CC BY
78
УДК 615.036.8:616.079+575.167::616-08-039.71::615.273.53 Вестник СПбГУ. Сер. 11. 2015. Вып. 3 М. В. Дерюгин, С. Ф. Задворьев
КЛИНИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ И НЕНАСЛЕДСТВЕННЫХ ФАКТОРОВ НА ИНДИВИДУАЛЬНУЮ ДОЗУ ВАРФАРИНА У ПРИНИМАЮЩИХ ЕГО ПАЦИЕНТОВ
Санкт-Петербургский государственный университет,
Российская Федерация, 199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7/9
Варфарин, широко назначаемый антикоагулянт непрямого действия, эффективно используемый для профилактики тромбозов, ввиду узкого терапевтического диапазона обладает потенциально опасными побочными эффектами. Существуют методики, основанные на клинических и фармакогенетических признаках, используемые для предварительной оценки чувствительности пациента к препарату и оптимизации подбора антикоагулянтной терапии.
В статье представлены результаты проспективного исследования (N = 306) по оценке влияния фармакогенетического тестирования полиморфизмов, влияющих на чувствительность к варфарину (CYP2C9*1, *2, *3, VKORC1 c. -1639G > A, VKORC1 c. 2255C > T), и клинико-анам-нестических признаков на эффективность подбора антикоагулянтной терапии. Определены наиболее важные генетические и клинические детерминанты индивидуальной дозы варфа-рина — полиморфизмы CYP2C9*1, CYP2C9*2, VKORC1 c. 2255C, курение, прием амиодарона и/или статинов, пожилой возраст; дана количественная оценка их влияния. Учет фармакогенетических данных при подборе антикоагулянтной терапии позволил ускорить достижение терапевтической гипокоагуляции с 13 до 9,5 дней (p < 0,01). Этот эффект максимален у менее чувствительных к варфарину пациентов и лиц не более чем с одним клиническим фактором варфарин-чувствительности.
Продемонстрирована эффективность фармакогенетического тестирования перед назначением варфарина у пациентов с низким вкладом ненаследственных факторов варфарин-чув-ствительности. Генотипирование также целесообразно проводить после эмпирического назначения первой дозы (5 мг/сутки у лиц моложе 65 лет и 3,75-4,4 мг/сутки у пожилых) в течение 3-4 дней со старта терапии при подозрении на чувствительность или резистентность к варфарину на основе ранней динамики МНО. Библиогр. 20 назв. Ил. 4. Табл. 2.
Ключевые слова: варфарин, фармакогеномика, МНО, нежелательные побочные реакции, ген CYP2C9, ген VKORC1, генотип, лекарственные взаимодействия, индивидуализированная медицина.
CLINICAL EVALUATION OF THE INFLUENCE OF HEREDITARY AND NON-HEREDITARY FACTORS ON INDIVIDUAL WARFARIN DOSE IN WARFARIN TREATED PATIENTS
M. V Deryugin, S. F. Zadvorev
St. Petersburg State University, 7/9, Universitetskaya nab., St. Petersburg, 199034, Russian Federation
Warfarin, wide-spread anticoagulant effectively used for thromboprophylaxis, is a drug with narrow therapeutic range and, therefore, significant risk of hazardous adverse effects. Numerous clinical and pharmacogenomics-based algorithms were proposed to assess warfarin sensitivity before drug admission and thus to optimize anticoagulant therapy. We provide the results of a prospective study (N=306) to evaluate the impact of clinical and pharmacogenomic (CYP2C9*1, *2, *3, VKORC1 c.-1639G>A and c.2255C>T polymorphisms) warfarin dose determinants on effectiveness of warfarin dosing. CYP2C9*1, *2, VKORC1 c.2255C>T polymorphisms, age, tobacco smoking, amiodarone and statins therapy were shown to be the major warfarin dose predictors; their contribution in dose variability was quantified. Pharmacogenomics-based warfarin admission mode shortens the mean time required to reach the therapeutical INR from 13 to 9.5 days (p<0.01). Proposed algorithm demonstrates superior efficacy in patients with lower warfarin sensitivity and/or lower clinical factors contribution. We demonstrated the efficacy of algorithm based on preliminary pharmacogenomic testing in patients with low clinical factors contribution. Clinical effect is also expected in cohort with testing provided during 3-4 days after first dose empiric admission (5 mg/day for patients younger than 65 years and
3,75-4,4 mg/day for older patients) in cases when initial INR reflects high risk of warfarin sensitivity or resistance. Refs 20. Figs 4. Tables 2.
Keywords: warfarin; INR; pharmacogenomics; CYP2C9 gene; VKORC1 gene; genotype; adverse drug events; drug interactions; individualized medicine.
