CC BY
76
УДК 616.127-005.8-08
В.А. БАЯЗИТОВА1 , А.З. ШАРАФЕЕВ12
1Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 Республиканская клиническая больница №2, 420043, г. Казань, ул. Чехова, д. 1а
Фармакологическая кардиопротекция при остром инфаркте миокарда
Баязитова Виля Айратовна — аспирант кафедры кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечно-сосудистой хирургии, тел. +7-905-349-01503, e-mail: [email protected];
Шарафеев Айдар Зайтунович — доктор медицинских наук, заведующий кафедрой кардиологии, рентгенэндоваскулярной и сердечнососудистой хирургии, заведующий отделением ангиографических и рентгеноперационных исследований, тел. +7-927-410-93-89, e-mail: [email protected]
В статье описан механизм реперфузионного повреждения при реваскуляризации миокарда у пациентов с острым инфарктом миокарда. Проведен анализ современных методов медикаментозной кардиопротекции. Наиболее перспективными фармацевтическими кардиопротективными средствами в настоящее время являются аденозин, предсердный натрий-уретический пептид и циклоспорин. Разрабатываются другие потенциально эффективные препараты, особая надежда возлагается на нитраты и ингибиторы фосфодиэстеразы 5. Нуждаются в дальнейшем изучении и новейшие кардиопро-тективные стратегии, определяющие современную тенденцию улучшения последствий ОИМ. Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, кардиопротекция.
V.A. BAYAZITOVA1, A.Z. SHARAFEEV12
1Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012 Republican Clinical Hospital №2, 1a Chekhov St., Kazan, Russian Federation, 420043
Pharmacological cardioprotection in case of acute myocardial infarction
Bayazitova VA — postgraduate student of the Department of Cardiology, X-Ray Endovascular and Cardiovascular Surgery, tel. +7-905-349-01503, e-mail: [email protected]
Sharafeev A.Z. — D. Med. Sc., Head of the Department of Cardiology, X-Ray Endovascular and Cardiovascular Surgery, Head of the Department of angiographic and X-ray operational studies, tel. +7-927-410-93-89, e-mail: [email protected]
This article gives a description of the mechanism of reperfusion injury in case of myocardial revasculization in patients with acute myocardial infarction. There were analyzed contemporary methods of pharmacological cardioprotection. The most promising pharmaceutical cardioprotective agents at the present time are adenosine, atrial sodium — urethral peptide and cyclosporine. There are developed other potentially effective drugs. Special hopes are pinned on nitrates and phosphodiesterase type 5 inhibitors. Further studies are also required for the latest cardioprotective strategies determining the current trend of improving the effects of AMI. Key words: acute myocardial infarction, cardioprotection.
Список сокращений
КФК — креатинин фософокиназа ОИМ — острый инфаркт миокарда ОИМспST — ОИМ с подъемом сегмента ST ПНП — предсердный натрийуретический пептид ПППМ — переходная пора проницаемости митохондрий
ФДЭ-5 — фосфодиэстераза изоформы 5 ЧКВ — чрескожное коронарное вмешательство
Острый инфаркт миокарда (ОИМ) с последующей дисфункцией левого желудочка и сердечной недостаточностью продолжает оставаться основной причиной заболеваемости и смертности в за-
падном мире. Стремительный прогресс в лечении ОИМ, в основном за счет своевременной реперфу-зии, существенно улучшили результаты у пациентов с острым коронарным синдромом, особенно с ОИМ с подъемом сегмента ST (ОИМспST). Большое количество клинических исследований опубликовали различные фармакологические и интервенционные технологии для предотвращения гибели кардиомиоцитов во время ишемии и последующей реперфузии. Также за последнее десятилетие множество вспомогательных лекарственных препаратов (в первую очередь антитромбоцитарные препараты) показали эффективность в условиях ОИМ с механической реперфузией [1-3].
