CC BY
46
гемостаза. Известно, что в патогенезе воспалительных заболеваний половых органов важную роль играет ДВС-синдром с гиперкоагуляцией на фоне снижения антисвертывающей активности и угнетения фибринолиза [7,11,14]. Установлено, что экстракт ортилии оказывает регулирующее влияние на показатели коагуляционного гемостаза и фибринолиза у белых крыс, проявляя как прокоагуляционные, так и антикоагуляционные свойства в зависимости от времени действия и исходного состояния системы гемостаза в целом, повышая через 30 минут после внутрижелудочного введения активность антикоагулянтной и фибринолитической систем, а через 60 мин, увеличивая свертывание крови до состояния у интактных животных с более выраженной активацией механизмов антикоагулянтной системы. Указанное свойство экстракта ортилии, можно полагать, способствует уменьшению выраженности ДВС — синдрома.
Таким образом, сухие экстракты ортилии однобокой
и панцерии шерстистой в экспериментально — терапевтической дозе 100 мг/кг массы животных обладают антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противовоспалительным, спазмолитическим, анальгетиче-ским, жаропонижающим, антибактериальным, диуретическим и гемостатическим свойствами. Полученные в работе данные свидетельствуют о том, что широкий спектр фармакологической активности сухих экстрактов ортилии однобокой и панцерии шерстистой, обусловленный присутствием в них комплекса биологически активных веществ, может способствовать реализации их фармакотерапевтической эффективности при воспалительных заболеваниях половых органов, так как наличие болевого, гипертермического синдромов, изменений в центральной и периферической нервной системе, нарушений микроциркуляции с дефицитом кровоснабжения органов малого таза является одним из ведущих патогенетических механизмов эндометритов и сальпингитов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Барабой В.А. Растительные фенолы и здоровье человека. — М.,1984. — 160 с.
2. Беленький М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. — Л.: Медицина, 1963. — 162 с.
3. Берхин Г.П., Иванов Ю.И. Методы экспериментального исследования почек и водно-солевого обмена. — Барнаул, 1972. — 132 с.
4. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972. — 252 с.
5. Клебанов Г.Н., Бабенкова М.В., Теселкин Ю.О. и др. Оценка антиоксидантной активности плазмы крови с применением желточных липопротеидов. // Лабораторное дело. — 1988. — №5. — С. 59-62.
6. Ковалев И.Е., Данилова Н.П., Андронова С.А. и др. Влияние эномеланина на гемолиз эритроцитов, вызываемый свободно-радикальными реакциямии и другими факторами // Фармакология и токсикология. — 1986. — №4. — С. 89-91.
7. Машковский М.Д. Лекарственные средства. — М.: Медицина, 1988. — В 2-х т. Т. 1. — 203 с.
8. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др. Лабораторные методы исследования в клинике — М.: Медицина, 1987. — 320 с.
9. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. — М.: Медицина, 1983. — 15 с.
10. Методы исследования гемостаза: Метод. рекомендации МЗ РФ. — М.: Медицина, 1993. — 46 с.
11. Серов В.Н., Прилепская В.Н., Пшеничникова Т.Я. и др. Практическое руководство по гинекологической эндокринологии — М.: Росфармамед, 1995. — 426 с.
12. Сидоров К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических веществ. — М., 1973. — Вып. 3. — С. 47-51.
13. Стрельников Ю.С. Сравнительная характеристика противовоспалительного действия некоторых пиримидиновых производных. // Фармакология и токсикология. — 1969. — №
6. — С. 526-531.
14. Телятьев В.В. Полезные растения Центральной Сибири. — Иркутск: Вост.-Сиб. кн. изд-во, 1985. — 417с.
15. Furchgott R.F. tte pharmacological differentiation of adrenergic receptors. // Ann. N.-Y. Acad. Sci. — 1967. — V. 139. Р. 553-570.
Информация об авторах: г. Улан-Удэ, 670002, ул. Октябрьская, 36а, телефон: (3012) 448255, е-шай: [email protected].