Антикоагулянты непрямого действия — антагонисты витамина К (АВК) — успешно используются в широкой терапевтической практике для профилактики тромботических осложнений на протяжении многих десятилетий [1]. Несмотря на прогресс фармакологии и появление групп новых оральных антикоагулянтов (прямые ингибиторы фактора X, ингибиторы тромбина), наиболее распространенным, а по некоторым нозологиям и предпочтительным [2] препаратом для длительной антикоагулянтной терапии до сих пор остается варфарин [2-5]. С учетом узкого терапевтического диапазона препарата, а также большой вариабельности индивидуальной поддерживающей дозы препарата для уменьшения риска дозозависимых осложнений терапии варфарином (а это кровотечения, рецидивы тромбозов, «ку-мариновые некрозы» мягких тканей) были разработаны и предложены различные схемы подбора индивидуальной дозы варфарина и лабораторные тесты для контроля уровня гипокоагуляции [3]. Сегодня известны и детально изучены многие наследственные и ненаследственные факторы чувствительности к АВК.
Влияние наследственных факторов на чувствительность к варфарину начали целенаправленно исследовать в конце XX в. [6], с накоплением знаний о геноме человека. По отдельным данным, полиморфизмы примерно 30 генов могут влиять на чувствительность к АВК [7]. Значимость разных генов в этом отношении неодинакова: лишь несколько из них связаны с клинически значимым изменением чувствительности к варфарину [8-11]. Наиболее хорошо изучены в этом отношении гены CYP2C9 и VKORC1, кодирующие соответственно изофермент 2С9 цитох-рома Р450 (он метаболизирует варфарин в печени) и витамин К-эпоксидредуктазу (мишень варфарина в организме) [9-13]. В исследовании M. Wadelius et al. [10] и в других аналогичных исследованиях середины 2000-х годов было четко показано влияние соотношения генотипов по этим генам на индивидуальную дозу варфарина у отдельных пациентов (рис. 1).
По итогам анализа данного и ряда других исследований в 2007 г. Комиссия по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, авторитетный регулятор в сфере использования лекарств и диагностических методов, разрешила использовать фармакогенетическое тестирование перед назначением терапии варфарином [14], что положило начало применению метода в практической медицине.
При этом, как видно из рисунка 1, даже среди пациентов с одинаковыми генотипами индивидуальная доза варфарина может широко варьировать, следовательно, далеко не у всех пациентов изолированное фармакогенетическое тестирование позволяет точно предсказать чувствительность к АВК. Эта индивидуальная вариабельность во многом обусловлена влиянием ненаследственных детерминантов дозы варфарина.
Влияние ненаследственных клинических факторов на чувствительность к варфарину исследовалось практически с начала применения препарата в клинике и на
я
5 ?
X
m
"с s
со"
CL
CO ■&
Q.
со
Ш
о
а:
^ с>° ^ с>° ^ «Р & 4> с>°
.»V /V Л ..V Л' Л Л' Л ЛГ Л'
»V »V »V »V »V »V »Ч> .1) »4
Рис. 1. Взаимосвязь между индивидуальной дозой варфари-на и сочетанием генотипов по аллелям СУР2С9 и полиморфизму УКОЯС1 с. 2255С > Т (по М. ^ЫеИш ег а1. [10])
сегодняшний момент достаточно детально изучено [1, 9, 15-18]. К настоящему времени известно более 120 потенциально значимых взаимодействий варфарина с лекарственными препаратами [17]. Из медикаментозных взаимодействий в качестве наиболее значимых отмечают взаимодействие варфарина с гиполипидемическими препаратами (в первую очередь симвастатином), амиодароном и антиагреганта-ми, противогрибковыми препаратами, левофлоксацином и некоторыми антибиотиками пенициллиновой группы [9, 16, 17]. Нередко отмечается изменение чувствительности к варфарину у пациентов, принимающих метопролол, верапамил, дилтиазем или L-тироксин (а также у пациентов, страдающих гипертиреозом) [16]. Некоторые немедикаментозные особенности пациентов и патологические состояния могут влиять на чувствительность к АВК. Так, при почечной или печеночной недостаточности [1], а также при острых воспалительных заболеваниях чувствительность к варфарину может повышаться. Данные по изменению чувствительности к варфарину у курящих пациентов неоднозначны [9, 18], но чаще эта привычка рассматривается как значимый фактор снижения чувствительности к АВК. Взаимосвязь пола, массы тела и индивидуальной дозы варфарина до сих пор не вполне ясна, так как приводимые данные [9, 10, 15] часто не стандартизованы по массе, индексу массы тела и площади поверхности тела. Такие факторы, как раса и возраст, также активно изучались (известно, например, что представители негроидной расы обычно более резистентны к АВК, чем представители европеоидной или монголоидной, а пожилые более чувствительны, чем молодые [1, 9, 10, 12]). Представленные факторы — далеко не полный перечень взаимодействий препарата.