42 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА '3 (88) май 2015 г. / Том 2
Таблица 1. Кардиопротективные исследования, которые не имели успеха в уменьшении зоны инфаркта миокарда
Терапевтическое средство Дизайн исследования Год Результаты
Лейкоаррест CD11/CD18 ингибитор интегрино-вых рецепторов лейкоцитов HALT-MI [42]. 420 пациентов рандо-мизированы лейкоаррестом 0,3 мг/кг до 1,0 мг/кг, или плацебо перед реперфузией 2002 Нет различий в размере инфаркта, измеренного ПЭТ. Нет улучшений в клиническом состоянии
Энипорид Ингибитор Na/H обмена ESCAMI [43]. 959 пациентов рандоми-зированы 10-мин. инфузия энипорида 100 и 150 мг, или плацебо перед ре-перфузией 2001 Нет различий в размере инфаркта. Нет улучшений клинических результатов
Калдарет Модулятор обращения внутриклеточного Ca CASTEMI [44]. 387 пациентов рандо-мизированы 48-ч. инфузия калдаре-та 57.5 мг и 172.5 мг, или плацебо перед реперфузией 2006 Нет различий в размере инфаркта. Нет различий ФВ ЛЖ на 7-й день или 30-й
Никорандил Вазодилататор J-WIND-KATP [19]. 545 пациентов рандомизированы 0.067 мг/кг болюс-ного введения, затем 24-ч. инфузия 1.67 мг/кг/мин никорандила, или плацебо 2007 Нет различий в размере инфаркта, измеренного с помощью МБ-КФК
ГИК Глюкоза-инсулин-калий CREATE-ECLA [45, 46]. 201 пациент рандомизирован обычная терапия плюс 24-ч. инфузия ГИК или только обычная терапия 2005 Нет различий в частоте смертности, остановки сердца, кардиогенного шока, повторных инфарктов, или СН
Делкасертиб Ингибитор 6-протеинкиназы C PROTECTION-AMI [46]. Передний ИМ: 1,010 пациентов рандомизированы в течение 2.5-ч. инфузии делкасертиба 50 мг/ч, 150 мг/ч, 450 мг/ч, или плацебо перед ЧКВ. Нижний ИМ: 166 пациентов рандомизированы в течение 2.5-ч. инфузии делкасертиба 450 мг/ч, или плацебо перед ЧКВ 2011 Нет различий в размере инфаркта, измеренного с помощью МБ-КФК Нет улучшений клинических результатов
Эритропоэтин REVEAL [47]. 212 пациентов рандомизированы в/в введение эритропоэти-на-альфа, или плацебо в течение 4 ч. от реперфузии 2011 Нет различий в размере инфаркта, измеренного с помощью МРТ на 2-6-й дни или 12±2 недели. Увеличение размера инфаркта у пациентов >70 лет, кто получал эритропо-этин-альфа. Увеличение случаев тяжелых осложнений: смерти, ОИМ, инсультов или тромбоза стента у пациентов в группе эритропоэтина
Использование при лечении ОИМ лекарственных препаратов, способных поддерживать коронарную проходимость, позволило уменьшить время коронарной реперфузии и привело к улучшению показателей заболеваемости и смертности. Для поиска средств, которые могло бы сделать кардиомиоци-ты более устойчивыми к вредоносному действию ишемии, вызванной реперфузией с 1980-х годов до наших дней проводился огромный объем исследований. Эта идея кардиопротекции включает в себя манипулирование клеточными событиями с помощью фармакотерапии или других методов лечения во время ишемии и реперфузионного син-
дрома для уменьшения гибели кардиомиоцитов. Это отличается от текущей (и хорошо зарекомендовавшей себя) стратегии минимизации времени ишемии путем восстановления кровотока ишеми-зированного миокарда так быстро, насколько это возможно. Хотя многие потенциальные кардиопротективные средства изучаются в клинических исследованиях в течение многих лет (табл. 1) [3], детальное понимание клеточных механизмов ише-мии-реперфузионного синдрома приводит к улучшенным результатам исследования нескольких новых кардиопротективных препаратов в последних клинических исследованиях.