Ботоева Елена Аполлоновна — доцент, к.м.н.,
Оленников Даниил Николаевич — старший научный сотрудник, к.фарм.н. Танхаева Лариса Максимовна — старший научный сотрудник, к.фарм.н. Николаев Сергей Матвеевич — зав. отделом, д.м.н., профессор Убеева Ираида Поликарповна — д.м.н., профессор
© УБЕЕВА И.П., БОЛДАНОВ Б.В., ГОНЧИКОВА С.Ч., НИКОЛАЕВ С. М., МАРХАЕВ А.Г. — 2010
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ БАД «БАЙКАЛЬСКИЙ 7»
ПРИ ОСТРОМ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ ПОВРЕЖДЕНИИ ПЕЧЕНИ
И.П. Убеева 1, Б.В Болданов2, С.Ч. Гончикова2,С.М.Николаев1, А.Г. Мархаев2 ^Иркутский государственный институт усовершенствования врачей, ректор — д.м.н. проф., В.В. Шпрах; кафедра клинической фармакологии и фитотерапии, зав. — доц., д.м.н. Н.В. Верлан; 2Бурятский государственный университет, ректор — член-корр. РАО, д.п.н., проф. С.В. Калмыков, кафедра инфекционных болезней,
зав. — д.м.н., проф. И.П. Убеева)
Резюме. В результате экспериментальных исследований было установлено, что БАД «Байкальский 7», состоящий из Calendula officinalis L., Rosa majalis Herrm., Grataegus sanguinea L., Inula helenium L., Helichrysum arenarium L., Glicyrrhiza glabra L., Mentha piperita L., при токсическом гепатите способствовал уменьшению выраженности основных патогенетических синдромов повреждения печени: цитолиза, холестаза, диспротеинемии. Гепатозащитный эффект развивался на фоне коррекции интенсивности свободно-радикальных процессов, уменьшения содержания малонового диальдегида и диеновых конъюгатов, повышения концентрации восстановленного глутатиона и индукции активности каталазы и супероксиддисмутазы в сыворотке крови.
Ключевые слова: комплексная фитотерапия, острый токсический гепатит, антиоксиданты, гепатопротекторы.
THE PHARMACOTHERAPEUTIC EFFICIENCY OF BIOLOGICAL ACTIVE ADDICTION «BAIKALfS-7»
ON ACUTE TOXIC LIVER INJURE
I.P. Ubeeva1, B.V. Boldanov 2, S.T. Gonchikova2, S.M. Nicolaev1, A.G. Marhaev 1 ('Irkutsk State Institute for Postdiplomer Education Doctors; 2Buryat State University, Ulan-Ude)
Summary. Experimental investigations have shown that the use of biological active addiction «BaikalIs-7» containing Calendula officinalis L., Rosa majalis Herrm., Grataegus sanguinea L, Inula helenium L, Helichrysum arenarium L., Glicyrrhiza glabra L., Mentha piperita L.on model of acute toxic hepatitis reduced basic pathogenesis syndrome of liver injure: cytolysis, cholestasis, dysproteinemia in experimental condition. The hepatoprotectiv effect was associated with correction of free radical processes: decreasing content products of lipoperoxidation and increasing of glutathione concentration, induce activation catalase and superoxidedismutase in blood plasma.
Key words: complex phitotherapy, acute toxic hepatitis, antioxidant, hepatoprotectiv effect.
Активный поиск новых лекарственных средств, обладающих гепатопротекторным действием, определяется глобальным распространением вирусных гепатитов, увеличением частоты токсических медикаментозных поражений печени, тяжестью течения заболеваний, тенденцией к затяжному и хроническому течению. Использование в лечении вирусных гепатитов противовирусных средств и иммуномодуляторов ограничивается нередкими токсическими воздействиями и побочными реакциями при недостаточном терапевтическом эффекте. В последние годы внимание гепатологов привлекает фитотерапия как дополнительное средство коррекции повреждений печени, обладающее широким спектром фармакотерапевтической активности, низкой токсичностью, возможностью длительного применения.
Цель работы состояла в определении фармакотерапевтической эффективности БАД «Байкальский-7» при экспериментальном токсическом повреждении печени.
