CC BY
6
УДК 616.12-008.331.1-085.225:616.61-002
ФАРМАК0ТЕРАП1Я ХВОРИХ НА РЕН0ПАРЕНХ1МНУ Г1ПЕРТЕН31Ю 3 УРАХУВАННЯМ П0Л1М0РФ13МУ ГЕН1В АНГ10ТЕН3ИНУ - II ПЕРШ0Г0 ТИПУ
Нерух 1.А.
Вищий державний навчальний заклад УкраТни «УкраТнська медична стоматолопчна академ1я», м. Полтава
У роботг представлен резулътати ефективностг лгкування кандесартаном хворих на ренопа-ренхгмну ггпертензгю з урахуванням генотипу, вивчено розподглення частот генотипгв г алелей гена АТ1Р у даног групи хворих серед Полтавсъког популяцгг та вивченг особливостг перебггу за-хворювання у групах з ргзними генотипами. Отриманг резулътати свгдчатъ про переважання у цих хворих генотитв Аа г АС та алеля А, вгдзначено також бглъш тяжкий перебгг у них гг-пертензивного синдрому. Кандесартан у виглядг монотерапгг виявив високу клгнгчну ефектив-нгстъ у всгх пацгентгв з генотипами АС та у 71,4 % хворих з генотипом АА. Хворг з генотипом АА мали важчий перебгг хвороби, потребували бглъшог дози кандесартану або комбгнованог те-рапгг. Вивчення полгморфгзму гена рецептора ангготензина II першого типу дае можливгстъ прогнозувати перебгг основного захворювання, ренопаренхгмног ггпертонгг, запобггти розвитку можливих ускладненъ та в гндивгдуалъному порядку пгдгбрати ефективну дозу кандесартану.
Ключов1 слова: ренопаренх1мна ппертоыя, пол1морф1зм, ген рецептора анпотензина II першого типу, кандесартан.
Ренопаренхшна ппертензт (РГ) е одним ¡з тя- тивна дт, стимуляцт апоптозу [11]. жких ускладнень захворювань нирок. Проблема Враховуючи р\зн'\ ефекти зв'язування АТ-11 з
профтактики, д1агностики та лкування його рецепторами, стае зрозумтим перспектив-залишаеться протягом багатьох роюв актуаль- не застосування блокатори рецептор^ АТ-11 для ною задачею сучасноТ нефрологи. Одним ¡з можливих вар1ант1в вир1шення даноТ проблеми е зниження активное^ ренн-анпотензиновоТ сис-теми (РАС), яка вщ1грае важливу роль не ттьки у формуваны та утриманы високого р1вня артер1ального тиску (АТ), а й сприяе ураженню оргаыв - цтей [4].
1нг1б1тори ангютензин-перетворюючого фермента (АПФ), стали першою фармаколопчною групою, що впливала на РАС, вони блокують перетворення неактивного анпотензина I в ак-тивний ангютензин II (АТ-11). За час використан-ня препарат^ даноТ групи в клЫщ отримаы дан1 щодо позитивного впливу 1АПФ на мкроальбумнур1ю, сповтьнення прогресування нирковоТ дисфункцп, покращення виживання хворих з АГ та ураженням нирок. Також було ви-явлено ряд побнних ефект1в, таких як накопи-чення брадикнна в тканинах та активаця аль-тернативних шлях1в утворення АТ-11 [11].
Впровадження антагоыств рецептор^ ангю-тензину II стало найбтьш визначним досягнен-ням 90-х роюв у кл1н1чн1й фармакотерапи РГ. Як показали дослщження, блокатори рецептор!в АТ-11 селективно зв'язуються з рецепторами 1 типу (АТ1Р) I не блокують рецептори 2 типу [6]. Саме АТ1Р реал^ус таю ефекти АТ-И, як вазо-констрикц1я, змна швидкост1 кпубочковоТ фтьт-раци (ШКФ), затримка Ыа та води, пролфераця гладеньких м'яз1в, ппертроф1я кардюмюцит1в, пщвищення р1вня вазопресину, стимуляцт синтезу I секреци альдостерону, стимуляця спраги та прип-нчення утворення ренту [10]. За допомо-гою рецептор^ 2 типу реал^уються "протектив-нГ ефекти АТ-11 - вазодилятац1я, натрмурез, зв1-льнення N0 та простацикпну, антипрол1фера-
лкування АГ. Переваги цсТ групи препарат^ -поступове досягнення та стмке збереження цн льових показниюв АТ, можливють застосування один раз на добу, простий пщб1р дози та набли-жена до плацебо переносимють [2]. Препаратам цсТ групи притаманы органопротекторы власти-вост1, водночас вони не викликають сухого кашлю, на вщмЫу в1д ¡нпб1тор1в АПФ [10].