Аденозин: AMISTAD I и II. Аденозин играет центральную роль в срабатывании эффекта кар-диопротективного прекондиционирования [4, 5]. В кардиомиоцитах находится много различных рецепторов и подтипов рецепторов аденозина, и их точная роль в различных методах кардиопротек-ции полностью не изучена. Однако они известны как А1- и АЗ-рецепторы, взаимодействующие с аденозином или агонистами аденозина перед летальной ишемией и вызывающие прекондициони-руемое состояние [4, 5]. В результате молекулярного сигнального каскада происходит ингибирова-ние образования ПППМ [б].
Хотя четко показано, что аденозин может быть кардиопротективным только тогда, когда вводится перед ишемией, его возможности уменьшения размера инфаркта в экспериментальных моделях введения перед реперфузией осталось несколько спорным [7-11]. Несмотря на спорные результаты моделирования ишемии-реперфузии на животных, широкомасштабные клинические исследования были проведены для изучения роли аденозина, вводимого во время развивающегося ОИМспST [48].
AMISTAD I был первым крупномасштабным клиническим исследованием, тестирующим аденозин в качестве дополнения к реперфузионной терапии [12]. Это мультицентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование (опубликованное в 1999 г.) 236 пациентов с ОИМспST, леченных с помощью тромболитической терапии, показало, что инфузия аденозина уменьшила размер инфаркта на Зз%. Однако это преимущество наблюдалось только у пациентов с передним ОИМ. Пациенты с непередними инфарктами, получавшие аденозин, показали тенденцию к росту неблагоприятных клинических событий.
AMISTAD II был разработан, чтобы изучать эффект аденозина как дополнительной терапии для пациентов с передним ОИМспST, подвергающихся либо тромболизису, либо ЧКВ [13]. В этом исследовании 2118 пациентов были рандомизированы, чтобы получать З-ч. внутривенную инфузию низких доз аденозина (50 мг/кг/мин), высоких доз аденозина (70 мг/кг/мин), или плацебо перед ЧКВ, или за 15 мин. до начала фибринолизиса. Между группами с высокими дозами аденозина, низкими дозами аденозина или объединенной группой аде-нозина и плацебо не наблюдалось никакой разницы в первичной клинической конечной точке смерти, впервые выявленной застойной сердечной недостаточности или регоспитализации по поводу сердечной недостаточности в течение 6 месяцев. Однако в группе высоких доз аденозина показано значительное снижение размера инфаркта по сравнению с контрольной группой (11% в леченной группе против 27 в контрольной; p=0,023). Эти результаты подтвердили снижение размера инфаркта после применения высоких доз адено-зина, наблюдаемые в исследовании AMISTAD I. Последующий ретроспективный анализ исследования AMISTAD II, сделанный Kloner и соавт. [14] показал значительное улучшение выживаемости больных в подгруппе пациентов, которые получали аденозин и реперфузионную терапию в течение 3,17 часа после появления симптомов [15]. Пациенты, подвергнувшиеся реперфузионной терапии позже (т.е. позже 3,17 часа после начала симптомов) не продемонстрировали никаких клинических преимуществ аденозина.
Интракоронарное введение аденозина изучалось в нескольких клинических исследованиях со смешанными результатами [16, 17]. Недавно проводилось рандомизированное контролируемое исследование 112 пациентов, страдающих в течение 12 часов ОИМспST, которое не выявило преимущества интракоронарного болюсного введения 4 мг аденозина непосредственно перед реперфузией [18]. Не было никакой существенной разницы в первичных конечных точках, измеренных с помощью МРТ, индексов сохранности миокарда между двумя группами (41,3% [МКД: от 20,8 до 66,7%] для леченой группы против 47,8% [МКД: от 39,8 до 60,9%] для контрольной; р=0,52). Однако основным недостатком этого исследования явился интракоронар-ный болюсный путь введения аденозина. Период полураспада аденозина всего несколько секунд, поэтому болюсная инъекция вряд ли будет эффективной. Внутривенная/интракоронарная инфузия препарата позволяет ему циркулировать в крови дольше, тем самым обеспечивая необходимое время для его эффективности.