Материалы и методы
Биологически активная добавка «Байкальский-7» представляет собой сочетание 7 видов сухого измельченного сырья лекарственных растений: цветков ноготков (Calendula officinalis L.), плодов шиповника (Rosa majalis Herrm.), плодов боярышника кроваво-красного (Grataegus sanguinea L.), корневищ девясила высокого (Inula helenium L.), цветков бессмертника песчаного (Helichrysum arenarium L.), корней солодки голая (Glicyrrhiza glabra L.) листьев мяты перечная (Mentha piperita L.), взятых в равных частях. Указанная композиция была разработана с учетом фармакологических свойств, входящих в ее состав лекарственных растений. Наличие различных по составу БАВ позволило достичь потенцирования эффектов и поливалентного профилактического действия. Доклинические исследования фармакологической активности, фар-макотерапевтической эффективности и безопасности БАД «Байкальский-7», проведенные в Институте общей и экспериментальной биологии СО РАН в соответствии с требованиями, предъявляемыми к разработке БАДов (Определение ..., 1999) показали, что испытуемое средство обладает выраженной гепатопро-текторной активностью.
Для определения особенностей фар-макотерапевтического действия БАД «Байкальский-7» выполнена экспериментальная работа на 77 беспородных
белых крысах обоего пола с исходной массой 180,0±20,0. Животных содержали в идентичных условиях на стандартном рационе вивария (Приказ МЗ СССР №1179 10.10.1983). Эксперименты проводили в соответствии с «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приложение к приказу МЗ СССР №755 от 12.08.1977).
Экспериментальный «классический» гепатит вызывали подкожным введением 50% масляного раствора четыреххлористого углерода в объеме 0,4 мл на 100
Таблица 1
Динамика биохимических показателей при экспериментальном токсическом гепатите при использовании БАД «Байкальский-7»
Показатели Группы животных
Интактная группа (n=7) Экспериментальные животные
Контрольная СС14 (n=7) Группа сравнения СС14+ карсил 4(n=7) Опытная группа (n=7) (СС14) + БАД Байкальский-7
7 сутки
Щелочная фосфатаза, ед 144,7±10,2 292+6,0 267 ±9,0 ,1 2 9 ,0 ± 0, 7< 2< 2р
Холестерин, ммоль/л 1,32 ±0,11 1,89±0,12 1,74±0,14 1,53 ± 0,10 р< 0,05
Я-липопротеиды, ед 30,0±2,5 43,0±2,9 41,3±3,9 3 fNg ±,0 ,0 0 9, > 3
Тимоловая проба, ед 1,36±0,11 4,88±0,18 3,29 ±0, 15 р< 0,02 4,02 ±0,14 р< 0,05
АлТ, мкМ/мл 0,68±,11 4,96±0,18 3,60±,28 р < 0,002 4,12±0,45
АсТ, мкМ/мл 0,41±0,05 3,18±0,22 2,28±0,21 р< 0,01 2,86±0,24
14 сутки
Щелочная фосфатаза, ед 144,1±11,1 217±9,0 177±10.0 154±7.0 р< 0,01
Холестерин, ммоль/л 1,32±0,09 1,96±0,12 1,71 ±0,16 1,49±0,10 р< 0,01
Я-липопротеиды, ед 30,0±2,5 57,2±2,3 51,3±3,1 44,3±2,6 р< 0,02
Тимоловая проба ед 1,36±0,11 3,06±0,21 31 5 оЧ ± 0 6< ™ а 2 2,37 ±0,15 р< 0,05
АлТ, мкМ/мл 0,68±,11 4,04±0,18 3,13±0,29 р< 0,05 3,02±0,22 р < 0,01
АсТ, мкМ/мл 0,41±0,05 2,4±0,11 01 0° 8 8< 1, р 2,11±0,16
21 сутки
Щелочная фосфатаза, ед 144,7±12,3 208±9,5 174,1 ± 11,1 129±7,0 р < 0,002
Холестерин, ммоль/л 1,32±0,09 1,92±0,13 1,63±0,19 1,49±0,11 р< 0,05
Я-липопротеиды, ед 30,0±2,5 43,3±2,1 38,8±3,7 ,3 1 2, 01 ,4± 0, ,4 < 31 р