У ряд1 визначних шннних дослщжень було доведено, що блокатори рецептор! в АТ-11 здаты покращувати прогноз виживання та запоб1гати уекпадненням АГ [1]. Зпдно з базою даних Merck-Medco, узагальнена ¡нформац1я про застосування антиппертензивних препарата у США, тривалий прийом блокатор1в рецептор^ АТ-11 характеризусться найвищою прихильнютю хворих до лкування, пороняно з ¡ншими меди-каментозними засобами [9].
В наш час на значну увагу заслуговус один ¡з препарат^ цеТ групи - кандесартан, що мае високу спорщненють до АТ1Р та клннну ефектив-нють I добре переноситься хворими [ 1,2 ].
Хвор1 з р^ними генетичними вар1антами будо-ви гена АТ1Р мають р^ну чутливють до препарат^ - блокатори АТ1Р. Описано бтьше 10 ви-д1в пол1морф1зму АТ1Р, частое вивчасться нон-сенс-мутацт А1166С, в як1й аден1н (А) в 1166 положены змЫюеться на цитозин (С).
Дан1 л1тератури щодо асоц1аци пол1морфних фактор1в гена судинного рецептора АТ-11 Р1 з розвитком та переб1гом АГ при захворюваннях нирок е суперечливими [3,5,7]. За результатами багатьох дослщжень було виявлено нижчий нир-ковий кровоток, плазмотокта ШКФ в АС/СС груп1 пор1вняно с АА групою, який позитивно змЫю-ються п1сля впливу г1потензивних препарат^ 61-
* Дана стаття е фрагментом НДР: ,Досл1дження молекулярно-генетичних аспект/в патогенезу артер/альноТ г/пертензп у хворих на дисциркуляторну енцефалопатт для розробки нових метод/в д/агностики та диференц/йованого лкування НДР 0104и05763".
Том 7, Выпуск 3
117
BiCHHK Украгнсъког жедичног стоматологгчног акадежШ
льшою Mipora в АС/СС rpyni, тобто С алель пов'язаний з пщвищеною ¡нтраренальною та пе-рифермною д1ялы-лстю AT II [7 ].
Останым часом в л1тератур1 з'являються даы про ефективнють лкування цих захворювань блокаторами АТ1Р (лозартаном, ¡рбесартаном, валсартаном), враховуючи пол1морф1зм гена АТ1Р [8].
Мета роботи - вивчити ктннну ефективнють блокатора АТ1Р кандесартану цилексетилу в залежност1 в1д пол1морф1зма гена рецептора першого типу до AT-II у хворих на РГ, яка розви-нулась внаслщок тубулонтерстицального ура-ження нирок.
Матер1али i методи дослвдження
Нами обстежено 30 чоловшв BiKOM в1д 25 до 60 роюв (38,60+ 5,33), як1 страждали на хроннний п1слонефрит з РГ та проходили курс л1кування на 6a3i 1 MicbKoi кл1н1чноТ лкары м.Полтави. Дав-HicTb захворювання нирок становила в1д 3 до 25 poKiB, тривалють АГ в1д 3 до 10 poKiB (6,37+3,87). До контрольно!' групи увмшли 40 здорових нор-мотензивних oci6 вщповщного в1ку.
