CC BY
11
йО! 10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-143-148 УДК 615.28.015:616.65-002-085
Кравченко В. Г., 21ванов Л. В., 3Деримедведь Л. В., Щербак О. В.
ФАРМАКОК1НЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ТЕРАПЕВТИЧНО'' ЕФЕКТИВНОСТ1 АНТИСЕПТИЧНОГО ПРЕПАРАТУ ЦИДИПОЛ ПРИ ПРОСТАТИТАХ 1Укра'|'нська медична стоматолопчна академiя (м. Полтава) 21нститут хiмil' поверхнi НАНУ (м. Кшв) 3Нацiональний фармацевтичний унiверситет (м. Хармв) 4Харкiвська державна зооветеринарна академiя (м. Хармв)
Зв'язок публшацп з плановими науково-дослщ-ними роботами. Стаття е фрагментом НДР: «Розроб-ка орипнальних способiв лiкування та профшактики урогенiтального трихомонiазу та iнших негонорей-них торпiдних i хронiчних уретрилв», № державно! реестрацп 0193 и034086.
Вступ. Проблема хронiчного простатиту сьогод-нi мае особливу актуальшсть, зважаючи на високий рiвень захворюваностi i етико-моральш, соцiальнi та екологiчнi чинники, якi не сприяють ТТ зниженню. Поеднання багатьох етiогенiчних факторiв визначае полiетiологiчнiсть простатиту, який погано шддаеть-ся лiкуванню iснуючими методами. Безлiч запропо-нованих засобiв i способiв лiкування щеТ недуги далеко не завжди досягають бажаних результат, що в значнiй мiрi впливае на моральний стан пащентш, суттево погiршуючи загальну якiсть життя, нерщко призводять до неврастенiчних та тохондричних ста-нiв, у частини хворих розвиваються аутоiндукованi статевi розлади.
На сучасному етат лiкування простатитiв поля-гае в призначеннi загальноТ антибактершноТ, проти-запальноТ, iмуномодулюючоТ i шших видiв терапп з мiсцевим впливом на передмiхурову залозу. Однак, недостатшсть лiкувальних заходiв в значнiй мiрi пов'язана з труднощами проникнення лтарських препаратiв безпосередньо в простату, що обумовлю-еться особливостями топографо-анатомiчноТ будови залози i своерiднiстю патоморфолопчноТ картини запального процесу. В тубуло-альвеолярнiй систе-мi простати, зазвичай, первинно осщае будь-яка ш-фекцiя, потiм вщбуваеться порушення дренування ацинусiв, застiй секрету, утворення токсишв i роз-виток фiбросклеротичного бар'еру з порушеннями мтроциркуляцп [1,2]. Все це ускладнюе досягання лтарських речовин в осередки запалення i приму-шуе знаходити додатковi дiевi засоби впливу на простатит. У цьому вщношенш, на наш погляд, вартий уваги сучасний антибактершний лтарський засiб Цидипол**, якому, завдяки особливостям фармако-кiнетичного профшю, лiпофiльностi i мембранотроп-ностi, властиве подолання тканинних бар'ерiв [3]. **Назва «Цидипол» затверджена Номенклатурною комiсiею МОЗ тодшнього СРСР (витяг iз протоколу № 3 вщ 29.10.1985 р.).
Препарат Цидипол розроблено на кафедрi дер-мато-венерологи з курсом урологи УкраТнськоТ ме-дичноТ стоматолопчноТ академи, токсиколопчш, фармакокiнетичнi дослiдження i документащя по стандартизаци препарату розроблялись за безпосе-редньоТ участi автора (В.Г. Кравченка) у Державному науковому центрi лтарських засобiв (м. Хармв). Препарат первинно призначався як лтарський засiб
для шдивщуально'|' профiлактики венеричних хвороб i був дозволений для медичного застосування i промислового виробництва (наказ МОЗ колишньо-го Союзу № 229, 1988). Указаний зааб, як винахщ, зареестрований, KpiM Укра'ши, в Мiжнародному Патентному центрi (Женева), отримано патенти США i РФ [4]. Цидипол визнано високо ефективним засо-бом для мкцевого лiкування урогенiтального три-хомошазу у жiнок, що викладено в «1нформацшно-му листi МОЗ Укра'ши про нововведення в медичну практику» (1996). При подальших експерименталь-но-клЫчних дослiдженнях у препарату виявлено ряд нових фармако-терапевтичних ефемчв, зокрема противiрусний, ранозаживляючий, протигрибковий, протизапальний i ш. [5,6,7,8].
