CC BY
8УДК: 616.36:611.018.1:575.1:577 DOI: 10.29039/2224-6444-2022-12-3-50-56
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ ИШЕМИЧЕСКИ-РЕПЕРФУЗИОННОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ КРЫС СРЕДСТВАМИ ЭНЕРГОТРОПНОЙ НАПРАВЛЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ
Попов К. А., Столярова А. Н., Ермакова Г. А., Есауленко Е. Е., Быков И. М., Тутаришева С. М., Устинова Е. С., Владимиров А. С.
ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, 350063, ул. Седина 4, Краснодар, Россия
Для корреспонденции: Попов Константин Андреевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры фундаментальной и клинической биохимии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, e-mail: naftalin444@ mail.ru
For correspondence: Konstantin A. Popov, PhD, Associate professor of the department of fundamental and clinical biochemistry Kuban state medical university, e-mail: [email protected]
Information about authors:
Popov K. A., http://orcid.org/0000-0002-3649-1361 Stolyarova A. N., http://orcid.org/0000-0002-5817-130X Ermakova G. A., https://orcid.org/0000-0001-6473-3594 Esaulenko E. E., https://orcid.org/0000-0002-9386-8049 Bykov I. M., http://orcid.org/0000-0002-1787-0040 Tutarisheva S. M., https://orcid.org/0000-0003-0366-2301 Ustinova E. S., http://orcid.org/0000-0003-1916-2897 Vladimirov A. S., https://orcid.org/0000-0003-4965-8340
РЕЗЮМЕ
В патогенезе ишемически-реперфузионного синдрома ключевую роль играют нарушения энергетического обмена, поэтому целью работы было определение возможностей метаболической профилактики повреждений печени крыс путем введения субстратов, коферментов и других регуляторов энергообмена. В работе были использованы 6 групп белых нелинейных крыс-самцов по 10 особей. Для моделирования ишемически-реперфузионного повреждения печени крысам 2-6-й групп осуществляли пережатие сосудистых пучков, питающих левую боковую и центральную доли печени на 40 минут, а спустя 3 часа после восстановления кровотока забирали кровь из каудальной полой вены. Крысам 2-й группы за 30 минут до и после ишемии внутрибрюшинно вводили по 1 мл физиологического раствора. Животным 3-й группы по аналогичной схеме вводили по 1 мл ремаксола. Крысам 4-й группы вводили по 1 мл ремаксола с дихлорацетатом натрия. Животным 5-й группы вводили раствора ремаксол с дихлорацетатом натрия и аскорбиновой кислотой. Животным 6-й группы вводили физиологический раствор с пируватом натрия, липоевой кислотой, тиаминдифосфатом и дихлорацетатом натрия. Анализ влияния метаболических препаратов на цитолитический синдром после ишемически-реперфузионного повреждения печени крыс показал наличие небольшого гепатопротективного действия комбинированного лекарственного препарата ремаксол. Это было подтверждено сниженными на 2829% значениями активности ферментов-маркеров цитолиза. Возможности усиления эффекта ремаксола не были достигнуты, несмотря на дополнение его состава веществами, имеющими разные молекулярные механизмы действия. С учетом того, что самостоятельное использование средств антиоксидантной направленности действия оказывает протективное влияние на развитие ишемически-реперфузионных повреждений, можно предположить наличие нескольких конкурентных защитных механизмов прекондиционирования, не позволяющих реализовать синергетическое взаимодействие разных веществ, исследуемых в работе. Действие дихлорацетата натрия может быть связано с модуляцией свободнорадикальных сигнальных путей, аналогичных путям, реализуемым при ишемическом прекондиционировании. Дополнительное введение аскорбиновой или липоевой кислоты нивелировало прооксидантное действие, выявленное в крови крыс 4-й группы, что также сопровождалось устранением цитопротективного действия. Полученные данные свидетельствуют о потенциальной возможности метаболической профилактики ишемически-реперфузионных повреждений печени, однако предстоит еще большая работа по поиску эффективных средств и комбинаций лекарственных веществ и биологически активных добавок.
Ключевые слова: ишемически-реперфузионный синдром, энергетический обмен, печень, метаболические цитопротекторы, гепатопротекторы, антиоксидантная система.