Bei XBopi пройшли ретельне шннне, лаборато-рне та ¡нструментальне обстеження з метою уточнения д1агнозу та генезу АГ, вивчення ступеня ураження оргаыв-цтей. Хворим призначали еле-ктрокардюграфнне, ехокардюскотчне доелн дження, огляд очного дна, реоенцефалограцю, консультаци офтальмолога, невропатолога. 3
Розпод/лення частот zeHomunie
метою вивчення алелей пол1морфноТ дтьниц (А1166С) гена судинного рецептора АТ1Р проводилось видтення геномноТ ДНК ¡з венозноТ KpoBi обстежуваних методом фенол-хпороформноТ ек-стракци. Пол1морфний участок ДНК амплфкува-ли за допомогою пол1меразноТ реакцИ на амплф-KaTopi "Терцик" (Москва) (Чистяков Д.А.,и соавт., 2000). Половин! групи хворим (14 oci6) призначали кандесартан цилексетил ( Кандесар, Ранбака ) в доз1 4-16 мг на добу, одноразово вранц у ви-гляд1 монотерапи, або разом з лЫнопртом ( 5 мг/добу) чи ппот1азщом (25 мг/добу ). Хворих ог-лядали щоденно впродовж перших 2 тижыв, пот1м щомюяця впродовж п1вроку, проводили титрування дози кандесартану в залежност1 в1д генотипу. За критери оцнки ппотензивного ефек-ту препарата використовували динамку систолнного та д1астол1чного артер1ального тиску (AT), усунення суб'ективних неприемних прояви хвороби (головний бть, головокружння, втомлюванють, зниження працездатност|). Ста-тистичну обробку даних проводили за допомогою комп'ютерноТ д1агностики Microsoft Excel з вико-ристанням непараметричних метода.
Результати та ix обговорення
Основним завданням першоТ частини доелн дження було визначення розподту частот генотитв i алелей гена АТ1Р серед обстежених хворих (табл. 1).
Таблиця 1.
i алелей генаАТ1Р у хворих на РГ серед ПолтавськоТ популяцп
Генотип, алель Вся когорта хворих, % (n=30) BiK середнш BiK виникнення пщвище-ного AT Тривалють захворювання нирок
АА 29,2 (n =9) 41,63±3,5 51,9±4,3 14,7±3,8
АС 66,6 (n=19) * 35,6±2,6 41,9±6,5 25,9 ±4,7 *
СС 4,2 (n=2) ** 40,0±5,0 44,3±2,6 36,8±3,47 **
А 93,3 (n=28) 37,42±2,2 49,8±4,2 11,6±1,77
с 70 (n=21) *** 36,22±2,38 41,2±3,4 11,6±1,77
*- розб/жн/сть показник1в у групах з генотипами АА та АС;
**- розб1жнють показник/в у групах з генотипамиАС та СС;
***- розб1жнють показник/в у групах хворих, що мають алель А та алель С достов!рна (р<0,05)
Зпдно отриманих даних, виявлена висока частота алеля А \ генотитв АА та АС серед хворих на РГ. Серед здорових ос1б частота генотитв становила: АА- 51%, АС- 34%, СС- 15%, алель А- 85%, алель С- 49%.
Отже, серед хворих на РГ генотип АС зустрнаеться в 2 рази частше, пороняно з1 здо-ровими особами, генотип АА - у 1,7 рази рщше, а генотип СС - в 3,6 раз1в рщше. Апель С у хворих на РГ зустрнаеться в 1,4 рази частше, ыж у здорових, частота алеля А суттево не вщрЬнясться.
Проведеними раыше дослщженнями нами бу-ла виявлена висока частота алеля С I генотитв АС (53%) I СС (27%) у хворих на ппертоннну хворобу (ГХ) [5]. Звертае на себе увагу висока частота генотипу СС у хворих на ГХ ( в 6,4 раз1в бтьше, н1ж при РГ, та у 1,8 раз1в бтьше, н1ж у здорових) та алелю С, пор1внюючи з показника-ми здорових та хворих на РГ.
Таким чином, можна зробити висновок, що
присутнють алеля С асоц1юеться з ГХ, тод1 як алель А част1ше зустрнасться у хворих з РГ. Генотип АА пов'язаний з нормотенз1ею, а серед п-пертензивних пац1ент1в гетерозиготи АС част1ше зустрнаються у хворих на РГ.