Цидипол являе собою густу прозору рщину вiд слабо- до темно-жовтого кольору iз мало вираже-ним специфiчним запахом. Препарат характеризуемся доволi низьким ступенем токсичност i може вважатися практично нешкщливим [9,10]. Цидипол представляеться комбiнованою цЫсною фармацев-тичною системою у виглядi розчину пара-штро-хлор-коричного альдегiду в димексидi i ПЕГ-400, альдегiд (цимшаль) е головним активним фармакологiчним iнгредiентом (гАФ1).
Мета роботи — теоретично i експериментально об^рунтувати застосування Цидиполу в якост засо-бу для лтування простатитiв при його ректальному введены хворим. Враховуючи, що пара-штро-хлор-коричний альдегiд, як i шший антимiкробний засiб нiтазол (2-ацетиламiно-5-нiтро-тiазол), мае в моле-кулi нiтроксильну групу, е низькомолекулярним i лiпофiльним препаратом, передбачалось отриман нами ранiше дан по нiтазолу [11-15] екстраполюва-ти на очтувану активнiсть i ефектившсть Цидиполу для лiкування простатиту. Для цього долучено до-статню ктьшсть експериментальних дослiджень по вивченню фармакокшетики нiтазолу у виглядi свiчок i пiнних аерозолiв при його ректальному введены тваринам.
Об'ект i методи дослiдження. Вивчення фар-макокiнетики препарату Цидипол проводили на 6 кроликах породи шиншила масою 2-2,5 кг. З метою кшьшсного визначення цимiналю в плазмi кровi кроликам вводили per rectum 6 мл препарату скляним шприцем з наконечником. Кров забирали з крайо-во'| вени вуха через визначеш промiжки часу. Досли дження Цидиполу в плазмi кровi кроликiв проводились методом високочутливо'|' газово'|' хроматографи на апарат Хром-5 (цимiналь), нiтазолу — по розро-бленому методу кiлькiсного визначення у плазмi i тканинах з використанням рщинно'| хроматографи з попередньою екстракщею нiтазолу iз плазми [11,12].
Таблиця.
Показники концентрацш цимiналю i рiвня його метаболiту в плазмi кроликiв при ректальному введены Цидиполу
Визначеш величини Ректальне введення препарату Цидипол
Час вщбору кровi (год.) 0.5 1.0 1.5 2.5 5.0 8.0
Цимiналь в плазмi (мкг/мл) 0.8±0.13 2.4±0.19 3.3±0.26 3.8±0.32 2.2±0.28 1.5±0.21
Метаболiт, величина тку (в мм) 52.8±2.68 132.0±6.7 151.0±7.7 140±7.7 60.0±3.6 37.0±2.0
Експериментальш дослщження було проведено з дотриманням вимог гуманного ставлення до пщдо-слщних тварин, регламентованих Законом Укра'ши «Про захист тварин вщ жорстокого поводження» (№ 3447-IV вiд 21.02.2006 р.) та бвропейською конвенци ею про захист хребетних тварин, як використовують-ся для дослiдних та шших наукових цiлей (Страсбург, 18.03.1986 р.).
Отримаш результати обробляли методами варiа-цшноУ статистики за допомогою стандартних пакелв програм Statistica 7 for Windows, Microsoft Excel ХР. При порiвняннi результат мiж групами викорис-товували параметричний t-критерш Стьюдента для вибiрок з нерiвними дисперсiями. Вираховували се-реднi величини i стандартне вщхилення. Вiдмiнностi вважали достовiрними при p < 0,05.