PHARMACOLOGICAL PRECONDITIONING OF ISCHEMIC-REPERFUSION DAMAGE TO THE LIVER OF RATS BY PHARMACEUTICAL MEANS OF ENERGOTROPIC ACTION
Popov K. A., Stolyarova A. N., Ermakova G. A., Esaulenko Е. Е., Bykov I. M., Tutarisheva S. M., Ustinova E. S., Vladimirov A. S.
Kuban state medical university, Krasnodar, Russia
SUMMARY
In the pathogenesis of ischemia-reperfusion syndrome, energy metabolism disorders play a key role, so the purpose of the study was to determine the possibilities of metabolic prevention of liver damage in rats by introducing
substrates, coenzymes, and other energy metabolism regulators. In the presented paper, 6 groups of white non-linear male rats, including 10 individuals each, were used. To simulate ischemia-reperfusion liver damage, rats of Groups 2-6 were clamped on the vascular bundles supplying the left lateral and central lobes of the liver for 40 minutes, and 3 hours after the restoration of blood flow, blood was taken from the caudal vena cava. Rats of the 2nd group 30 minutes before and after ischemia were intraperitoneally injected with 1 ml of saline. Animals of the 3rd group were injected with 1 ml of remaxol according to a similar scheme. Rats of the 4th group were injected with 1 ml of remaxol with sodium dichloroacetate. Animals of the 5th group were injected with a solution of remaxol with sodium dichloroacetate and ascorbic acid. Animals of the 6th group were injected with saline with sodium pyruvate, lipoic acid, thiamine diphos-phate and sodium dichloroacetate. Analysis of the effect of metabolic drugs on the cytolytic syndrome after ischemic-reperfusion injury of the liver of rats demonstrated the presence of a slight hepatoprotective effect of the combined remaxol drug. This was confirmed by a 28-29% decrease in the activity of enzyme-markers of cytolysis. The possibilities of enhancing the effect of remaxol have not been achieved, despite the addition of its composition with substances having different molecular mechanisms of action. Taking into account the fact that the independent use of antioxidant agents has a protective effect on the development of ischemia-reperfusion injuries, it can be assumed that there are several competitive protective mechanisms of preconditioning that do not allow the implementation of a synergistic interaction of different substances studied in the work. The action of sodium dichloroacetate may be associated with the modulation of free radical signaling pathways, similar to the pathways realized during ischemic preconditioning. Additional administration of ascorbic or lipoic acid neutralized the prooxidant effect found in the blood of rats of the 4th group, which was also accompanied by the elimination of the cytoprotective effect. The obtained data indicate the potential for metabolic prevention of ischemic-reperfusion liver damage, but there is still a lot of work to be done to find effective agents and combinations of drugs and dietary supplements.
Key words: ischemia-reperfusion syndrome, energy metabolism, liver, metabolic cytoprotectors, hepatoprotectors, antioxidant system.
В патогенезе ишемически-реперфузионно-го синдрома ключевую роль играют нарушения энергетического обмена. Ишемический период характеризуется недостатком кислорода в ткани, реже наблюдается недостаток субстратов для окисления, так как собственных резервов хватает как правило на срок, превышающий длительность возможной жизнеспособности ткани в условиях сосудистой изоляции. Реперфузионный период характеризуется дальнейшим прогресси-рованием нарушений энергообмена, несмотря на кажущееся спасительным восстановление кровотока. В этот период основным патобиохимиче-ским механизмом повреждения клеток является окислительный стресс [1; 2]. При этом начинает прогрессировать образование свободных радикалов еще в ишемическом периоде, что обеспечивает повреждение некоторых ключевых структур митохондрий, таких как пируватдегидрогеназный комплекс (ПДК) [3]. Выключение окислительного декарбоксилирования пирувата при реоксиге-нации ткани затрудняет использование глюкозы и переход к нормальным аэробным энергетическим процессам [4]. Позже реализуется активация про-воспалительных факторов, которые также усиливают оксидативное повреждение ткани. Последнее особенно актуально для паренхимы печени, клеткам Купфера в которой отдают ключевую роль в интенсификации свободнорадикальных процессов [5; 6]. Перспективные направления метаболической профилактики ишемически-репер-фузионного синдрома связаны с попытками нормализации энергообмена. Для этого могут быть использованы субстраты, так показана высокая антигипоксическая активность сукцината натрия [7]. Ингибирование ПДК и отсутствие субстратов
(НАДН) для I комплекса дыхательной цепи митохондрий основные пути образования энергии связаны с работой сукцинатдегидрогеназы (комплекс II) [8]. Среди кофакторов энергетического обмена можно выделить НАД, ФАД, тиаминди-фосфат, липоевую кислоту и другие, которые также могут быть использованы для метаболической коррекции повреждений при ишемически-репер-фузионном синдроме. Еще одним направлением может служить использование антиоксидантов [2], которые давно зарекомендовали себя как потенциальные цитопротекторы, тем не менее их эффективность, как и эффективность вышеперечисленных средств остается недостаточной, способной только в ограниченном масштабе снизить проявления ишемически-реперфузионных повреждений. Поэтому в нашей работе мы оценили эффективность ремаксола - комбинированного энерготропного препарата [9], заявленного как гепатопротектор, в коррекции васкулярной экс-клюзии печени крыс, а также попытались увеличить его защитные свойства путем дополнительного введения дихлорацетата натрия (активатор пируватдегидрогеназы), субстрата и коферментов ПДК (пируват, липоевая кислота, тиаминдифос-фат) и антиоксиданта (аскорбиновая кислота).