Звертае на себе увагу вщносно старший в1к виникнення тдвищеного АТ у хворих з генотипом АА, ыж з генотипом СС. Тривалють захворювання нирок бтьша у хворих з генотипом СС (у 2,5 рази), у пороняны з генотипом АА.
Отже, у хворих з генотипом АА ппертензт розвинулась в бтьш зртому вщ1 з меншою тривалютю захворювання нирок, тод1 як ухворих з генотипом СС захворювання розвинулось в молодому вщ1 на фоы довготривалоТ патологи нирок.
Друга частина дослщження включала вивчення ступеня тяжкост1 переб1гу РГ та динамку АТ до та теля прийому кандесартану (табл. 2).
Таблиця 2
Динамка АТ пюля прийому кандесару у хворих на РГ
Пом1рний стутнь АГ, % (п=9) Тяжкий переб1г АГ, % (п=5) Динамта АТ, мм. рт. ст.
с 5 -0 Систолнний АТ Д1астол1чний АТ
° 1 £ 5 Максима-льн1 цифри На початку л1кування Через 14 Дн1в Через 1 м1с. Через 4 мю. Максима-льн1 цифри На початку л ¡кування Через 14 дн1в Через 1 мю. Через 4 м1с.
А А 33,33 (3) 80 (4) 198,5+7,13 186,17+8,43 173,15+5,33 138,0+4,7 132,41+9,23* 118,78+5,69 112,38+ 6,89 99,13+ 4,02 88,53+6,5 9 84,31+5, 92 *
А С 55,56 (5) 20 (1) 193,22+6,47 174,03+ 6,13 162,3+4,17 133,4+2,4 129,89+6,23 112,51+3,85 98,73+ 2,01 р,<0,05 96,18+ 4,82 90,33+2,8 8 86,79+2, 31 *
С С 11,11 (1) 0 180 150 140 130 125 110 100 100 90 85
А 88,89 (8) 100(5) 194,56+5,7 192,34+ 9,31 181,4+6,7 154,8+6,9 126,5+6,83** 106,21+4,92 102,27+ 4,26 97,3+ 4,12 89,77+3,9 6 87,53+ 4,24
С 66,67 (6) 20 (1) 176,36+6,33 161,4+ 7,82 р2<0,05 146,3+9,21 р2<0,05 141,3+3,76 130,11+3,61* 103,22+5,43 95,05+ 4,36 89,3+ 7,01 84,3+6,32 83,21+5, 84
*- розб/жнють показник/в до початку лкування I через 4 мюяц/ £ кування I через 4 мюящ е в/рог/дною (р<0,01); р1- розб р2- розб1жнють показник/в в групах з алелем А та С
Вщповщний ступЫь АГ встановлювався, в1д-повщно до кпасифкацп, враховуючи ураження оргаыв-цтей, тому на пщстав1 отриманих даних можна зробити висновок, що у вах хворих спо-стер1гався середньоТ тяжкост1 та тяжкий переб1г ппертензи. Хвор1 з генотипом АА мал и переваж-но тяжкий переб1 г хвороби, бтьш високий р1вень як систолнного так \ д1астолнного тиску на початку лкування. Для генотипу АС був характерний переб1г середньоТ тяжкостк Власники алелю А мали бтьш високий р1вень АТ до початку лку-вання, як1 достовфно вщр^нялись вщ показниюв у хворих, що мали апель С.
Отже, алель А переважав серед хворих з тяжким переб1гом хвороби.
Через два тижы прийому кандесартана систолнний АТ (САТ) у пац1ент1в знизився на 7,2; 7,01; 6,82% вщповщно в АА, АС, СС трупах. Зниження д1астолнного артер1ального тиску (ДАТ) вщбулось вщповщно на 12,3; 2,5% в трупах АА та АС.