Результати дослщження та ïx обговорення. В таблиц представлен значення концентрацiй цими налю i рiвень його метаболiту в плазмi при ректальному введены кроликам препарату Цидипол, а на рисунку -фармакокшетична крива для ректального введення кроликам даного препарату. Нашi досли дження показали, що не дивлячись на ректальний споаб введення Цидиполу кроликам, при якому ба-гато препаралв (включаючи «штазол») демонстру-ють швидке всмоктування лiкарських речовин (ЛР) в системний кровоплин [11,12] з максимальним на-копиченням (Тмах) бiля 1 год., фармакокiнетика Цидиполу характеризуеться повтьним всмоктуванням цимшалю з перiодом нашвабсорбци препарату 1,1 год., Тмах = 2.5 год. i достатньо повтьним виведен-ням цимшалю iз органiзму тварини - через 5.1 год. При цьому спостер^ались незначш концентрацп цимшалю в кровi тварин [3]. Повтьне всмоктування i елiмiнацiя Цидиполу в першу чергу пов'язаш з лто-фiльними властивостями цимiналю, який ефективно зв'язуеться з лтщами мембран клп"ин тканин, затри-муеться в них, довго циркулюючи в органiзмi тварини з об'емом розподтення ^р) - 3600 мл. Кiнетика метаболп"у (табл.) демонструе досить високий рiвень метаболiту в кровi тварин, що нечасто зустрiчаеться в спецiальнiй л^ературк Цей феномен пояснюеться ефектом першого проходження цимiналю через пе-чшку тварини, при якому при ректальному введенн препарату ЛР через воротну вену вщразу попадае в печшку i пiддаеться метаболiзму. При цьому кон-центрацiя цимiналю в кровi тварини помiтно падае. Лiпофiльнiсть цимшалю в цьому плат досить позитивна для реалiзацiï фармаколопчного ефекту препарату (антибактершного, протизапального, репара-тивного i iн.), яка потребуе ефективного накопичення
цимшалю в тканинах прямо1, товсто1 кишки I прилеглих тканинах. В1до-мо, що лтофтьш ЛР затримуються в л1п1дному б1шар1 мембран кл1тин, оск1льки мають високу спорщнешсть з л1п1дами цих мембран. Проте ефек-тивному I тривалому просуванню цимшалю по тканинах теоретично могла би перешкоджати внутршньо-кл1тинна вода, яка виштовхуе моле-кули цимшалю до мембрани. Проте розчинник ПЕГ 400, який входить до складу Цидиполу I зм1шуеться з водою в будь-яких стввщношеннях, як I димексид, е оптимальним провщником, що за-безпечуе просування цимшалю по прилеглим тканинам на початковому етат всмоктування у такш складнш систем!, як кл1тини тканин [3].
Фармакокшетична крива для пшних аерозол1в н1-тазолу «Н1тазол» I «Кортошзол» (з г1дрокортизоном у його складО при ректальному введенн1 кроликам характеризуеться швидким всмоктуванням н1тазолу в системний кровоплин (1 год.), а також швидкою
Рис. Фармакокшетична крива цимшалю в плазмн кроликiв при ректальному введены препарату Цидипол в дс^ 7.2 мг/кг ваги тварини.