Цель работы - определить возможности метаболической профилактики ишемически-ре-перфузионных повреждений печени крыс путем введения субстратов, коферментов и других регуляторов энергетического обмена.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для проведения работ были использованы белые нелинейные половозрелые крысы-самцы массой 200-250 грамм. Лабораторные живот-
ные были разделены на 6 групп по 10 особей в каждой. Для моделирования ишемически-репер-фузионного повреждения печени крысам 2-6-й групп осуществляли срединную лапаротомию и пережатие сосудистых пучков, питающих левую боковую и центральную доли печени на 40 минут. Через 3 часа после восстановления кровотока забирали кровь из каудальной полой вены для лабораторных исследований [10]. Животные 1-й группы (контрольная группа) были представлены интактными крысами, содержавшимися в аналогичных условиях с крысами опытных групп. Крысам 2-й группы за 30 минут перед выключением печени из кровотока и сразу после снятия зажимов внутрибрюшинно вводили по 1 мл физиологического раствора (группа сравнения). Животным 3-й группы по аналогичной схеме вводили по 1 мл ремаксола. Крысам 4-й группы вводили также по 1 мл ремаксола с предварительно растворенным дихлорацетатом натрия 35 мг/мл. Животным 5-й группы вводили внутрибрюшинно по 1 мл до и после ишемии раствора ремаксола с растворенным дихлораце-татом натрия 35 мг/мл и аскорбиновой кислотой 10 мг/мл. Животным 6-й группы вводили по аналогичной схеме физиологический раствор с растворенным пируватом натрия 10 мг/мл, ли-поевой кислотой 10 мг/мл, тиаминдифосфатом 10 мг/мл и дихлорацетатом натрия 35 мг/мл. Таким образом, были сформированы группы лабораторных животных, которым вводили: 1) чистый ремаксол; 2) ремаксол, дополненный активатором ПДК; 3) ремаксол с активатором ПДК и антиоксидантом; 4) активатор, субстрат и ко-ферменты ПДК в физиологическом растворе.
В плазме крови лабораторных животных определяли активность ферментов-маркеров ци-толитического синдрома (АЛТ, АСТ и ЛДГ) и концентрацию лактата с помощью наборов реагентов Randox (Великобритания) на автоматическом биохимическом анализаторе. Также в плазме крови определяли уровень железо-восстанав-ливающей способности (FRAP), который можно рассматривать как один из способов оценки общей антиоксидантной активности (АОА). Для оценки состояния окислительного гомеостаза также определяли способность радикальной сорбции ABTS плазмой крови, суммарное содержание тиоловых групп в плазме крови [11]. В эритроцитарной взвеси определяли содержание глутатиона и продуктов окислительных повреждений биомолекул - ТБК-реактивных продуктов [12].