Предсердный натрий-уретический пептид (ПНП). — это исследование, включающее
два независимых клинических исследования, которые изучали эффекты ПНП и никорандила на размер инфаркта миокарда, сердечную функцию и клинические результаты [19].
В исследовании ]^1Ш-КАТР 545 пациентов были рандомизированы, чтобы получать либо никорандил болюсной инъекцией в дозе 0,067 мг/кг, следующей за внутривенной инфузией в дозе 1,67 мг/кг/мин в течение 24 часов, либо инфузию физиологического раствора таким же способом. Не было замечено никаких различий в размере инфаркта, хронической левожелудочковой недостаточности или развития сердечно-сосудистых событий.
— это мультицентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, которое включало 27 больниц. Всего 277 пациентов были рандомизированы для получения непрерывной инфузии ПНП в течение трех дней, которая следовала после реперфузии с помощью ЧКВ либо тромболитической терапии, и 292 пациента были рандомизированы для получения плацебо ин-фузии (5%-ного раствора глюкозы) на этот же период времени. Исследователи показали, что ПНП, данный в острый период, уменьшил высвобождение КФК (459.9 МЕ/мл в час в леченой группе, против 878.9 МЕ/мл в час в контрольной), которая соответствует уменьшению размера инфаркта на 14,7%. Пациенты в группе ПНП также имели значительно меньшее реперфузионное повреждение и небольшое возрастание фракции выброса от 6 до 12 месяцев в сравнении с контрольной (44,7% против 42,5). В итоге введение ПНП значительно снизило смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и частоту госпитализации, в связи с сердечной недостаточностью в среднем в течение 2,7 года наблюдения.
Бета-блокаторы
Кардиоселективные р-блокаторы играют важную и хорошо известную роль в лечении ОИМ. Полезное влияние р-блокаторов на ремоделирование ЛЖ, повторные ОИМ, угрожающие жизни аритмии, а главное смертность, документировано в многих исследованиях [20, 21]. Однако их влияние на размер инфаркта, как само по себе, остается спорным. Доклинические данные об уменьшении размера
44 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'3 (SS) май 2015 г. I Том 2
инфаркта ß-блокаторами являются запутанными, и большинство крупных клинических исследований, изучающих эффективность ß-блокаторов в лечении ОИМ проводились в «пре-тромболитическую эру». Консенсусом этих ранних исследований явилось то, что ß-блокаторы могут уменьшить размер инфаркта, когда вводятся очень быстро от начала симптомов (от 4 до 7 ч.) [21-24].
Современные данные о кардиопротективных свойствах ß-блокаторов редкие; однако, отсутствие данных обеспечивает возможность обсудить процесс, при котором должны быть исследованы потенциальные кардиопротективные средства. За последние 25 лет было очевидно несоответствие между обнадеживающими результатами, выявленными в доклиническом исследовании кардиопротекции и клиническими результатами [3, 25] (табл. 1). И для этого много причин; однако проведение преждевременных клинических исследований до соответствующих преклинических испытаний было бы значительной проблемой. В последнее время было проведено многоцентровое исследование CAESAR, которое было создано для того, чтобы более систематически изучить все возможные виды лечения в многочисленных лабораториях на разных животных, используя централизованную главную лабораторию для оценки размера инфаркта миокарда. Этот стандартизированный подход, напоминающий мультицентровое клиническое исследование, дает возможность получить более точные и надежные результаты, прежде чем это лечение будет тестировано в клинических испытаниях.
Хотя существуют сомнения по поводу кардиопротективных возможностей новых ß-блокаторов, таких как небиволол [26-27], доклинические исследования, включающие воспроизводимые результаты на различных животных, должны быть завершены до начала широкомасштабного клинического испытания.