ел1мшац1ею 1з орган1зму. Час утримування штазолу в орган1зм1 при ректальному введены дор1внював 1,83 год., а об'ем розподтення штазолу ^р) склав 2600 мл. Так1 в1дносно висок1 значення Vр для мало-розчинного в вод1 н1тазолу, який не волод1е високою л1поф1льн1стю, св1дчить про здатшсть н1тазолу нако-пичуватись в тканинах в бтьш високих концентрац1-ях, н1ж в кров1, що може бути пов'язане з його мемб-ранотропними властивостями [11,12,14]. Вивчення розподту 1зотопу г1дрокортизону м1ж системним кровоплином I тканинами прямоТ кишки щур1в в за-лежност1 в1д складу емульси п1ни при ректальному введены показало, що концентрац1я пдрокортизону в тканин1 прямоТ кишки приблизно в 20 раз1в вища, шж в кров1, тобто г1дрокортизон в значних ктькостях накопичуеться в тканинах прямоТ кишки щур1в при його ректальному введены у вигляд1 пши [16]. Фар-макок1нетичн1 крив1 штазолу в передм1хуровш зало-з1 для препарат1в «Н1тазол» I «Кортон1зол» в межах похибки експерименту щентичш. Крив1 характери-
зуються швидким всмоктуванням н1тазолу в тканину передм1хуровоТ залози тварин (1 год.) I пом1рним ви-веденням н1тазолу з тканин. Пор1вняння цих кривих засвщчило, що велика частина н1тазолу, введеного ректально, накопичуеться в тканиш передм1хуровоТ залози (концентраци в тканин1 передм1хуровоТ залози майже в 10 раз1в вище, н1ж в плазм1) I, цтком в1рог1дно, в прилеглих тканинах в концентрац1ях, не-обхщних для пригн1чення анаеробноТ I шшоТ шфек-цп. Тривал1сть утримування штазолу в тканин1 залози також в 2-2,5 рази вище, шж в системному кровопли-н1. Ц1 експерименти свщчать, що ректальний спос1б введення ЛР проявляе, як системну, так I сильну мк-цеву д1ю I зможе знайти застосування в комплексному л1куванн1 простатит1в I проктит1в [12].
В1домо, що фармаколопчна активн1сть багатьох ЛР (м1сцев1 анестетики, антиаритм1чн1 речовини, ан-тиоксиданти, ноотропи I ш.) корелюють з Тх мембра-нотропними властивостями, якщо мехашзм ди цих речовин пов'язаний 1з спор1днен1стю до мембран р1зних кл1тин [14,17-19]. Основн1 параметри фарма-кокшетики ЛР - б1одоступн1сть, об'ем розподту по органах I тканинах I тривал1сть утримування ЛР в орган1зм1 безпосередньо залежать в1д здатност1 ЛР взаемод1яти з мембранами тих чи шших кл1тин. Проведена нами рашше к1льк1сна оц1нка мембранотроп-них властивостей н1тазолу I низки шших препарат1в дала можлив1сть прийти до висновку, що штазол мае пом1рн1 мембранотропн1 властивост1, що забезпечу-еться ймов1рно н1трогрупою н1тазолу, яка обумовлюе дан1 властивост1 ЛР I присутня в цимшал1 — головному АФ1 Цидиполу.
Нами виявлена також добра кореляц1я м1ж фар-маколопчною активн1стю, токсичн1стю I мембрано-лтотропними властивостями для м1сцевих анестети-к1в [14]. Оск1льки на сучасному етап1 при м1сцевому л1куванн1 ректальноТ патологи часто використовують лщокаТн, який, за нашими розрахунками, мае спо-рщнешсть до л1п1д1в мембран приблизно на 20% бтьше, н1ж у штазолу. Суттево б1льшу л1поф1льн1сть цим1налю у пор1внянш з н1тазолом, б1льший об'ем розподту цимшалю, який дор1внюе 3600 мл, повть-не всмоктування I повтьну ел1м1нац1ю 1з орган1зму -5.1 год. [3] можна розглядати як бтьшу мембра-нотропн1сть, тобто вищу спорщнешсть цим1налю до мембран кл1тин тканин. Якщо у склад препарату Цидипол для л1кування простатит1в, кр1м цимшалю, буде входити анестетик лщокаТн, можна оч1кувати Тх конкуренц1ю за мкця зв'язування на мембранах кл1тин, що повинно призводити до ще бтьш повть-них всмоктування I ел1мшаци цим1налю, а також до збтьшення тривалост1 утримування цим1налю в ор-ган1зм1. Це дозволить додатково пщвищити ефектив-н1сть л1кування простатит1в даним препаратом.