Статистический анализ данных был выполнен с помощью программы Stat Plus for Windows (AnalystSoft Inc.) и был основан на использовании непараметрических критериев. Обоснова-
нием для использования таких критериев был сравнительно небольшой размер выборок и отличие в большинстве случаев характера распределения от нормального закона. Так как проводили сравнение нескольких групп - контрольная, группа сравнения и опытная, использовали критерий Краскела-Уоллиса, а при наличии статистически значимых отличий проводили попарное сравнение с использованием критерия Манна-Уитни. Различия между показателями групп считали статистически значимыми при уровне р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В результате проведенных исследований были получены данные, свидетельствующие о небольшом протективном влиянии ремаксола, что отражалось на проявлении цитолитическо-го синдрома при ишемически-реперфузионном повреждении печени (таблица 1). Активность АЛТ в плазме крови крыс 3-й группы, получавших ремаксол на фоне моделирования патологического процесса, была на 28% ниже значения аналогичного показателя животных группы сравнения. Активность АСТ также была снижена относительно показателя 2-й группы на 29%. Активность ЛДГ в плазме крови крыс 3-й группы была снижена в меньшей степени - на 16%. Таким образом, ремаксол смог подтвердить свою гепатопротекторную активность, тем не менее она оказалась достаточно низкой, в том числе по сравнению с данными других экспериментальных исследований, представленных в литературе [13]. Попытка усилить действие ремаксола дополнительным введением дихло-рацетата натрия не привела к успеху, тем не менее уровень ферментов маркеров цитолиза ге-патоцитов в плазме крови соответствовал значениям показателей 3-й группы. Комбинация ремаксола с дихлорацетатом натрия и аскорбиновой кислотой привела к нивелированию вышеописанных протективных эффектов. Более того уровень активности АЛТ, АСТ и ЛДГ в плазме крови животных 5-й группы даже превышал значения соответствующих параметров группы сравнения на 16-20%. Введение лабораторным животным 6-й группы перед васкуляр-ной эксклюзией печени и после снятия зажима раствора пирувата натрия и коферментов ПДК не сопровождалось какими-либо статистически значимыми изменениями маркеров цитолити-ческого синдрома относительно показателей группы сравнения.
Определение концентрации лактата после ишемически-реперфузионного повреждения печени показало увеличенное его содержание в плазме крови лабораторных животных 2-3-й
Таблица 1
Изменение уровня маркеров цитолитического синдрома у крыс после ишемически-реперфузионного повреждения печени и проведения коррекции (Ме(р0,25/р0,75)
Исследуемые группы Исследуемые показатели
АЛТ, ед/л АСТ, ед/л ЛДГ, ед/л
1 (контроль) 28 (24/32) 31 (26/34) 117 (102/128)
2 (сравнения) 895 (825/960)* 956 (893/1022)* 1875 (1728/1970)*
3 648 (586/702)*А 680 (624/732)*А 1575 (1492/1655)*А
4 668 (605/708)*А 692 (624/740)*А 1554 (1490/1635)*А
5 1035 (916/1085)* 1150 (1005/1241)* 2234 (2056/2360)*А
6 934 (865/981)* 1041 (925/1088)* 1915 (1765/1988)*
Примечание: * - статистически значимые отличия (р<0,05) от соответствующего показателя контрольной группы; А - статистически значимые отличия (р<0,05) от показателя группы сравнения.
групп до уровня 4,3-4,7 ммоль/л. На фоне дополнительного введения дихлорацетата натрия животным 4-5-й групп уровень молочной кислоты в крови был ожидаемо снижен до уровня
2,3-2,4 ммоль/л. Также относительно группы сравнения низкий уровень концентрации лак-тата (2,0 (1,8;2,1) ммоль/л) был характерен для крови лабораторных крыс 6-й группы.
Таблица 2
Изменение показателей антиоксидантной системы плазмы крови после ишемически-реперфузионно-го повреждения печени и проведения коррекции (Ме(р0,25/р0,75))
Исследуемые группы Исследуемые показатели
АОА (ГОАР), мМ ас-корб. к-ты АОА (АШ^), мМ ас-корб. к-ты Общие SH-группы, е.о.п.*100/конц. белка
1 (контроль) 0,52 (0,48/0,55) 0,59 (0,55/0,63) 0,34 (0,32/0,36)
2 (сравнения) 0,34 (0,31/0,36)* 0,38 (0,35/0,41)* 0,23 (0,21/0,24) *
3 0,35 (0,32/0,37)* 0,39 (0,37/0,42)* 0,24 (0,22/0,25)*
4 0,27 (0,25/0,30)*А 0,29 (0,27/0,33)*А 0,28 (0,26/0,30)*А
5 0,36 (0,330,38)* 0,35 (0,32/0,37)* 0,37 (0,34/0,38)А
6 0,35 (0,32/0,38)* 0,32 (0,30/0,35)*А 0,29 (0,27/0,31)*А
Примечание: * - статистически значимые отличия (р<0,05) от соответствующего показателя контрольной группы; а - статистически значимые отличия (р<0,05) от показателя группы сравнения.
