрансформации постоянно принимаемых препаратов на фоне заболеваний желудочно-кишечного тракта, кратковременные метаболические сдвиги, обусловленные различными наслаивающимися друга на друга коморбидными заболеваниями, и многие другие факторы [14]. Осложняет ситуацию также то, что эти колебания могут влиять на чувствительность к варфарину во временном окне от нескольких дней до нескольких месяцев. При этом необходимо помнить, что основной угрозой нестабильного в эти периоды МНО являются внутричерепные кровоизлияния, часто провоцируемые неудовлетворительным контролем артериального давления. Всё перечисленное указывает на значимую зависимость многочисленных клинических обстоятельств, прогноза больного от степени надёжности выбора препарата для антикоагуляции и его дозы.
В соответствии с представленными нами данными только наличие полной информации о генетических и ненаследственных факторах позволяет предвидеть феномен лабильного МНО у конкретного пациента и только комбинация генетических и фенотипических признаков позволяет более надёжно выбирать стратегию антикоагуляции.
При ответе на третий вопрос следует учитывать не только ожидаемую стабильность МНО на фоне терапии варфарином, но и длительность приёма антикоагулянта. Если предполагается кратковременная гипо-коагуляция (например, после ортопедической операции или после спровоцированной впервые возникшей тромбоэмболии лёгочной артерии), целесообразен приём селективных ППОАК в течение 1—3 мес. В случаях длительной антикоагулянтной терапии, а также при наличии противопоказаний к назначению ППОАК-предпочтительнее назначение варфарина. Это очевидный, но неполный ответ. Наше исследование показало, что при решении вопроса о назначении варфарина на неопределённо долгий срок следует учитывать как генетические, так и клинические факторы. Именно это позволяет минимизировать риск ятрогенных осложнений. В ряде случаев выбор в пользу ППОАК уже строго регламентирован (например, у больных с неклапанной ФП с показателем риска тромбоэмболических осложнений более 1 [1]. В то же время и в этих клинических ситуациях наследственные и ненаследственные факторы должны учитываться при подборе антикоагулянтной терапии.
Выводы
1. В случае временной антикоагулянтной терапии предпочтительны прямые пероральные антикоагулянты, поскольку период неустойчивой коагуляции при подборе дозы варфарина достигает нескольких недель от всего времени , в течение которого требуется профилактика, и доля времени устойчивого антикоагулят-ного эффекта при лечении антагонистами витамина К априори невелика.
2. В условиях неопределённо долгой профилактики тромбоэмболических осложнений требуются более индивидуальной подход и расчёт риска геморрагических осложнений. Если риск кровотечения на фоне терапии варфарином существенно превышает таковой при приёме прямых пероральных антикоагулянтов (а соотношение этих рисков напрямую связано с риском лабильного международного нормализованного отношения, он становится высоким при показателе > 2 балла по шкале SAMe-TT2R2), то предпочтительны прямые пе-роральные антикоагулянты; если эти риски сопоставимы (когда показатель по шкале составляет 0—1 балл), то предпочтительным является варфарин.
3. Передозировка варфарина может быть связана как с клиническими, так и с генетическими факторами. Чем больше мутаций в генах, продукты которых вовлечены в фармакокинетику и фармакодинамику варфари-на, тем выше вероятность передозировки варфарина на старте терапии. В то же время чем больше у пациента ненаследственных факторов по шкале SAMe-TT2R2, тем больше времени требуется для достижения стойкого оптимального антикоагулянтного эффекта, если его вообще можно достичь.
Наиболее высокий риск феномена лабильного международного нормализованного отношения отмечается в группе пациентов, имеющих сочетание генетически обусловленной высокой чувствительности к варфарину и высокого балла по шкале SAMe-TT2R2.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
9. Кропачева Е.С., Боровков Н.Н., Вавилова Т.В., Вереина Н.К., Воробьева Н.А., Галкина И.С., Грекова Л.В., Гронтковская А.В., Донников А.Е., Добровольский А.Б., Жолобова Н.И., Загородни-кова К.А. Быстрые темпы насыщения варфарином - предиктор развития чрезмерной гипокоагуляции. Модернизация алгоритма подбора дозы варфарина. Атеротромбоз. 2015; 1: 74-86. doi: 10.21518/2307-1109-2015-1-74-86. 10. Дерюгин М.В., Задворьев С.Ф. Клиническая оценка влияния наследственных и ненаследственных факторов на индвидуаль-ную дозу варфарина у принимающих его пациентов. Вестник Санкт-Петербургского университета. Медицина. 2015; 3: 2435.