Довол1 перспективним АФ1 в склад1 Цидиполу для ректального застосування може бути долучення екстракту бджолиного «клею» — прополку, в склад якого входять бальзами, смоли, оргашчш кислоти, еф1рш оли, флавоноТди I значна к1льк1сть корисних м1кроелемент1в. В л1карськ1й практиц1 здавна вико-ристовуються бактерицидний, против1русний ефекти прополку I для усунення больового синдрому. Ефектившсть кл1н1чного застосування продукт1в пропол1су доведена при л1куванн1 простатиту, геморою I тр1щин прямоТ кишки [20,21]. До складу основних оргашчних
кислот прополку входять кофейна I бензойна кислоти, як1 володшть добрими протизапальними властивостями. ФлавоноТди прополку проявляють потужну антиоксидантну I антитоксичну д1ю, а кофейна I бензойна кислоти I флавоноТди, маючи слабокислотш якосп, при ректальному введенш в комбшацп з ци-м1налем здатн1 конкурувати за мкця зв'язування на мембранах кл1тин прилеглих тканин, уповтьнюючи всмоктування цим1налю I подовжуючи тривалкть його утримання в оргашзмк Вс1 ц1 процеси мають сприяти шдвищенню ефективност1 супозиторив I маз1в з Цидиполом для л1кування простатит1в. Ор-ган1чна, природна I пластична матриця бджолиного «клею» дозволяе формувати тверду I водночас плас-тичну структуру супозиторив, як1 мктять р1зн1 по ф1зи-ко-х1м1чним властивостям 1нгред1енти.
Пор1вняльн1 дан1 фармакок1нетичних кривих для супозиторив «Комплар», в який входить штазол I л1-пофтьна арон1я, I для аерозолю «Н1тазол» св1дчать, що показники абсолютноТ бюдоступносл н1тазолу при використанн1 супозиторГТв у швтора рази вище, н1ж для аерозолю [13]. Дослщження впливу фарма-цевтичних допом1жних речовин при розробц1 складу I технологГТ ваг1нальних св1чок, як1 мали метрон1да-зол, тримекаш I фурозол1дон, а також впливу основ пдрофтьного (ПЕГ) I пдрофобного характеру (в1теп-сол, ГХМ-5Т, ол1я какао) на дисперсн1сть ЛР I процес вивтьнення Тх 1з св1чок засв1дчили, що найб1льш повне вивтьнення ЛР забезпечували пол1етиленгл1-кол1 [22,23]. Наявшсть в Цидипол1 пол1етиленгл1колю 400 бтьш шж 90% св1дчить про великий потенц1ал вив1льнення гАФ1 (цимшалю) 1з комб1нованого препарату I пщсилення його фармаколог1чного ефекту.
Враховуючи недостатню ефектившсть л1куван-ня простатит1в I проктит1в антиб1отиками, особливо зважаючи на сучасну антибютикорезистентшсть м1кробноТ флори [24,25], ми схиляемося до бтьш ефективного локального, топограф1чно спрямова-ного, ректального застосування антибактер1йних, протизапальних ЛР. А найбтьш простою I доступною л1карською формою для ректального введення препарат1в залишаються супозиторп. Так1 л1карськ1 форми 1з Цидиполом здатш забезпечити пряму ди-фуз1ю ЛР в тканини передм1хуровоТ залози I слизову прямоТ кишки через тканини слизовоТ ректум, а не системний кровоплин, виходячи з безпосередньоТ близькосп залози до м1сця нанесення препарату. Можна позитивно розглядати також перспективи таких же л1карських форм Цидиполу для л1кування вагшо-цервщит1в р1зного генезу, в тому числ1 м1кро-бно-грибкового.
Висновки. Детальний пор1вняльний анал1з I ло-г1чна екстраполяц1я особливостей фармакокшетики двох низькомолекулярних, л1поф1льних, антим1-кробних л1карських речовин - цим1налю I штазолу, як1 м1стять у своему склад1 н1троксильну групу, при Тх ректальному введенш тваринам дало можливкть визначити наступне:
1. Ефектившсть локального способу введення Цидиполу прямо залежить в1д його лтофтьносп I ч1тко виражених мембранотропних властивостей, як1 уможливлюють швидку дифуз1ю препарату через чи-сельн1 мембрани кл1тин тканин. Присутшсть значноТ к1лькост1 ПЕГ 400 в препарат! Цидипол (бтя 95%) за-безпечують цим1налю максимальну б1одоступн1сть
в тканини передм!хурово' залози, тканини прямо' i тальному застосуванн! волод1е вама властивостями
товстоТ кишки. л!карського засобу для лтування простатит!в, захво-
2. Наявшсть характерного фармакок!нетичного рювань прямоТ i товстоТ' кишки.