Тимоловая проба ед 1,36±0,11 2,98±0,21 2,56±0,11 1,34±0,05 р< 0,002
АлТ, мкМ/мл 0,68±,11 3,12±0,14 2,62±0,12 р< 0,05 21 5 0, ,0 ± 0 5< ,5 р< 2
АсТ, мкМ/мл 0,41±0,05 1,69±0,05 1,57±0,16 1,42±0,12
Таблица 2
Динамика показателей перекисного окисления липидов при экспериментальном токсическом гепатите при использовании БАД «Байкальский — 7»
Показатели Группы животных
Интактная группа (0=7) Контрольная СС1 (n=7) Группа сравнения СС14+ карсил (n=7) Опытная группа (n=7) (СС14) + БАД Байкальский-7
7 сутки
МДА, мкм/л мин 1,88±0,06 4,7±0,25 3,52±0,31 р< 0,05 2,69±0,31 р < 0,001
ДК, усл. ед. 234,6±2,58 354,7±8,27 317,4±6,32 р< 0,05 274,1±6,69 р < 0,002
Каталаза, мкат/л 5,61±0,16 7,54±0,19 8,93±0,28 р< 0,05 8,78±0,21 р< 0,05
СОД, мкм/л 4,22±1,08 6,46±0,25 7,75±0,38 р < 0,05 7,38±0,49
GSH. мкмоль/л 20,41±1,28 26,4±1,6 32, 6±2,2 р< 0,05 34,1±2,5 р< 0,05
14 сутки
МДА, мкм/л.мин 1,88±0,06 3,36±0,33 2,54±0,25 р < 0,05 2,47±0,21 р< 0,05
ДК, усл. ед. на 1 мг белка 234,6±2,58 494,1 ±31,3 385,4±30,3 р < 0,05 360,4±32,1 р< 0,05
Каталаза, мкат/л 5,61±0,16 6,58±0,33 7,63±0,31 р< 0,05 8,65±0,48 р< 0,01
СОД, мкм/л 4,22±1,08 5,47±1,36 7,11±2,06 р < 0,01 8,65±1,88 р < 0,002
GSH. мкмоль/л 20,41±1,28 28,7±1,51 37,5±2,72 р< 0,05 39,7±2,2 р< 0,01
21 сутки
МДА, мкм/л.мин 1,88±0,006 2,94±0,15 1,97±0,11 р < 0,002 1,73±0,21 р < 0,002
ДК, усл. ед. на 1 мг белка 243,6±2,58 332,6±3,06 286,3±14,2 р < 0,002 253,3±13,4 р < 0,001
Каталаза, мкат/л 5,61±0,16 6,34±0,1 7,08±0,17 8,82±0,27 р< 0,05
СОД, мкм/л 4,22±1,08 4,62±0,04 5,09±0,02 6,67±0,18 р< 0,05
GSH. мкмоль/л 24,1 ±2,8 26,2±1,6 36,6±2,5 р < 0,002 39,1±2,7 р < 0,002
г массы 1 раз в сутки в течение 4 дней подряд. Настой БАД «Байкальский-7» вводили в дозе 0,3 г/кг массы животного в пересчете на суховоздушное сырье 1 раз в сутки со 2-го дня эксперимента внутрижелудочно ежедневно в течение 14 дней. В качестве препарата сравнения использовали карсил в дозе 50 мг/ кг. Животным контрольной группы вводили зондовым методом дистиллированную воду. Функциональное состояние печени животных оценивали в динамике через 7, 14, 21 сутки от начала эксперимента на основе общепринятых биохимических методов: определения активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) по Райтману и Френкелю, щелочной фосфатазы по Бессею, Лоури и Броку, Я-липопротеидов по Бурштейну и Самай, холестерина по Илька, тимоловой пробы по Хуэрго и Поппер [6].
Состояние антиоксидантной защиты оценивали по активности основных антиоксидантных ферментов: каталазы, супероксиддисмутазы (СОД) сыворотки крови, содержанию восстановленного глутатиона (GSH). Каталазную активность сыворотки крови крыс определяли по методу, основанному на способности перекиси водорода к образованию окрашенного комплекса с солями молибдата аммония Г.А. Бобенко, М.Н. Гайнацкого (1976) и М.А. Королюка и соавт. (1988)
[15]. Метод определения активности СОД базировался на торможении реакции автоокисления адреналина при рН 10,2 [2]. Интенсивность процессов пере-кисного окисления липидов оценивали по содержанию малонового диальдегида (МДА) [12] и диеновых конъюгатов (ДК) в сыворотке крови [11].