Оценка изменений параметров антиокси-дантной системы плазмы крови лабораторных животных 2-й группы показала ожидаемо сниженный на 32-36% уровень железо-восстанав-ливающей способности, радикальной сорбции и тиоловых групп после ишемии-реперфузии печени (таблица 2). Введение крысам 3-й группы ремаксола не способствовало статистически значимым изменениям анализируемых лабораторных показателей. Аналогичный результат получен и при исследовании 5-6-й групп лабораторных животных, за исключение содержания тиоловых групп, которое в случае дополнительного введения антиоксидантов - аскорбиновой или липоевой кислоты было существенно выше
параметра группы сравнения. Наиболее интересным образом изменялись показатели системы антиоксидантной защиты в плазме крови животных 4-й группы. В этом случае были снижены показатели общей антиоксидантной активности, определенные одним из 2-х способов, даже в сравнении с соответствующими показателями 2-й группы сравнения. Уровень железо-восстанавливающей способности плазмы крови крыс 4-й группы был на 20% ниже показателя 2-й группы.
ОБСУЖДЕНИЕ
Анализ влияния метаболических препаратов на цитолитический синдром после ишемически-
реперфузионного повреждения печени крыс показал наличие небольшого гепатопротективного действия комбинированного лекарственного препарата ремаксол. В ситуации острого повреждения паренхимы печени метаболическая поддержка оказывается не такой эффективной, как при хронических гепатитах различного этиопатоге-неза. Возможности усиления эффекта ремаксола не были достигнуты, несмотря на дополнение его состава веществами, имеющими разные молекулярные мишени. Более того введение дихло-рацетата и аскорбиновой кислоты нивелировало защитные эффекты ремаксола. Известно, что сам дихлорацетат натрия способен оказывать защитное действие в условиях моделирования аналогичного патологического процесса, при этом механизм может быть связан со снижением уровня лактатацидоза, активацией использования пирувата и глюкозы после восстановления кровотока, а также интенсификацией образования активных форм кислорода в перевосстановленной дыхательной цепи в ишемический период, действующих как медиаторы ишемического прекон-диционирования [14; 15]. С учетом последнего эффекта дополнительное введение антиоксидан-та - аскорбиновой кислоты может нивелировать протективное действие дихлорацетата натрия. В этих условиях могли реализоваться токсические эффекты активатора пируватдегидрогеназы, особенно на фоне перегрузки печени целым рядом лекарственных средств и биоактивных добавок. Интересно, что введение субстрата, кофермен-тов и активатора ПДК не оказало протективного действия на модели ишемии-реперфузии печени. Вероятно, самой активации окислительного декарбоксилирования пирувата недостаточно и в данном случае имеет место быть также нивелирование протективного действия дихлораце-тата натрия антиоксидантым эффектом липоевой кислоты. Недостаточным также представляется снижение уровня лактатацидоза, так как в крови крыс 4-6-й групп уровень лактата был до 2-х раз ниже, чем в группе сравнения, однако это никак не соотносилось с выраженностью цитолитичек-сого синдрома.