проф!лю i параметр!в фармакок!нетики для ректаль- 4. В якост ефективноТ' лтарськоТ форми, досить
ного введення гАФ1 — повшьного всмоктування i по- зручноТ' i доступно''', можуть бути супозиторп, маз1
в!льного виведення, значного об'ему розподшення або густ! р!дини на основ! Цидиполу. Долучення ли
(3600 мл) i тривалого утримування в оргашзм! св!д- докаТ'ну i пропол!су до ректальних лтарських форм
чить про здатшсть гАФ1 накопичуватись в мкцях нане- Цидиполу здатнi позитивно впливати на фармакоки
сення i у прилеглих тканинах в бшьш високих концен- нетичний профть комбшацп.
трац!ях, н!ж в кров!, i довго циркулювати в органiзмi. Перспективи подальших дослiджень полягають
3. Цидипол сл!д розглядати як ц!л!сну фармацев- у створены фармацевтичних лтарських форм Циди-тичну систему, в як!й вщсутш допом!жн! речовини, а полу у вигляд! супозиторпв i кремiв для ректального е лише активн! шгред!енти, як! забезпечують суттеву введення з метою отримання дозволу на проведен-участь у формуванш загальноТ' терапевтичноТ ефек- ня кл!н!чних досл!джень по лтуванню пац!ент!в на тивност! комплексу. Препарат Цидипол при його рек- простатит i шш! хвороби в област прямоТ' кишки.
Лiтература
1. Arnoldi EK. Khronycheskyy prostatyt: problemy, opyt, perspektyvy [monohrafyya]. Rostov na D.: «Fenyks»; 1999. 320 s. [in Russian].
2. Shchetynyn VV, Zotov EA. Prostatyt [nauchnaya monohrafyya]. M.: Medytsyna; 2003. 488 s. [in Russian].
3. Ivanov LV, Kravchenko VH. Doslidzhennya farmakokinetyky Cidipolu - antyseptychnoho zasobu z shyrokym spektrom farmakolohichnoyi diyi. Pryynyato do druku v «Ukr. zhurnal dermatolohiyi, venerolohiyi, kosmetolohiyi». 2018;4. [in Ukrainian].
4. Kravchenko VH, vynakhidnyk. Patent Ukrayiny № 104, 1992 r.; Patent Ros. Federatsyy № 1637807, 93 h.; Patent SSHA № 801, 444, Jan. 31, 1989, «Sredstvo dlya yndyvydualnoy profylaktyky venerycheskykh bolezney y lechenyya urohenytal'noho trykhomonyaza» Patent Ukrayiny № 112956, 10.11.2016 r. «Antyseptychnyy likarskyy zasib z shyrokym spektrom farmakolohichnoyi diyi» [in Ukrainian].
5. Bezshapochnyy SB, Kravchenko VH, Hryshyna IS. Mikozy zovnishn'oho vukha ta yikh ratsional'ne likuvannya. Zhurnal vushnykh, nosovykh i horlovykh khvorob. 2017;2:22-8. [in Ukrainian].
6. Kozak NV, Henyk BL, Torous IM, Prysyazhna SI. Cidipol v kompleksniy terapiyi istynnoyi mikhurnytsi. Mater. Vseukrayinskoyi naukovo-praktych-noyi konfer. molodykh uchenykh «Medychna nauka v praktyku okhorony zdorovya». Poltava, 2017. s. 27. [in Ukrainian].