Эффективность генетического тестирования неоднократно оценивалась, но оценка приводилась для всех пациентов в совокупности, без стратификации внутри когорты по полезности исследования. Также недостаточно изучен во-
прос сравнительной пользы от генотипирования разных полиморфизмов в гене VKORC1.
Цель исследования — провести клиническую оценку значимости факторов, влияющих на метаболизм варфарина и на его индивидуальную дозу у принимающих его пациентов. На основании проведенного исследования планируется охарактеризовать место фармакогенетического тестирования в назначении терапии варфарином и очертить круг пациентов, у которых оно наиболее оправданно и необходимо.
Материал и методы исследования. В исследование было включено 306 человек (42,75% женщин и 57,25% мужчин). Возраст пациентов составил от 16 до 87 лет (средний возраст — 57,3±12,6 года). Индекс массы тела (ИМТ) обследованных колебался в диапазоне от 17,5 до 50,6 кг/м2. Средняя величина ИМТ составила 27,8±4,6 кг/м2.
В исследование включались пациенты, которым по показаниям перорально один раз в сутки впервые в жизни был назначен варфарин. У всех пациентов:
• было проведено генотипирование по 4 полиморфизмам (CYP2C9*2, CYP2C9*3, VKORC1 с. -1639G > A, VKORC1 с. 2255C > T), отсутствие мутаций по точкам CYP2C9*2 и *3 трактовалось как аллель CYP2C9*1;
• определялось международное нормализованное отношение (МНО) не менее 2 раз подряд не реже 1 раза в 3 дня, начиная с третьего дня от назначения варфарина;
• достигнута индивидуальная доза варфарина, определяемая не менее чем по 2 подряд МНО в терапевтическом диапазоне на фоне приема одной и той же дозы препарата;
• известна стартовая доза варфарина, ее изменение и окончательная доза;
• собран анамнез и охарактеризованы клинико-анамнестические признаки, потенциально влияющие на чувствительность к АВК.
Уровни МНО фиксировались в протоколе 1 раз в 3 дня. У всех пациентов для достижения индивидуальной дозы варфарина требовалось от 2 до 7 измерений (то есть от 6 дней до 21 дня). За длительность подбора дозы антикоагулянта принималось время от приема первой дозы варфарина до первого из двух или более измерений МНО, при которых на фоне приема одной и той же дозы варфарина МНО пациента находилось в пределах терапевтического диапазона (с учетом характера патологии).
Все пациенты были разделены на 2 группы. В первой — контрольной группе (83 человека) данные фармакогенетического тестирования не учитывались при назначении стартовой дозы антикоагулянта (стартовая доза подбиралась на основе клинико-анамнестических данных, а дозу титровали по динамике МНО), а во второй группе (223 человека) фармакогенетические данные учитывались наравне с клиническими признаками. Общая характеристика исследуемых групп и распределение показаний для назначения варфарина в общей выборке представлены в таблицах 1 и2.
Учитывались следующие клинико-анамнестические признаки — возраст, пол, ИМТ, почечная недостаточность, прием амиодарона, бета-адреноблокаторов, диуретиков, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), антимикробных препаратов (с указанием конкретного препарата), противодиабетических препаратов
(с указанием конкретного препарата), Ь-тироксина, антиагрегантов (с указанием конкретного препарата), ингибиторов АПФ, дигоксина, табакокурение. Также учитывалось показание для назначения варфарина.
Таблица 1. Общая характеристика групп пациентов, участвовавших в исследовании (Ы = 306)
Характеристика групп Основная группа (N = 83) Контрольная группе (N = 223) Р
Средний ИМТ ± ст. отклонение, кг/м2 28±4,8 26,92±5,2 0,106
Соотношение женщины/мужчины, % 41,5/58,5 45,3/54,7 0,101
Средний возраст ± ст. отклонение, лет 57,8±13 56±11,5 0,156
Средняя индивидуальная доза варфарина ± ст. отклонение, мг/сутки 5,16±2,54 4,58±1,84 0,286
Соотношение аллелей УКОЯС1 с. -1639 С/А, % 73,7/26,3 55,1/44,9 0,083
Соотношение аллелей УКОЯС1 с. -2255 С/Т, % 66,2/33,8 67,0/33,0 0,19
Соотношение аллелей СУР2С9 *1/*2/*3, % 80,3/9,9/9,8 78,4/14,3/7,3 0,25
Примечание. Уровень значимости гипотезы приведен на основании непараметрического и-критерия Манна—Уитни (кроме соотношения аллелей гена СУР2С9, где использован критерий Краскела—Уоллиса).