Анализ изменений показателей системы анти-оксидантной защиты показал практически отсутствие влияния используемых средств метаболической направленности действия. Ремаксол, который показал наиболее заметный протективных эффект в условии ишемически-реперфузионного повреждения печени, не оказывал никакого влияния на уровень общей антиоксидантной активности и содержание SH-групп в плазме крови. Следует отметить, что данный препарат заявляется как антиоксидант и антигипоксант, но проявляет эти эффекты только косвенным образом, через
нормализацию энергетического обмена, так как не содержит в своем составе ни одного компонента, обладающего восстановительной способностью и способного нейтрализовать радикалы [9; 16]. В условиях острого эксперимента такое действие ремаксола просто не успело бы развиться, а его цитопротективное действие вероятнее связано с противоишемическим действием янтарной кислоты [7]. Снижение антиоксидантной активности, определенной любым из 2-х используемых способов, у крыс 4-й группы можно связать с предполагаемым прооксидантным действием дихлорацетата натрия. При этом проявление такого эффекта на системном уровне может свидетельствовать о значительной его выраженности. Выявленные изменения можно рассматривать как косвенное доказательство того, что защитное действие дихлорацетата натрия связано как раз с модуляцией свободнорадикальных сигнальных путей, аналогичных путям, реализуемым при ишемическом прекондиционировании. Дополнительное введение аскорбиновой кислоты нивелировало прооксидантное действие, выявленное в крови крыс 4-й группы, что также сопровождалось устранением цитопротективного действия как дихлорацетата натрия, так и ремаксола. Интересно, что введение животным 6-й группы сильного SH-содержащего антиоксиданта - липоевой кислоты не было способно поддержать функциональное состояние системы антиоксидантной защиты и даже не позволило увеличить уровень тиоловых групп в плазме крови. Вероятно, что и в данной ситуации активация пируватедгидро-геназного комплекса оказалась несовместимой с прямым антиоксидантным действием. Таким образом, в работе представлена оценка цитопро-текторной эффективности ремаксола в условии ишемически-реперфузионного повреждения печени, проанализированы ранее полученные данные по использованию дихлорацетата натрия в аналогичных условиях, а также обсуждена связь полученных результатов с изменениями анти-оксидантного статуса крови животных. С учетом того, что самостоятельное использование средств антиоксидантной направленности действия, в том числе аскорбиновой или липоевой кислот, оказывает протективное влияние на развитие ишемически-реперфузионных повреждений [2; 17; 18], можно предположить наличие нескольких конкурентных защитных механизмов прекондиционирования, не позволяющих реализовать синергетическое взаимодействие разных веществ, исследуемых в работе.
ВЫВОДЫ
Полученные данные свидетельствуют о возможности метаболической профилактики
ишемически-реперфузионных повреждений печени, однако предстоит еще большая работа по поиску эффективных средств и комбинаций лекарственных веществ и биологически активных добавок. Перспективными направлениями усиления способов метаболической коррекции ишемически-реперфузионных повреждений является использование средств антиоксидантной или прооксидантной направленности действия, способных ингибировать развитие и прогресси-рование окислительного стресса в ходе ишемии и реперфузии или имитировать молекулярные защитные механизмы ишемического преконди-ционирования.
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Кубанского научного фонда в рамках научного проекта № Н-21.1/31/21.
Funding. The research was carried out with the financial support of the Kuban Science Foundation as part of a scientific project No. Н-21.1/31/21.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.
ЛИТЕРАТУРА
1. Goikoetxea-Usandizaga N., Serrano-Maciá M., Delgado T. C., Simón J. Mitochondrial bioenergetics boost macrophage activation, promoting liver regeneration in metabolically compromised animals. Hepatology. 2022;75(3):550-566. doi:10.1002/hep.32149.
2. Mohamadian M., Parsamanesh N., Chiti H., Sathyapalan T., Sahebkar A. Protective effects of curcumin on ischemia/reperfusion injury. Phytother Res. 2022. doi:10.1002/ptr.7620.
3. Geng X., Elmadhoun O., Peng C., Ji X., Hafeez A., Liu Z., Du H., Rafols J.A., Ding Y. Ethanol and normobaric oxygen: Novel approach in modulating pyruvate dehydrogenase complex after severe transient and permanent ischemic stroke. Stroke. 2015;46(2):492-499. doi:10.1161/STROKEAHA.114.006994.
4. Piao L., Fang Y. H., Kubler M. M., Donnino M. W., Sharp W. W. Enhanced pyruvate dehydrogenase activity improves cardiac outcomes in a murine model of cardiac arrest. PLoS One. 2017;12(9):e0185046. doi:10.1371/ journal.pone.0185046.
5. Brenner C., Galluzzi L., Kepp O., Kroemer G. Decoding cell death signals in liver inflammation. J Hepatol. 2013;59(3):583-94. doi:10.1016/j.jhep.2013.03.033.