Спостереження через 4 мюяц1 лкування кан-десартаном показали, що САТ знизився на 29,4%; 21,5%; 17,7 % вщповщно АА, АС, СС генотипам. Ц1 дан1 ще раз пщтверджують, що найбтьший ефект ппотензивного лкування спостер1гався у пац1ент1в з генотипом АА, пот1м АС \ СС. Нами визначено статистично достовф-не зниження САТ в ус1х групах хворих, найбть-ше - у АС груп1 та у тих, що мають алель А. Що-до ДАТ, вщзначено достовфне зниження АТ в групах з АА та АС генотипами (див. таб. 2).
Важливими критер^ми ефективност1 препарат^ е можливють застосування Тх у вигляд1 монотерапи, доза та ктьюсть препарат^, що забезпечують досягнення цтьових значень.
Застосування кандесартана у вигляд1 монотерапи дозволило досягнути цтьових значень у вах пацент1в з генотипом АС \ СС, двое хворих з генотипом АА потребували комбнованоТ терапи (додавали ппот1азид 25 мг /добу -1 випадок, лЬноприл 5 мг/добу -1 випа-док).
Кандесартан був ефективний у хворих з гено-
в/рог/дною (р<0,05); ** - розб/жнють показник/в до початку л-жнють показник/в в групах з генотипамиАА та АС
типами АС та СС в доз1 4-8 мг, призначення 8-16 мг кандесартану потребували хвор1 з генотипом АА.
Вс1 хвор1 добре переносили лкування, адекватна корекц1я АТ досягнута впродовж 14 дыв у 71,6 % хворих, впродовж 4 мюяцв - у 92,8 % хворих. Попршення стану, непереносимють препарату, неефективысть лкування не вщмнали у жодному випадку.
Отримаы дан1 свщчать про високу кпУчну ефективысть застосування блокатора АТ II - кандесартану у хворих на РГ та пщтверджують доцты-мсть подальшого поглибленого вивчення пол1морф1зму гена АТ1Р у хворих на тубулонте-рстиц1альн1 захворювання нирок з метою вивчення взаемозв'язку переб1гу захворювання та генотипу, пщбору ефективного лкування та за-поб1гання тяжким ускладненням.
Висновки
1. У хворих на РГ переважае генотип АС -66,6% ; генотип АА виявлений у 29,2 % ; СС- у 4,2% обстежених.
2. При пороняны ппертензивних та нормотен-зивних груп оаб встановлено, що найчастше генотип АС зустрнаеться у хворих на РГ, генотип СС виявлений серед хворих на РГ найрщше, а генотип АА займае пром1жне значения: виявлений у 1,7 раз1в рщше, ыж у здорових та в 2,2 рази частше, ыж у хворих на ЕГ.
3. Хвор1 з генотипом АА мали важчий переб1г хвороби, потребували 51льшоТ дози кандесартану або комб1нованоТ терапи.
4. Кандесартан у вигляд1 монотерапи виявив високу кпннну ефективнють у вах пац1ент1в з генотипами АС та у 71,4 % хворих з генотипом АА.
Л1тература
1. Дзяк О.Я., Колесник Т.В., Абу Шихаб Н. Опыт длительного применения кандесара в лечении артериальной гипертензии // Укр. Терапевт. журн. - 2004.- №1.-С. 45-48.
2. Леонова М.В. Клиническая фармакология антагонистов рецепторов ангиотензина -II // Фарматека .-2003.-№12.-С.42-47.
3. Летик В.И. Современные представления о ренин-ангиотензиновой системе и возможных способах подавления ее активности // Врачебная практика.-1999.- №1.- С.67-70.
Том 7, Випуск 3
119
BiCHHK Украгнсъког жедичног стожатологгчног акадежШ
4. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Напалков Д.А. Генетические ас- 8. пекты в патогенезе и лечении артериальных гипертоний // Тер. архив.-1999.-№4.-С.68-71. 9.
5. Полиморфизм гена рецептора ангиотензина II первого типа в связи с развитием эссенциальной артериальной гипертензии / 10 Кайдашев И.П., Савченко Л.Г., Расин M.C., Ножинова О.А. и др. // Матер1али XV зТзду терапевт1в УкраТни (21-23 кв1тня).-КиТв.-2004.-C.171-172.