Таблица 2. Частота встречаемости различных показаний к антикоагулянтной терапии варфарином у пациентов, участвовавших в исследовании (Ы = 306)
Нозологическая единица Частота встречаемости, %
Мерцательная аритмия, постоянная форма 45,42
Тромбофлебиты, артериальные и венозные сосудистые тромбозы 20,26
Искусственные клапаны сердца 19,61
Перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) с недостаточностью кровообращения при наличии других факторов риска тромбозов 8,17
Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) 8,17
Подготовка к электрической или фармакологической кардиоверсии при мерцательной аритмии или состояние после нее 5,56
Эндопротезирование крупных суставов нижних конечностей 1,96
Другое 0,98
Итого: 110,13
Примечание. Часть пациентов имеет по несколько показаний к антикоагулянтной терапии (например, пациенты с клапанной фибрилляцией предсердий или после ИМ с перенесенной ТЭЛА); такие пациенты классифицируются одновременно в нескольких группах. В связи с этим сумма частот показаний для терапии АВК превышает 100%.
Исследование проводилось (с ноября 2005 г. по январь 2014 г.) на базе ООО «Хеликс», для генотипирования использовалась методика real-time ПЦР (технология TaqMan). Статистический анализ исследуемых групп осуществлялся при помощи программы SPSS Statistics 17.0 (IBM Corp., США) с использованием статистических критериев Манна—Уитни и Краскела—Уоллиса, корреляционного анализа по Спирмену, множественной линейной регрессии (пошаговый метод).
Результаты исследования. По итогам подбора дозы варфарина пациенты были разделены на подгруппы с индивидуальной дозой 2,5 мг и менее в сутки (20,2%), от 2,51 до 6,24 (49,3%) и 6,25 мг и более в сутки (30,6%; рис. 2).
Контрольная группа и группа тестирования значимо не отличаются между собой по чувствительности к АВК, в обеих умеренно преобладают пациенты со сред-
0,0-1---------1—
1,25 2,25 3,75 5,00 6,25 7,50 8,75 10,00 11,25
Индивидуальная доза варфарина, мг в сутки
Рис. 2. Распределение пациентов, участвовавших в исследовании, по индивидуальной дозе варфарина (Ы = 306)
ними дозировками варфарина (от 2,5 до 6,25 мг в сутки). Средняя индивидуальная доза варфарина для наших пациентов составила 4,93±2,29 мг в сутки.
И в контрольной, и в основной группе частота генотипов, традиционно связываемых с резистентностью к варфарину (УКОИ.С1 с. -16390, УКОИ01 с. 2255С, СУР2С9*1), была выше у пациентов с высокой дозой варфарина, чем у пациентов с низкой дозой. Индивидуальная доза варфарина коррелировала с аллельным состоянием по всем исследованным группам локусов с коэффициентами корреляции 0,36, 0,43 и 0,61 для аллелей СУР2С9*1, УКОИС1 -16390 и УКОИС1 2255С соответственно (для всех р < 0,001).
Был проведен регрессионный анализ факторов, влияющих на индивидуальную дозу варфарина. Регрессионное уравнение для расчета его индивидуальной дозы:
W = 2,63 + 1,821- УК + 1,549- 2С91 - 0,042 х х В - 1,384 ■ К + 0,913- 2С92 - 0,615- А - 0,652 ■ С,
где W — расчетная индивидуальная доза варфарина, УК — число аллелей УКОИС1 с. 2255С, 2С91 и 2 — число аллелей СУР2С9*1 и СУР2С9*2, В — возраст (лет), К — табакокурение на протяжении последних 4 недель, А — прием амиода-рона, С — прием статинов. Средняя расчетная доза — 4,82±1,62 мг/сутки. В нашем исследовании было выявлено 7 факторов, достоверно (р < 0,05) влияющих на чувствительность к варфарину, из них 3 генетических и 4 клинических (рис. 3). Полу-
VK0RC1 с.2255 35,1%
CYP2C9*1 11,0%
aT?o/POH / курение 1,2/о CYP2C9*2 оо/„ 1,3% 1,3/0
возраст 11,0%
Рис. 3. Факторы, влияющие на чувствительность к варфарину
ченная регрессионная модель объясняет 55,3% изменчивости дозы АВК у обследованных пациентов.
При сравнении динамики MHO в основной и контрольной группах выявлено, что у пациентов из группы контроля средняя длительность подбора дозы составила 13,05±5,7 дней, а в основной группе — 9,48±3,87 дней (p < 0,01). Достоверные различия в скорости достижения оптимального MHO сохраняются у пациентов с индивидуальными дозами антикоагулянта 4,7 мг в сутки и выше (что близко к медиане дозы варфарина в обеих группах), p < 0,04. При этом не было выявлено корреляции между длительностью достижения терапевтических значений MHO и генотипами пациентов (p = 0,19 ... 0,65 для разных генотипов).