7. Lebedyuk MM, Kravchenko VH, Zapolskyy EM, Lebedyuk KM. Eksperymentalne obgruntuvannya i klinichna otsinka protyvirusnykh vlasty-vostey Cidipolu - antyseptychnoho likarskoho zasobu z shyrokym spektrom farmakolohichnoyi diyi. Ukrayinskyy zhurnal dermat., venerol., kosmetol. 2017;1(63):99-105. [in Ukrainian].
8. Litvin OS, Dashchuk AM, vynakhidnyky. Sposib likuvannya vuhrovoyi khvoroby v stadiyi zahostrennya, poyednanoyi iz dysbiozom kyshechnyku. Patent Ukrayiny na vynakhid № 115642 vid 27.11.2017. 5 s. [in Ukrainian].
9. Kravchenko VH, Khadzhay YaY, Lukashov SV, Levchenko VV. Eksperymentalnaya otsenka ostroy toksychnosty Cidipolu - preparata dlya yndyvydualnoy profylaktyky venerycheskykh bolezney. Dermatolohyya y venerolohyya. K.: «Zdorovya». 1988;23:94-7. [in Russian].
10. Kravchenko VH. Cidipol - Tsydypol. Informatsyonnye materyaly dlya zarubezhnoho patentovanyya (na anhl. y rus. yaz.). Poltava; 1992. 31 s. [in Russian].
11. Ivanov LV. Vivchennya biodostupnosti nitazolu u tkaninu peredmikhurovoi zalozi kroliv pri rektalnomu vvedenni im pinnikh ayerozoliv. Visnik farmatsii. Kharkiv. 1997;2(16):116-7. [in Ukrainian].
12. Ivanov LV. Izucheniye farmakokinetiki lekarstvennykh preparatov, soderzhashchikh nitazol. Farmakom. 1998;2:51-6. [in Russian].
13. Ivanov LV, Orlova IN. Biofarmatsevticheskiye issledovaniya, napravlennyye na optimizatsiyu sostava, svoystv i puti vvedeniya lekarstvennykh preparatov. V sb. «Tekhnologiya i standartizatsiya lekarstv», Khar'kov. 2000;2:558-615. [in Russian].
14. Ivanov LV. Membranotropnyye svoystva lekarstvennykh veshchestv. Problemy poiska, skrininga i biodostupnosti. Farmakom. 2004;2:78-83. [in Russian].
15. Ivanov LV, Kartel' NT. Kharakterizatsiya reologicheskikh svoystv poverkhnosti nanobioobyektov metodom spinovykh zondov. Poverkhnost'. 2012;4(19):334-48. [in Russian].
16. Ivanov LV, Lyapunov NA, Orlova IN. Izucheniye biodostupnosti gidrokortizona atsetata pri rektal'nom vvedenii krolikam pennogo preparata. Khim. farm. zhurnal. 1993;27(12):29-31. [in Russian].
17. Dobretsov GE, Lyskovtsev VV, Vekshin NA. Svyaz' mezhdu strukturoy, sredstvom k fosfolipidnym membranam i antiaritmicheskoy aktivnost'yu 10-tsiloaminopropionil'nykh proizvodnykh fenotiazina. Farmakol. i toksikol. 1979;2:23-6. [in Russian].
18. Mogilevich SE, Kul'chitskiy AG, Volovik ZN. Sravnitel'naya kharakteristika vzaimodeystviya nekotorykh nesteroidnykh protivovospalitel'nykh sredstv s biomembranami pri eksperimental'nom vospalenii. Farmakol. i toksikol. 1989;52(4):59-61. [in Russian].
19. Reznikov KM, Isayeva GA, Isayev PP. Osobennosti molekulyarnykh mekhanizmov deystviya mestnoanesteziruyushchikh sredstv. KH Rossiyskiy natsional'nyy kongress: Chelovek i lekarstvo. Tezisy dokladov. M., 2003. s. 653. [in Russian].
20. Martynova TI, Dul'tsev YUV. Primeneniye preparatov propolisa v proktologii. Propolis, «Apimondiya», Bukharest, 1980. s. 133-5. [in Russian].
21. Orkin VF. Propolis v terapii khronicheskogo prostatita. Propolis, «Apimondiya», Bukharest, 1980. s. 142. [in Russian].