Нитраты
В последние годы возобновился интерес к нитратам как кардиопротекторам, потому что новые клинические исследования и исследования на животных продемонстрировали многообещающие результаты. Ранние клинические исследования в пре-тромболитическую эру 1970-х и 1980-х годов предположили, что нитраты могут снизить смертность в условиях ОИМ, и большой метаанализ, опубликованный в Lancet в 1988 г., подтвердил это предположение [28]. Для оценки влияния нитратов на смертность в условиях ОИМ при применении тром-болитической терапии было проведено 2 крупных клинических исследования — GISSl-3 [29] и ISIS-4 [30], и оба исследования подтвердили положительное действие нитратов.
Совсем недавно несколько клинических исследований выявили потенциал нитратов ограничивать зону инфаркта. Ambrosio и соавт. [31] ретроспективно проанализировали данные GRACE (глобальный реестр острых коронарных синдромов) для определения, привела ли к снижению зоны некроза миокарда предшествующая терапия нитратами во время ишемического события. Исследователи обнаружили, что у 18% пациентов, регулярно принимающих нитраты, был диагностирован ОИМспST по сравнению с 41% не принимавших нитраты ранее. Более того, у 82% пациентов, принимающих нитраты, был ОИМ без пST, тогда как у пациентов, не принимавших нитраты ранее, — 59%. Они также
обнаружили, что предшествующий прием нитратов связан с более низким уровнем КФК-МБ и тропони-нов, независимо от типа острого коронарного синдрома.
Также было выявлено, что нитроглицерин имитирует действие прекондиционирования в нескольких клинических случаях. У пациентов со стабильной стенокардией напряжения предварительное лечение внутривенным нитроглицерином в течение 24 ч. перед тестированием толерантности к физической нагрузке снижало электрокардиографические проявления ишемии, выраженные в уменьшении максимальной депрессии сегмента ST, общей депрессии сегмента ST и времени резолюции депрессии ST-сегмента [32].
Те же исследователи показали, что нитроглицерин может иметь кардиопротективные эффекты при введении за 24 ч. перед коронарной ангиопластикой. Пациенты, получавшие нитроглицерин, имели меньшую частоту ишемии (по динамике ST-сегмента), аномалий движения стенок миокарда и болей в груди после ЧКВ по сравнению с пациентами, получавшими физиологический раствор [33].
Ингибиторы 5-фосфодиэстеразы
В настоящее время существует 3 ингибитора фос-фодиэстеразы изоформы 5 (ФДЭ-5) для лечения эректильной дисфункции: силденафил, вардена-фил и тадалафил. В последние несколько лет значительное внимание уделяется их потенциальным кардиопротективным свойствам и на самом деле есть растущий объем доклинических доказательств этого. Механизм кардиопротекции фДэ-5 является сложным и выходит за рамки этого обзора, но ингибиторы ФДЭ-5 являются имитаторами ишемического прекондиционирования [34-36] так же, как ингибиторы ПППМ [37]. Другие механизмы могут включать снижение артериального давления [38], ослабление инотропных ответов на катехоламины [39-40] и связывание оксида азота [41-42].
Вывод
Несмотря на большое количество доклинических и клинических исследований, до сих пор не выявлено «идеального» кардиопротективного препарата. Данное обстоятельство требует дальнейшего изучения новейших кардиопротективных препаратов и стратегий для улучшения результатов лечения ОИМ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. Effect of clopidogrel pretreatment before percutaneous coronary intervention in patients with ST-elevation myocardial infarction treated with fibrinolytics: the PCI-CLARITY study // JAMA. - 2005. - Vol. 294. - Р. 1224-32.
2. Boden W.E., Hoekstra J., Miller C.D. ST-Elevation myocardial infarction — the role of adjunctive antiplatelet therapy // Am J Emerg Med. — 2008. — Vol. 26. — Р. 212-20.