Среди включенных в исследование пациентов выявлена группа больных с нестабильным показателем MHO (отмечался разброс более 1,5 единиц MHO при приеме варфарина в одной и той же дозе, отличной от стартовой). Oни составили 16,2% всех пациентов, для которых имеется не менее 5 изменений MHO. Шми была выявлена отрицательная корреляция между нестабильным MHO и средней индивидуальной дозой варфарина (3,44 против 4,73 мг в сутки у пациентов со стабильным MHO, p = 0,041), положительная корреляция с количеством «варфарин-чув-ствительных» аллелей CYP2C9*3, VKORC1 c. -1639A и VKORC1 c. 2255T. У пациентов с нестабильным MHO терапевтический уровень гипокоагуляции достигался медленнее (в среднем за 13,74 дней против 10,11 дней у пациентов со стабильным ответом на АВК, p = 0,005). Заметна тенденция к уменьшению пользы от фармако-генетического тестирования в этой группе пациентов. В частности, при примене-
нии фармакогенетического алгоритма оптимальное МНО достигается на 4,17 дня быстрее у пациентов со стабильным ответом на варфарин и лишь на 0,1 дня быстрее (что статистически недостоверно) в группе с нестабильным МНО.
Обсуждение результатов. Среди факторов, влияющих на индивидуальную дозу варфарина, есть наследственные и ненаследственные факторы.
Среди наследственных факторов наибольшую предсказательную ценность имеет сочетание трех факторов, ассоциированных с повышением дозы препарата — варианты CYP2C9*1 и *2, а также полиморфизм VKORC1 c. 2255C. Первые два — это два наиболее активных варианта изоформы 2С9 цитохрома Р450 — белка, инактивирующего большую часть варфарина в печени. Носительство аллели CYP2C9*1, продукт которой более чем в 2 раза активнее, чем продукт аллели *2 [13], обусловливает необходимость назначения более высокой поддерживающей дозы препарата для достижения терапевтической концентрации в крови. Этот факт согласуется с данными о том, что эти пациенты получают более высокую среднюю дозу варфарина. (Вариант CYP2C9*3, в свою очередь, примерно в 2 раза менее активен, чем *2.) Эффект полиморфизма гена VKORC1 обусловлен изменением количества синтезируемой витамин К-эпоксидредуктазы — мишени АВК. С аллели с. 2255С синтезируется в 1,5-2 раза больше фермента, чем с аллели с. 2255Т [11, 13]. Соответственно, чтобы обеспечить должный уровень гипокоагуляции, таким пациентам требуется более высокая доза варфарина; это предположение полностью соответствует нашему наблюдению и многим предшествующим исследованиям [1, 7-13]. При этом полиморфизм VKORC1 с. 2255C > T обладает более высокой предсказательной ценностью по сравнению с VKORC1 с. -1639G > A. Генетические факторы ответственны в сумме примерно за 47,4% изменчивости дозы варфарина, что близко к заключению большинства литературных источников о роли этих генетических детерминантов.
Из ненаследственных факторов в нашем исследовании было выявлено четыре значимых (табакокурение, прием амиодарона, пожилой возраст и прием препаратов группы статинов); все они, по нашим данным, ассоциированы с повышением чувствительности к АВК. Наши данные о роли курения отличаются от результатов большинства исследований, где эта особенность обычно рассматривается как незначимая или повышающая резистентность к АВК [16-18], хотя ряд клинических случаев и исследований с нашими данными согласуется [18]. Возможно, это связано с особенностями российской популяции (высокая распространенность табакокурения, особенности фармакокинетики продуктов сгорания), так как вклад каждого параметра при регрессионном анализе зависит в том числе и от частоты его встречаемости. Суммарный вклад выявленных ненаследственных факторов составил 7,9%. Это несколько меньше, чем в большинстве крупных исследований [1, 7, 9], что, вероятно, связано с меньшей выборкой и невозможностью достоверного учета редких и/или слабо влияющих факторов, таких как прием антиагрегантов, антибиотиков или дигоксина.
По результатам исследования нами было составлено регрессионное уравнение, позволяющее с указанной точностью рассчитать индивидуальную дозу антикоагулянта (см. с. 27). Аналогичные калькуляторы создавались и по итогам других крупных исследований [1, 7, 9, 10, 12], они объясняют до 60% изменчивости дозы препарата.