6. Barbier L., Robin A., Sindayigaya R., Ducousso H., Dujardin F., Thierry A., Hauet T., Girard J. P., Pellerin L., Gombert J. M., Herbelin A., Salamé E. Endogenous interleukin-33 acts as an alarmin in liver ischemia-reperfusion and is associated with injury after human liver transplantation. Front Immunol. 2021;12:744927. doi:10.3389/fimmu.2021.744927.
7. Неймарк М. И. Синдром ишемии-реперфузии. Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2021;(9):71-76. doi:10.17116/hirurgia202109171.
8. Kula-Alwar D., Prag H. A., Krieg T. Targeting succinate metabolism in ischemia/reperfusion injury. Circulation. 2019;140(24):1968-1970. doi:10.1161/ CIRCULATI0NAHA.119.042791.
9. Филиппова Н. В., Барыльник Ю. Б., Шульдяков А. А. Применение ремаксола в качестве гепатопротектора при длительной психофармакотерапии. Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2019;119(4):43-46. doi:10.17116/jnevro201911901143.
10. Попов К. А., Цымбалюк И. Ю., Сепиашвили Р И., Быков И. М., Устинова Е. С., Быков М. И. Выбор оптимального маркера острого повреждения печени крыс в эксперименте. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2020;24(4):293-303. doi:10.22363/2313-0245-2020-24-4-293-303.
11. Вяткин А. В., Пастушкова Е. В., Феофилактова О. В. Обзор методов определения общей антиокси-дантной активности. Современная наука и инновации. 2018;21(1):58-66.
12. Карпищенко А. И. Медицинские лабораторные технологии. Справочник. СПб: Интермедика, 2002. 600 с.
13. Theodoraki K., Tympa A., Karmaniolou I., Tsaroucha A., Arkadopoulos N., Smyrniotis V. Ischemia/ reperfusion injury in liver resection: a review of preconditioning methods. Surg Today. 2011;41(5):620-9. doi:10.1007/s00595-010-4444-4.
14. Цымбалюк И. Ю., Мануйлов А. М., Попов К. А., Басов А. А. Метаболическая коррекция дихлора-цетатом натрия ишемически-реперфузионного повреждения при сосудистой изоляции печени в эксперименте. Новости хирургии. 2017;25(5):447-453. doi:10.18484/2305-0047.2017.5.447.
15. Попов К. А., Быков И. М., Цымбалюк И. Ю., Азимов Э. А., Быков М. И., Денисова Я. Е., Столярова А. Н., Есауленко Е. Е. Прооксидантное прекондиционирова-ние ишемически-реперфузионного поражения печени в эксперименте. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2022;17(1):56-59. doi:10.14300/mnnc.2022.17015.
16. Сас Е. И., Гриневич В. Б. Многокомпонентные инфузионные гепатопротекторы при лекарственном поражении печени. Медицинский совет. 2019;3:84-88. doi:10.21518/2079-701X-2019-3-84-88.
17. Spoelstra-de Man A. M. E, Elbers P. W. G, Oudemans-van Straaten H. M. Making sense of early highdose intravenous vitamin C in ischemia/reperfusion injury. Crit Care. 2018;22(1):70. doi:10.1186/s13054-018-1996-y.
18. Ding Y., Zhang Y., Zhang W., Shang J., Xie Z., Chen C. Effects of lipoic acid on ischemia-reperfusion injury. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:5093216. doi:10.1155/2021/5093216.
REFERENCES
1. Goikoetxea-Usandizaga N., Serrano-Maciá M., Delgado T. C., Simón J., et al. Mitochondrial bioenergetics
boost macrophage activation, promoting liver regeneration in metabolically compromised animals. Hepatology. 2022;75(3):550-566. doi:10.1002/hep.32149.
2. Mohamadian M., Parsamanesh N., Chiti H., Sathyapalan T., Sahebkar A. Protective effects of curcumin on ischemia/reperfusion injury. Phytother Res. 2022. doi:10.1002/ptr.7620.
3. Geng X., Elmadhoun O., Peng C., Ji X., Hafeez A., Liu Z., Du H., Rafols J.A., Ding Y. Ethanol and normobaric oxygen: Novel approach in modulating pyruvate dehydrogenase complex after severe transient and permanent ischemic stroke. Stroke. 2015;46(2):492-499. doi:10.1161/STROKEAHA.114.006994.