6. Сидоренко Б.А., Иосава И.К., Киктев В.Г., Преображенский Д.В. Блокаторы AT-1 ангиотензиновых рецепторов как новая группа 11 антигипертензивных препаратов // Клиническая фармакология и терапия.- 1999.-т.8.-№6.-С.38-45.
7. Angiotensin converting enzyme gene polymorphism predicts blood 12 pressure response to angiotensin П receptor type 1 antagonist treatment in hypertensive patients / Kurland L., Melhus H., Karlsson G., Kahan Т., et all. // J Hypertens.- 2001.-V.19.-N10.-P.1783-1787.
Реферат
ФАРМАКОТЕРАПИЯ БОЛЬНЫХ РЕНОПАРЕНХИМНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЮЕЙ СУЧЕТОМ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ АНГИОТЕНЗИНА- II ПЕРВОГО ТИПА Нерух И.А.
Ключевые слова: ренопаренхимная гипертония, полиморфизм, ген рецептора ангиотензина ll первого типа, кандесартан.
В работе представлены результаты эффективности лечения кандесартаном у больных ренопарен-химной гипертензией с учетом генотипа, изучено распределение частот генотипов и аллелей гена АТ1Р у этих больных в Полтавской популяции и особенности течения заболевания в группах с разными генотипами.Полученные результаты указывают на преобладание у этих больных генотипов АА, АС и аллеля А, отмечено также более тяжелое течение у них гипертензивного синдрома.Кандесартан в виде монотерапии имел высокую клиническую эффективность у всех пациентов с генотипами АС и у 71,4 % больных с генотипом АА.Больные с генотипом АА имели более тяжелое течение заболевания и нуждались в назначении большей дозы кандесартана или комбинированной терапии. Изучение полиморфизма гена рецептора ангиотензина ll первого типа дает возможность прогнозировать течение основного заболевания, ренопаренхимной гипертонии, предостеречь развитие возможных осложнений и в индивидуальном порядке подобрать эффективную дозу кандесартана.
Summary
DRUG THERAPY OF PATIENTS WITH RENOPARENCHYMAL HYPERTENSION WITH THE REGARD FOR I TYPE ANGIOTENSIN -II GENE POLYMORPHISM Nerukh I.A.
Key words: renoparenchymal hypertension, polymorphism, angiotensin II gene receptor, candesartan
The paper represents the results of the effectiveness of the therapy with candesartan patients having renoparenchymal hypertension with the regard for genotype, the revealed distribution of the frequency of genotypes and AT1R gene alleles in the patients of the Poltava region. The data obtained showed the prevalence of genotypes AA, AC, and A allele in the patients as well as the more severe course of hypertensive syndrome. Monotherapy with candesartan was of high clinical effectiveness in all the patients having AC genotypes and in 71.4% patients having AA genotype. The course of the disease in the AA genotype patients was more severe, so they required large dosage of candesartan or combined therapy. The study of I type polymorphism of angiotensin II gene receptor allows to make a prognosis of the course of the underlying disease, renoparenchymal hypertension, and to prevent the development of possible complications and to find out effective dosage of candesartan.
Baudin B. Angiotensin n receptor polymorphizms in hypertension // Pharmacogenetlcs.-2002.-3(1).-P.65-73.
Bloom B.S. Continuation of inicial antihypertensive medication after 1 year of therapy //Clin. Ther.-1998.-Vol.20.-P.671-681. Cuspidi C., Muiesan M.L., Valagussa L. et al., jn behalf of the Investigators. Comparative effects of candesartan and enalapril on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension: the candesartan assessment in the treatment of cardiac hypertrophy (CATCH) studi //J. Hypertension.-2002.-Vol.20.-P.2293-2300. Timmerans P.B., Smith R.D. Angiotensin n receptor subtypes: selective antagonists and functional correlates // Eur Heart J.-1994.-V.15 (suppl. D).-P.79-87.
Timmerans P.B. Pharmacological properties of angiotensin n receptor antagonists // Can. J. Cardiology.-1999.-Vol. 15 (Suppl.F).-P.26-28.