Сложность при оценке факторов, влияющих на чувствительность к варфарину и другим АВК, представляет нестабильное MHO. Нами показано, что среди пациентов высока частота «варфарин-чувствительных» генотипов (аллели CYP2C9*3, VKORC1 c. -1639 A и c. 2255T у них встречаются в 2-2,5 раза чаще) и низкая индивидуальная доза АВК, но нет значимого повышения частоты ненаследственных факторов чувствительности к варфарину. Следовательно, пациентов из этой группы невозможно выявить до начала подбора дозы варфарина или до проведения фар-макогенетического тестирования. У таких пациентов крайне сложно (или вообще невозможно) подобрать стабильную дозу варфарина, при которой MHO не колеблется, выходя за пределы терапевтического диапазона. Непосредственные патогенетические механизмы, объясняющие разный ответ у одних и тех же пациентов на одну и ту же дозу АВК в разное время, недостаточно изучены. Однако видно, что у этих пациентов генетическое тестирование не позволяет добиться ускорения подбора дозы антикоагулянта даже на стартовом этапе (см. результаты). Доля выявленных нами на этапе подбора дозы пациентов с признаками нестабильного ответа на терапию АВК составила 16,2%. При длительном наблюдении доля таких пациентов оказывается выше. Так, в исследовании R. Pisters et al. [19] (на его основе была предложена шкала HAS-BLED для оценки риска геморрагических осложнений при приеме варфарина) распространенность нестабильного MHO по итогам годичного наблюдения оценивается в 33,7%. В группе пациентов с дозой варфарина ниже средней (менее 4,7 мг/сутки) было больше пациентов с нестабильным MHO, чем среди пациентов с индивидуальной дозой выше средней (24% против 7% пациентов). Именно в этой группе больных фармакогенетическое тестирование не позволяло значимо ускорить подбор дозы варфарина. К сожалению, в настоящий момент невозможно достоверно оценить место генетического тестирования у пациентов с высоким риском нестабильного MHO. В то же время представляется заслуживающим дальнейшего изучения вопрос использования фармакогенетических данных не только для оптимизации антикоагулянтной терапии, но и для раннего (до начала терапии варфарином) выявления пациентов с заведомо высоким риском нестабильного ответа на терапию АВК. Это могло бы позволить своевременно и обоснованно решать вопрос об использовании других групп пероральных антикоагулянтов.
По результатам нашего исследования у ряда пациентов фармакогенетическое тестирование позволяет ускорить достижение оптимального уровня гипокоагуля-ции. Однако этот эффект зависит не только от генетических факторов, но в некоторой степени и от ненаследственных факторов — статуса курильщика, приема амиодарона и статинов и от возраста пациента. У этих факторов есть определенная прогностическая ценность: чем больше у человека ненаследственных детерминантов чувствительности к АВК (а их, в отличие от генотипа, можно определять, не прибегая к фармакогенетическому тестированию), тем менее эффективным становится генетическое тестирование (рис. 4).
Таким образом, ценность фармакогенетического тестирования (в виде геноти-пирования по трем полиморфизмам — CYP2C9*2, CYP2C9*3 и VKORC1 c. 2255C > T) максимальна в когорте пациентов моложе 65 лет, не принимающих амиодарон, некурящих и не получающих терапию статинами, а также среди пациентов, не соответствующих этим критериям лишь по одному из 4 признаков. Для оценки эффективности фармакогенетического тестирования у остальных пациентов требуются
Группы пациентов ■ Контроль □ Основная
0 12 3
Количество ненаследственных предикторов чувствительности к варфарину у пациента
Рис. 4. Средняя длительность подбора индивидуальной дозы варфарина у пациентов с разным количеством ненаследственных факторов чувствительности к АВК р0< 0,1; р1 < 0,05; р2>0,9; р3>0,9.
дальнейшие исследования. Например, J. B. Schwartz et al. [20] отмечают, что у пожилых пациентов чувствительность к варфарину сильно отличается от предсказанной по генетическому тестированию. Кроме того, известно, что сопутствующая медикаментозная терапия и пожилой возраст являются независимым фактором риска кровотечений при терапии варфарином на этапе титрации дозы [19]. Доля пациентов с низким количеством ненаследственных детерминантов дозы варфарина в нашей выборке составила 80%, однако, скорее всего, этот процент сильно варьирует в разных когортах пациентов. (Например, кардиохирургические пациенты получают более интенсивную кардиотропную терапию и имеют более высокую мотивацию к прекращению курения, а пациенты со спровоцированными тромбозами вен нижних конечностей моложе и реже болеют сердечно-сосудистыми заболеваниями, а значит, реже принимают статины и антиаритмические препараты.) Этот факт можно учитывать в условиях, когда невозможно проводить такие сложные генетические тесты всем принимающим варфарин пациентам.