3. Miura T., Miki T. Limitation of myocardial infarct size in the clinical setting: current status and challenges in translating animal experiments into clinical therapy. Basic Res Cardiol. — 2008. — Vol. 103. — Р. 501-13.
4. Liu G.S., Richards S.C., Olsson R.A., Mullane K., Walsh R.S., Downey J.M. Evidence that the adenosine A3 receptor may mediate the protection afforded by preconditioning in the isolated rabbit heart // Cardiovasc Res. — 1994. — Vol. 28. — Р. 1057-61.
5. Liu G.S., Thornton J., Van Winkle D.M., Stanley A.W., Olsson R.A., Downey J.M. Protection against infarction afforded by preconditioning is mediated by A1 adenosine receptors in rabbit heart // Circulation. — 1991. — Vol. 84. — Р. 350-6.
6. Cohen M.V., Downey J.M. Adenosine: trigger and mediator of cardioprotection // Basic Res Cardiol. — 2008. — Vol. 103. — Р. 203-15.
7. Xu Z., Mueller R.A., Park S.S., Boysen P.G., Cohen M.V., Downey J.M. Cardioprotection with adenosine A2 receptor activation
at reperfusion // J Cardiovasc Pharmacol. — 2005. — Vol. 46. — P. 794-802.
8. Maddock H.L., Mocanu M.M., Yellon D.M. Adenosine A3 receptor activation protects the myocardium from reperfusion/reoxygenation injury // Am J Physiol Heart Circ Physiol. — 2002. — Vol. 283. — P. 1307-13.
9. Xu Z., Yang X.M., Cohen M.V., Neumann T., Heusch G., Downey J.M. Limitation of infarct size in rabbit hearts by the novel adenosine receptor agonist AMP 579 administered at reperfusion // J Mol Cell Cardiol. — 2000. — Vol. 32. — P. 2339-47.
10. Vander Heide R.S., Reimer K.A. Effect of adenosine therapy at reperfusion on myocardial infarct size in dogs // Cardiovasc Res. — 1996. — Vol. 31. — P. 711-8.
11. Budde J.M., Velez D.A., Zhao Z. et al. Comparative study of AMP579 and adenosine in inhibition of neutrophil-mediated vascular and myocardial injury during 24 h of reperfusion // Cardiovasc Res. — 2000. — Vol. 47. — P. 294 -305.
12. Mahaffey K.W., Puma J.A., Barbagelata N.A. et al. Adenosine as an adjunct to thrombolytic therapy for acute myocardial infarction. Results of a multicenter, randomized, placebo-controlled trial: the Acute Myocardial Infarction Study of Adenosine (AMISTAD) trial // J Am Coll Cardiol. — 1999. — Vol. 34. — P. 1711-20.
13. Ross A.M., Gibbons R.J., Stone G.W., Kloner R.A., Alexander R.W., for the AMISTAD-II Investigators. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction (AMISTAD-II) // J Am Coll Cardiol. — 2005. — Vol. 45. — P. 1775-80.
14. Kloner R.A., Forman M.B., Gibbons R.J., Ross A.M., Alexander R.W., Stone G.W. Impact of time to therapy and reperfusion modality on the efficacy of adenosine in acute myocardial infarction: the AMISTAD-2 trial // Euro Heart J. — 2006. — Vol. 27. — P. 2400-5.
15. Bolli R., Becker L., Gross G. et al. Myocardial protection at a crossroads: the need for translation into clinical therapy // Circ Res. — 2004. — Vol. 95. — P. 125-34.
16. Marzilli M., Orsini E., Marraccini P., Testa R. Beneficial effects of intracoronary adenosine as an adjunct to primary angioplasty in acute myocardial infarction // Circulation. — 2000. — Vol. 101. — P. 2154 -9.
17. Fokkema M.L., Vlaar P.J., Vogelzang M. et al. Effect of high-dose intracoronary adenosine administration during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction. A randomized controlled trial // Circ Cardiovasc Interv. — 2009. — Vol. 2. — P. 323-9.