REFERENCES
1. January C.T., Wann L.S., Alpert J.S., Conti J.B., Ezekovitz M.D., Field M . E . et al . 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation. Circulation. 2014; 30: e199-e267. doi: 10.1161/CIR.0000000000000041.
2. White H.D., Gruber M., Feyzi J., Kaatz S., Tse H.F., Husted S. et al . Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and V. Arch. Intern. Med. 2007; 167(3): 239-45. doi: 10.1001/ archinte.167.3.239.
3. Gallagher A.M., Setakis E., Plumb J.M., Clemens A., van Staa T.P. Risks of stroke and mortality associated with suboptimal anticoagulation in atrial fibrillation patients. Thromb. Haemost. 2011; 106: 968-77. doi: 10.1160/TH11-05-0353.
4. Amin A., Deitelzweig S., Jing Y., Makenbaeva D., Wiederkehr D., Lin J. et al. Estimation of the impact of warfarin's time-in-therapeutic
range on stroke and major bleeding rates and its influence on the medical cost avoidance associated with novel oral anticoagulant use-learnings from ARISTOTLE, ROCKET-AF, and RE-LY trials. J. Thromb. Thrombolysis. 2014; 38(2): 150-9. doi: 10.1007/s11239-013-1048-z.
5. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R., de Vos C.B., Crijns H.J., Lip G.Y. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation. Chest. 2010; 138(5): 1093-100. doi: 10.1378/chest.10-0134.
6. Apostolakis S., Sullivan R.M., Olshansky B., Lip G.Y. Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT2R2 score. Chest. 2013; 144(5): 1555-63. doi: 10.1378/chest.13-0054.
7. Szymanski F.M., Lip G.Y., Filipiak K.J., Platek A.E., Karpinski G. Usefulness of the SAME-TT2R2 score to predict anticoagulation control on VKA in patients with atrial fibrillation and obstructive sleep apnea. Int. J. Cardiol. 2016; 207: 335-40. doi: 10.1016/j. ijcard.2015.11.158.
8. Lobos-Bejarano J.M., Barrios-Alonso V., Polo-Garcia J., Escobar C., Vargas-Ortega D., Marin-Montanes N. et al. Evaluation of SAMe-TT2R2 score and other clinical factors influencing the quality of anticoagulation therapy in non-valvular atrial fibrillation: a nationwide study in Spain . Curr. Med. Res. Opin. 2016; 32(7): 12017. doi: 10.1185/03007995.2016.1164676.
Clinical Medicine, Russian journal. 2018; 96(1)
_DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2018-96-1-42-48
Original investigations
9. Kropacheva E.S., Borovkov N.N., Vavilova T.V., Vereina N.K., Vorob'eva N.A., Galkina I.S., Grekova L.V., Grontkovskaya A.V., Donnikov A.E., Dobrovol'skiy A.B., Zholobova N.I., Zagorodnikova K.A. Fast saturation with warfarin is a predictor of excessive hypocoagulation . Adjusting the algorithm for warfarin dosage . Aterotromboz. 2015; (1): 74-86. doi: 10.21518/2307-1109-2015-174-86. (in Russian)
10. Deryugin M.V., Zadvor'ev S.F. Clinical evaluation of the influence of hereditary and non-hereditary factors on individual warfarin dose in warfarin-treated patients . Vestnik Sankt-Peterburgskogo universiteta. Meditsina. 2015; (3): 24-35. (in Russian).
11. Gage B.F., Eby C., Johnson J.A., Deych E., Rieder M.J., Ridker P.M. et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin . Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 84(3): 326-31. doi: 10.1038/clpt.2008.10.
12. Wadelius M., Chen L.Y., Eriksson N., Bumpstead S., Ghori J., Wadelius C . et al . Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism . Hum. Genet. 2007; 121(1): 23-34. doi: 10.1007/s00439-006-0260-8.
13. WARFARINDOSING. WarfarinDosing.org online calculator. Available at: http://warfarindosing . org/Source/Home . aspx (accessed February 20, 2008).
14. Linkins L.A. Bleeding risks associated with vitamin K antagonists. Blood Rev. 2013; 27(3): 111-8. doi: 10.1016/j.blre.2013.02.004.
Поступила 13.12.16 Принята в печать 22.12.16
ОАО «Издательство "Медицина"» — соучредитель Ассоциации научных редакторов и издателей (АНРИ). Журналы «Издательства "Медицина"» придерживаются рекомендаций АНРИ.
Izdatelstvo "Meditsina" — co-founder of the Association of Science Editors and Publishers (ASEP). Journals published by Izdatelstvo "Meditsina" adhere to the recommendations of the ASEP.