Также следует отметить, что можно проводить генотипирование не только перед назначением АВК, но ив пределах первых 3 дней после назначения, в том числе после получения первых данных по динамике МНО. Если планируется такая стратегия, следует начинать титрование дозы с эмпирической (например, для российской популяции это около 5 мг в день для молодых и 3,75-4,4 мг в день для пациентов старше 65 лет). В этом случае можно использовать фармакогенетическое тестирование толь-
ко у пациентов с динамикой MHO, характерной для «варфарин-чувствительных» или «варфарин-резистентных» лиц. По нашим данным, это около 50% пациентов.
Таким образом, наши данные позволяют очертить группу пациентов, у которых можно рекомендовать фармакогенетическое тестирование на чувствительность к варфарину как надежный метод, оптимизирующий подбор антикоагулянт -ной терапии и минимизирующий риск ятрогенных осложнений.
Литература
1. Wells P S., Majeed H., Kassem S. et al. A regression model to predict warfarin dose from clinical variables and polymorphisms in CYP2C9, CYP4F2, and VKORC1: Derivation in a sample with predominantly a history of venous thromboembolism // Thrombosis research. 2010. Vol. 125. P. 259-264.
2. Сулимое В. А. и др. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий, рекомендации BHOK и BHOA // Российский кардиологический журнал. 2013. № 4 (102), прил. 3. С. 1-100.
3. Кропачееа Е. С. Актуальные вопросы терапии варфарином для практикующих врачей // Российский медицинский журнал. 2012. № 14. С. 686-692.
4. Воробьее А. В., Макацария А. Д. Противотромботическая терапия у онкологических больных // Практическая медицина. 2014. № 5 (81). С. 18-28.
5. Саеельее В. С. и др. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология. 2010. № 4 (2). С. 3-37.
6. Aithal G. P., Kesteven P. J. et al. Association of polymorphism in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications // Lancet. 1999. Vol. 353. P. 317-319.
7. Wadelius M., Chen L. Y., Lindh J. D., et al. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting // Blood. 2009. Vol. 113 (4). P. 784-792.
8. Cooper G. M., Johnson J. A., Langae T. Y et al. A genome-wide scan for common genetic variants with a large influence on warfarin maintenance dose // Blood. 2008. Vol. 112. P. 1022-1027.
9. Gage B. F., Eby C., Johnson J. A. et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin // Clin pharmacol pher. 2008. Vol. 84 (3). P. 326-331.
10. Wadelius M., Chen L. Y., Eriksson N. et al. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism // Human Genetics. 2007. Vol. 121. Р. 23-34.
11. Rieder M. J., Reiner A. P., Gage B. F. et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose // New Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. Р. 2285-2293.
12. The international warfarin pharmacogenetics consortium. estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data // New Engl. J. Med. 2009. Vol. 360 (8). P. 753-764.
13. Кох H. В., Цеетоеская Г. А., Ноеикоеа Я. В. и др. Вклад генетических маркеров в изменение терапевтической дозировки варфарина // Вестник Hry Серия: Биология и клиническая медицина. 2011. №9(4). С. 148-154.
14. U. S. FDA press release: FDA approves updated warfarin (Coumadin) prescribing information. URL: http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01684.html.
15. O'Malley K., Stevenson I. H., Ward C. A. et al. Determinants of anticoagulant control in patients receiving warfarin // Brit. J. din. Pharm. 1977. Vol. 4. P. 309-314.
16. Kornblith A., Heard K. Reliability and validity of 5 databases for the identification of warfarin-medication interactions // Clinical and applied thrombosis/hemostasis. 2011. Vol. 17(6). Р. 95-97.
17. Nutescu E., Chuatrisorn I., Hellenbart E. Drug and dietary interactions of warfarin and novel oral anticoagulants: an update // J. Thromb. Thrombolysis. 2011. Vol. 31. P. 326-343.
18. Nathisuwan S., Dilokthornsakul P., Chaiyakunapruk N. et al. Assessing evidence of interaction between smoking and warfarin. A systematic review and meta-analysis // Chest. 2011. Vol. 139 (5). P. 1130-1139.
19. Pisters R., Lane D. A., Nieuwlaat R. et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation // Chest. 2010. Vol. 138 (5). P. 1093-1100.
20. Schwartz J. B., Kane L., Moore K., Wu A. H. B. Failure of pharmacogenetic-based dosing algorithms to identify older patients requiring low daily doses of warfarin // JAMA. 2011. Vol. 12 (9). P. 633-638.
References
1. Wells P. S., Majeed H., Kassem S. et al. A regression model to predict warfarin dose from clinical variables and polymorphisms in CYP2C9, CYP4F2, and VKORC1: Derivation in a sample with predominantly a history of venous thromboembolism. Thrombosis research, 2010, vol. 125, pp. 259-264.