Статистическая обработка полученных данных проводилась на основе современных пакетов прикладных математических программ с использованием критерия Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
Введение гепатотоксина в экспериментальным животным вызывало существенное изменение их состояния: снижался аппетит, двигательная активность, у 22% уменьшалась масса на 10-20 г. Токсический СС14 — гепатит сопровождался достоверным повышением активности АЛТ и АСТ — маркеров цитолиза; концентрации Я-липопротеидов, холестерина и активности щелочной фосфатазы, указывающих на развитие холестаза, а также показателей тимоловая проба по сравнению с интактной группой животных, сохраняющееся на протяжении всего периода наблюдения. Введение СС14 вызывало резкую активацию свободнорадикального окисления липидов печени, достоверное попышение ДК и МД, при снижении восстановленного глутатиона. Формирование основных патогенетических синдромов поражения печени при тетрахлорметановом гепатите у экспериментальных животных позволило многим исследователям использовать данную модель в качестве основы для определения эффективности изучаемых ге-патопротекторов.
Динамика изменения основных биохимических показателей при развитии токсического поражения печени при введении белым крысам СС14 приведена в таблице 1.
На фоне применения БАД «Байкальский-7» у экспериментальных животных с токсическим гепатитом
отчетливо снижался уровень содержания холестерина и Я-липопротеидов, достоверно отличаясь от контроля уже на 7 сутки эксперимента. В группе сравнения при использовании карсила отмечалась тенденция к снижению показателей холестаза, но отличия не столь выражены. В последующие сроки наблюдения при введении БАД «Байкальский-7» сохранялись значимые отличия показателей, характеризующих выраженность холестаза. На 14 и 21 сутки в группе крыс, принимавших БАД «Байкальский-7», фиксировалось снижение активности АЛТ на 20-25% по сравнению с контролем. Показатель тимоловой пробы на фоне использования БАД «Байкальский-7» с 7-го дня эксперимента свидетельствовал об уменьшении диспротеинемии, причем выраженные отличия сохранялись на протяжении всего периода наблюдения.
Использование карсила при СС14ггепатите у крыс приводило к значительному уменьшению выраженности синдрома цитолиза по сравнению с контрольной группой, активность АЛТ снижалась в группе сравнения на 26%, АСТ на 31% в ранние сроки эксперимента. Введение карсила у животных приводило к снижении выраженности диспротеинемии к 7 суткам эксперимента, данные тенденция сл значимыми отличиями сохранялись и в последующие сроки.
При тетрахлорметановом гепатите ввиду повышения интенсивности процессов ПОЛ у контрольной группы животных, по сравнению с показателями ин-тактных крыс, значительно возрастала концентрация диеновых конъюгатов — одного из первичных продуктов ПОЛ, а также малонового диальдегида. Состояние антиоксидантной защиты при этом характеризовалось
повышением активности каталазы и СОД (табл.2).
При введении БАД «Байкальский-7» и препарата сравнения наблюдалось значимое снижение интенсивности свободнорадикального окисления, уменьшение количества ДК и МДА на 18-23%, при повышении активности каталазы и СОД по сравнению с показателями контрольной группы животных. Уровень восстановленного глутатиона значимо повышался на 25-31% при использовании БАД «Байкальский-7» с ранних сроков наблюдения, причем полученные результаты оказались сравнимыми с показателями животных, получавших карсил.