4. Piao L., Fang Y. H., Kubler M. M., Donnino M. W., Sharp W. W. Enhanced pyruvate dehydrogenase activity improves cardiac outcomes in a murine model of cardiac arrest. PLoS One. 2017;12(9):e0185046. doi:10.1371/ journal.pone.0185046.
5. Brenner C., Galluzzi L., Kepp O., Kroemer G. Decoding cell death signals in liver inflammation. J Hepatol. 2013;59(3):583-94. doi:10.1016/j.jhep.2013.03.033.
6. Barbier L., Robin A., Sindayigaya R., Ducousso H., Dujardin F., Thierry A., Hauet T., Girard J. P., Pellerin L., Gombert J. M., Herbelin A., Salame E. Endogenous interleukin-33 acts as an alarmin in liver ischemia-reperfusion and is associated with injury after human liver transplantation. Front Immunol. 2021;12:744927. doi:10.3389/fimmu.2021.744927.
7. Neymark M. I. Ischemia-reperfusion syndrome. Pirogov Russian Journal of Surgery = Khirurgiya. Zurnal im. N.I. Pirogova. 2021;(9):71-76. (In Russ.). doi:10.17116/ hirurgia202109171.
8. Kula-Alwar D., Prag H. A., Krieg T. Targeting succinate metabolism in ischemia/reperfusion injury. Circulation. 2019;140(24):1968-1970. doi:10.1161/ CIRCULATIONAHA.119.042791.
9. Filippova N. V., Barylnik Y. B., Shuldyakov A. A. The efficacy of remaxol as a hepatoprotective agent in long-term psychopharmacotherapy. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2019;119(4):43-46. (In Russ.). doi:10.17116/ jnevro201911901143.
10. Popov K. A., Tsymbalyuk I. Y., Sepiashvili R. I., Bykov I. M., Ustinova E. S., Bykov M. I. Optimum marker selection of acute liver damage in rats in the experiment. RUDN Journal of MEDICINE. 2020;24(4):293-303. (In Ru ss.).doi:10.22363/2313-0245-2020-24-4-293-303.
11. Vyatkin A. V., Pastushkova E. V., Feofilaktova O. V. The review of methods for antioxidant activity determination. Modern Science and Innovation. 2018;21(1):58-66. (In Russ.).
12. Karpishchenko A.I. Handbook. Medical Laboratory Technology. Sankt-Petersburg: Intermedika, 2002. (In Russ.).
13. Theodoraki K., Tympa A., Karmaniolou I., Tsaroucha A., Arkadopoulos N., Smyrniotis V. Ischemia/ reperfusion injury in liver resection: a review of preconditioning methods. Surg Today. 2011;41(5):620-9. doi:10.1007/s00595-010-4444-4.
14. Tsymbalyuk I. Y., Manuilov A. M., Popov K. A., Basov A. A. Metabolic correction of the ischemia-reperfusive injury with sodium dichloroacetate in vascular isolation of the liver in experiment. Novosti Khirurgii. 2017;25(5):447-453. (In Russ.). doi:10.18484/2305-0047.2017.5.447.
15. Popov K. A., Bykov I. M., Tsymbalyuk I. YU., Azimov E.A., Bykov M. I., Denisova YA. E., Stolyarova A. N., Esaulenko E. E. Prooxidant preconditioning of ischemic-reperfusion liver damage in experiment. Medical news of North Caucasus. 2022;17(1):56-59. (In Russ.). doi:10.14300/mnnc.2022.17015.
16. Sas E. I., Grinevich V. B. Multi-component infusion hepatoprotectors for liver damage. Medical council. 2019;3:84-88. (In Russ.). doi:10.21518/2079-701X-2019-3-84-88.
17. Spoelstra-de Man A. M. E, Elbers P. W. G, Oudemans-van Straaten H. M. Making sense of early highdose intravenous vitamin C in ischemia/reperfusion injury. Crit Care. 2018;22(1):70. doi:10.1186/s13054-018-1996-y.
18. Ding Y., Zhang Y., Zhang W., Shang J., Xie Z., Chen C. Effects of lipoic acid on ischemia-reperfusion injury. Oxid Med Cell Longev. 2021;2021:5093216. doi:10.1155/2021/5093216.