2. Sulimov V. A. i dr. Diagnostika i lechenie fibrilliatsii predserdii, rekomendatsii VNOK i VNOA [RSC National Guidelines of Atrial Fibrillation]. Rossiiskii kardiologicheskii zhurnal [Russian cardiolody journal]. 2013, no. 4 (102), Application 3, pp. 1-100. (In Russian)
3. Kropacheva E. S. Aktual'nye voprosy terapii varfarinom dlia praktikuiushchikh vrachei [Actual problems of warfarin therapy for general practitioners]. Rossiiskii meditsinskii zhurnal [Russian medical journal]. 2012, no. 14, pp. 686-692. (In Russian)
4. Vorobev A. V., Makatsariia A. D. Protivotromboticheskaia terapiia u onkologicheskikh bol'nykh [Antithrombotic therapy in oncology patients]. Prakticheskaia meditsina [Practical medicine]. 2014, no. 5 (81), pp. 18-28. (In Russian)
5. Savel'ev V. S. i dr. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike, lecheniiu i profilaktike venoznykh tromboembolicheskikh oslozhnenii [The Russian clinical recommendations on diagnostics, treatment, and prophylaxis of venous thromboembolism]. Flebologiia [Flebology]. 2010, no. 4 (2), pp. 3-37. (In Russian)
6. Aithal G. P., Kesteven P. J. et al. Association of polymorphism in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet, 1999, vol. 353, pp. 317-319.
7. Wadelius M., Chen L. Y., Lindh J. D., et al. The largest prospective warfarin-treated cohort supports genetic forecasting. Blood, 2009, vol. 113 (4), pp. 784-792.
8. Cooper G. M., Johnson J. A., Langae T. Y. et al. A genome-wide scan for common genetic variants with a large influence on warfarin maintenance dose. Blood, 2008, vol. 112, pp. 1022-1027.
9. Gage B. F., Eby C., Johnson J. A. et al. Use of pharmacogenetic and clinical factors to predict the therapeutic dose of warfarin. Clin pharmacol pher., 2008, vol. 84 (3), pp. 326-331.
10. Wadelius M., Chen L. Y., Eriksson N. et al. Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism. Human Genetics, 2007, vol. 121, pp. 23-34.
11. Rieder M. J., Reiner A. P., Gage B. F. et al. Effect of VKORC1 haplotypes on transcriptional regulation and warfarin dose. New Engl. J. Med., 2005, vol. 352, pp. 2285-2293.
12. The international warfarin pharmacogenetics consortium. estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. New Engl. J. Med., 2009, vol. 360 (8), pp. 753-764.
13. Kokh N. V, Tsvetovskaia G. A., Novikova Ia. V. i dr. Vklad geneticheskikh markerov v izmenenie terapevticheskoi dozirovki varfarina [The use of genetic testing for personalized optimization of warfarin therapy]. Vestnik NGU. Seriia: Biologiia i klinicheskaia meditsina [Vestnik NGU. Series: Biology and Clinical Medicine]. 2011, no. 9 (4), pp. 148-154. (In Russian)
14. U. S. FDA press release: FDA approves updated warfarin (Coumadin) prescribing information. Available at: http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01684.html
15. O'Malley K., Stevenson I. H., Ward C. A. et al. Determinants of anticoagulant control in patients receiving warfarin. Brit. J. Clin. Pharm., 1977, vol. 4, pp. 309-314.
16. Kornblith A., Heard K. Reliability and validity of 5 databases for the identification of warfarin-medication interactions. Clinical and applied thrombosis/hemostasis, 2011, vol. 17 (6), pp. 95-97.
17. Nutescu E., Chuatrisorn I., Hellenbart E. Drug and dietary interactions of warfarin and novel oral anticoagulants: an update. J. Thromb. Thrombolysis, 2011, vol. 31, pp. 326-343.
18. Nathisuwan S., Dilokthornsakul P., Chaiyakunapruk N. et al. Assessing evidence of interaction between smoking and warfarin. A systematic review and meta-analysis. Chest., 2011, vol. 139 (5), pp. 11301139.
19. Pisters R., Lane D. A., Nieuwlaat R. et al. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation. Chest., 2010, vol. 138 (5), pp. 1093-1100.
20. Schwartz J. B., Kane L., Moore K., Wu A. H. B. Failure of pharmacogenetic-based dosing algorithms to identify older patients requiring low daily doses of warfarin. JAMA, 2011, vol. 12 (9), pp. 633-638.
Статья поступила в редакцию 8 февраля 2015 г.
Контактная информация
Дерюгин Михаил Владимирович — доктор медицинских наук, профессор; Mvd@spb.helix.ru
Задворьев Сергей Федорович — врач-интерн; zadvoryevsf@yandex.ru
Deryugin Mikhail V. — M. D., Professor; Mvd@spb.helix.ru
Zadvorev Sergey F.— Hospital Intern; zadvoryevsf@yandex.ru