18. Desmet W., Bogaert J., Dubois C. et al. High-dose intracoronary adenosine for myocardial salvage in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction// Eur Heart J. — 2011. — Vol. 32. — P. 867-77.
19. Kitakaze M., Asakura M., Kim J. et al. Human atrial natriuretic peptide and nicorandil as adjuncts to reperfusion treatment for acute myocardial infarction (J-WINd): two randomised trials // Lancet. — 2007. — Vol. 370. — P. 1483-93.
20. Wilhelmsson C., Vedin J.A., Wilhelmsen L., Tibblin G., Werko L. Reduction of sudden deaths after myocardial infarction by treatment with alprenolol. Preliminary results // Lancet. — 1974. — Vol. 2. — P. 1157-60.
21. Yusuf S., Sleight P., Rossi P. et al. Reduction in infarct size, arrhythmias and chest pain by early intravenous beta blockade in suspected acute myocardial infarction // Circulation. — 1983. — Vol. 67. — P. I32-41.
22. Peter T., Norris R.M., Clarke E.D. et al. Reduction of enzyme levels by propranolol after acute myocardial infarction // Circulation. — 1978. — Vol. 57. — P. 1091-5.
23. The International Collaborative Study Group. Reduction of infarct size with the early use of timolol in acute myocardial infarction // N Engl J Med. — 1984. — Vol. 310. — P. 9-15.
24.The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in Acute Myocardial Infarction (MIAMI): a randomised placebo-controlled international trial // Eur Heart J. — 1985. — Vol. 6. — P. 199 -226.
25. Ludman A.J., Yellon D.M., Hausenloy D.J. Cardiac preconditioning for ischaemia: lost in translation // Dis Model Mech. — 2010. — Vol. 3. — P. 35-8.
26. Sorrentino S.A., Doerries C., Manes C. et al. Nebivolol exerts beneficial effects on endothelial function, early endothelial progenitor cells, myocardial neovascularization, and left ventricular dysfunction early after myocardial infarction beyond conventional beta1-blockade // J Am Coll Cardiol. — 2011. — Vol. 57. — P. 601-11.
27. Mercanoglu G., Safran N., Gungor M. et al. The effects of nebivolol on apoptosis in a rat infarct model // Circ J. — 2008. — Vol. 72. — P. 660 -70.
28. Yusuf S., Collins R, MacMahon S., Peto R. Effect of intravenous nitrates on mortality in acute myocardial infarction: an overview of the randomised trials // Lancet. — 1988. — Vol. 1. — P. 1088-92.
29. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico. GISSI-3. — effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction // Lancet. — 1994. — Vol. 343. — Р. 1115-22.
30. ISIS-4 Collaborative Group. ISIS-4: a randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58,050 patients with suspected acute myocardial infarction // Lancet. — 1995. — Vol. 345. — Р. 669-85.
31. Ambrosio G., Del Pinto M., Tritto I. et al. Chronic nitrate therapy is associated with different presentation and evolution of acute coronary syndromes: insights from 52,693 patients in the Global Registry of Acute Coronary Events // Eur Heart J. — 2010. — Vol. 31. — Р. 430-8.
32. Jneid H., Chandra M., Alsaher M. et al. Delayed preconditioningmimetic actions of nitroglycerin in patients undergoing exercise tolerance tests // Circulation. — 2005. — Vol. 111. — Р. 2565-71.
33. Leesar M.A., Stoddard M.F., Dawn B. et al. Delayed preconditioningmimetic action of nitroglycerin in patients undergoing coronary angioplasty // Circulation. — 2001. — Vol. 103. — Р. 2935-41.
34. Ockaili R., Salloum F., Hawkins J., Kukreja R.C. Sildenafil (Viagra) induces powerful cardioprotective effect via opening of mitochondrial KATP channels in rabbits // Am J Physiol Heart Circ Physiol. — 2002. — Vol. 283. — Р. 1263-9.