Таким образом, можно констатировать, что применение БАД «Байкальский-7» в эксперименте на модели острого гепатита сопровождалось уменьшением выраженности синдрома холестаза, наблюдаемого на ранних сроках наблюдения, что можно связать с сочетанием лекарственных растений, обладающих холеретиче-ским действием, благодаря содержанию флоавоноидов и эфирных масел: Helichrysum arenarium L., Calendula officinalis L., Mentha piperita L. Холестатический синдром при использовании БАД «Байкальский-7» уменьшался в большей мере, чем при применении карсила. Последний отчетливо влиял на проявления цитолиза Наличие Calendula officinalis L., известного гепатопро-тектора и Rosa majalis Herrm., Grataegus sanguinea L., Inula helenium L., способствуют значительному умень-
шению явлений цитолиза и степени диспротеинемии с 14 суток опыта. В целом использование фитосбора, содержащего лекарственные растения с различными биологически активными соединениями обеспечивает потенцирование фармакотерапевтического эффекта. Динамика изменений определяемых биохимических показателей отражала положительное влияние известного эталонного гепатопротектора карсила на выраженность цитолиза и диспротеинемии с 7 суток наблюдения. Использование БАД «Байкальский-7» способствовало снижению индукции процессов перекисного окисления липидов ненасыщенных жирных кислот, тормозило накопление малонового диальдегида и диеновых конъюгатов (табл..2), причем достоверные отличия наблюдались в ранние сроки эксперимента, уже на 7 и 14 сутки наблюдения. Механизм гепатопротекторного действия БАД «Байкальский-7» очевидно связан с его способностью ограничивать развитие пероксидации липидов, благодаря ингибированию ПОЛ и стимуляции антиок-сидантной защиты.
Таким образом, при экспериментальном применении БАД «Байкальский-7» на модели острого токсического повреждения печени установлено гепатопротекторное действие: выраженное снижение холестаза, уменьшение выраженности цитолиза, диспротеинемии. Гепатопротекторное действие БАД «Байкальский-7» сочеталось с выраженными антиоксидантными свойствами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бобенко. Г.А., Гайнацкий М.Н. Определение активности каталазы в эритроцитах и сыворотке крови йодметрическим методом. // Лабораторное дело. — 1976. — 3. — С. 157-158.
2. Брусов А.С., Герасимов А.Н., Панченко Е. Ф. Влияние природных ингибиторов радикальных реакций на автоокисление. // Бюллетень экспериментальной биологии. — 1976. — Т. 81. №1. — С. 33-35.
3. Владимиров Ю.А., Арчаков А.К. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — М.: Наука, 1972. — 252 с.
4. Гаврилов В.Б., Мишкорудная М.И. Спектрофотометрическое определение содержание гидроперекисей липидов в плазме крови. // Лабораторное дело. — 1983. — №3. — С. 33-35.
5. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г., Токарев В.Е. Метод определения активности каталазы. // Лабораторное дело. — 1988. — №1. — С. 16-18.
6. Меньшиков В.В., Делекторская Л.Н., Золотницкая Р.П. и др. Лабораторные методы исследования в клинике. — М.: Медицина, 1987. — 320 с.
7. Нагоев Б.С., Абидов М.Т., Иванова М.Р. Показатели ПОЛ
и свободнорадикального окисления у больных острыми вирусными гепатитами. // Бюллетень экспериментальной биологии. — 2002. — Т. 134. №12. — С. 645-646.
8. Николаев С.М. Растительные лекарственные при повреждениях гепатобилиарной системы. — Новосибирск, 1992. — 155 с.
9. Орехович В.Н. Современные методы в биохимии (сборник статей). — М., 1977. — 45 с.
10. Сергиенко В.И., Бондаренко И.Б., Гайдышев И.И. Математическая статистика в клинических исследованиях. — М.: Медицина, 2001. — 256 с.
11. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты. // Современные методы в биохимии. — М., 1977. — С. 66-68.
12. Темирбулатов Р.А., Селезнев Е.И. // Лабораторное дело. — 1981. — №4. — С. 209-211.
13. Чевари С., Чаба И., Секей Й. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод её определения в биологических материалах. // Лабораторное дело. — 1985. — №11. — С. 678-681.
Информация об авторах: г. Улан-Удэ, 670002, ул. Октябрьская, 36а, телефон: (3012) 448255, е-шай: [email protected].
Убеева Ираида Поликарповна — д.м.н., профессор, Болданов Батор Владимирович — старший преподаватель, Гончикова Светлана Чириповна — старший преподаватель, к.м.н., Мархаев Андрей Григорьевич — старший преподаватель, к.м.н., Николаев Сергей Матвеевич — профессор, д.м.н.