35. Salloum F.N., Ockaili R.A., Wittkamp M., Marwaha V.R., Kukreja R.C. Vardenafil: a novel type 5 phosphodiesterase inhibitor reduces myocardial infarct size following ischemia/reperfusion injury via opening of mitochondrial KATP-channels in rabbits // J Mol Cell Cardiol. — 2006. — Vol. 40. — Р. 405-11.
36. Botha P., MacGowan G.A., Dark J.H. Sildenafil citrate augments myocardial protection in heart transplantation // Transplantation. —
2010. — Vol. 89. — Р. 169 -77.
37. Maas O., Donat U., Frenzel M. et al. Vardenafil protects isolated rat hearts at reperfusion dependent on GC and PKG // Br J Pharmacol. — 2008. — Vol. 154. — Р. 25-31.
38. Sesti C., Florio V., Johnson E.G., Kloner R.A. The phosphodiesterase-5 inhibitor tadalafil reduces myocardial infarct size // Int J Impot Res. — 2007. — Vol. 19. — Р. 55-61.
39. Takimoto E., Champion H.C., Belardi D. et al. cGMP catabolism by phosphodiesterase 5A regulates cardiac adrenergic stimulation by NOS3-dependent mechanism // Circ Res. — 2005. — Vol. 96. — Р. 100-9.
40. Borlaug B.A., Melenovsky V., Marhin T., Fitzgerald P., Kass D.A. Sildenafil inhibits beta-adrenergic-stimulated cardiac contractility in humans // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — Р. 2642-9.
41. Das A, Ockaili R, Salloum F, Kukreja RC. Protein kinase C plays an essential role in sildenafil-induced cardioprotection in rabbits // Am J Physiol Heart Circ Physiol. — 2004. — Vol. 286. — Р. 1455-60.
42. Das A., Xi L., Kukreja R.C. Phosphodiesterase-5 inhibitor sildenafil preconditions adult cardiac myocytes against necrosis and apoptosis: essential role of nitric oxide signalling // J Biol Chem. — 2005. — Vol. 280. — Р. 12944-55.
43. Zeymer U., Suryapranata H., Monassier J.P. et al. The Na(+)/H(+) exchange inhibitor eniporide as an adjunct to early reperfusion therapy for acute myocardial infarction. Results of the Evaluation of the Safety and Cardioprotective Effects of Eniporide in Acute Myocardial Infarction (ESCAMI) trial // J Am Coll Cardiol. — 2001. — Vol. 38. — Р. 1644-50.
44. Bär F.W., Tzivoni D., Dirksen M.T. et al. Results of the first clinical study of adjunctive CAldaret (MCC-135) in patients undergoing primary percutaneous coronary intervention for ST-Elevation Myocardial Infarction: the randomized multicentre CASTEMI study // Eur Heart J. — 2006. — Vol. 27. — Р. 2516-23.
45. Mehta S.R., Yusuf S, Di'az R. et al. Effect of glucose-insulinpotassium infusion on mortality in patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction: the CREATE-ECLA randomized controlled trial // JAMA. — 2005. — Vol. 293. — Р. 437-46.
46. Lincoff A.M. Selective Inhibition of Delta Protein Kinase C to Reduce Infarct Size After Primary Percutaneous Intervention for Acute Myocardial Infarction: the PROTECTION-AMI phase IIb clinical trial. Presented at: American College of Cardiology Meeting. — April 2-5,
2011. — New Orleans, LA.
47. Najjar S.S., Rao S.V., Melloni C. et al. Intravenous erythropoietin in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. — REVEAL: a randomized controlled trial // JAMA. — 2011. — Vol. 305. — Р. 1863-72.
48. Маслов Л.Н. Новые подходы к профилактике и терапии ише-мических и реперфузионных повреждений сердца при остром инфаркте миокарда // Сибирский медицинский журнал. — 2010. — №2. — С. 17-25.