22. Semina IG, Semina II, Azangeyev NM. K voprosu o membrannykh mekhanizmakh deystviya nootropnykh preparatov. Biologiya membrany. 2001;18(5):363-9. [in Russian].
23. Pankrusheva TA, Zubova SN, Nesterova AV. Biofarmatsevticheskiye aspekty v razrabotke sostava i tekhnologii suppozitoriyev s metronidazo-lom. X Rossiyskiy natsional'nyy kongress: Chelovek i lekarstvo. Tez. dokl. M., 2003. s. 644. [in Russian].
24. Kravchenko VG, Dashchuk AM. Antibiotikorezistentnist' i mistsevi antiseptichni likars'ki zasobi yak medichna problema. Aktual'ni pitannya dermatologii, venerologii, i VIL/SNID infektsii: Zbirnik naukovikh prats'. Kh.: Vodniy spektr; 2018. s. 12-9. [in Ukrainian].
25. Salmanov AG. Antimikrobna rezistentnist' ta infektsii, asotsiyovani z medichnoyu dopomogoyu v Ukraini [monografiya]. Юуч 2015. 451 s. [in Ukrainian].
ФАРМАКОК1НЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ТЕРАПЕВТИЧНО1 ЕФЕКТИВНОСТ1 АНТИСЕПТИЧНОГО ПРЕПАРАТУ ЦИДИПОЛ ПРИ ПРОСТАТИТАХ
Кравченко В. Г., 1ванов Л. В., Деримедведь Л. В., Щербак О. В.
Резюме. Удосконалення метод!в лтування простатилв е актуальним, адже безл!ч запропонованих засоб!в i способ!в терапп ц!еТ' недуги далеко не завжди досягають бажаних результат у зв'язку з топографо-анатом!чними особливостями залози i змшами ТТ' структур в процес патолог!''. Осктьки Цидиполу власти-
ве подолання тканинних 6ap'epiB, дослiдження його ефективност при простатитах нам вважалося цтком доцiльним.
Мета роботи - теоретично i експериментально обг"рунтувати застосування Цидиполу в якост засобу лiкування простатилв при ректальному введеннi хворим, екстраполюючи ранiше отриманi авторами ре-зультати аналопчних дослiджень по препарату штазол, близький Цидиполу по хiмiчним, антибактершним i фармакокiнетичним властивостям.
Методи дослдження. Вивчення фармакокшетики препарату Цидипол проведено на 6 кроликах породи шиншила масою 2-2,5 кг, дослщження препарату в плазмi тварин проводились методом високочутливоТ газово'Т хроматографп на апарат Хром-5. Отриманi результати обробляли методами варiацiйноТ статистики за допомогою стандартних пакетiв програм Statistica 7 for Windows, Microsoft Excel ХР. При порiвняннi результат мiж групами використовували параметричний t-критерш Стьюдента для вибiрок з нерiвними дисперсiями. Вираховували середн величини i стандартне вщхилення. Вiдмiнностi вважали достовiрними при p < 0,05.
Результати i обговорення. Фармакокшетика Цидиполу характеризуеться повiльним всмоктуванням i до-сить повiльним виведенням цимшалю iз органiзму тварин. Ефектившсть локального способу введення Цидиполу прямо залежить вщ його лтофшьносл i чiтко виражених мембранотропних властивостей, якi дають можливiсть препарату швидко дифундувати через численнi мембрани кл^ин тканин. Значна кiлькiсть ПЕГ 400 в препарат Цидипол забезпечуе цимшалю максимальну бюдоступшсть в тканини простати, прямот i товстоТ кишки.
Висновки. Виявлений характерний фармакокшетичний профiль i параметри фармакокшетики Цидиполу для ректального введення дають шдстави вважати, що Цидипол володiе всiма властивостями лiкарського засобу у формi супозиторив, мазiв або густот' рiдини для лтування простатитiв, хвороб прямот' i товстоТ кишки.
Ключовi слова: фармакокiнетика, простатит, Цидипол, ректальне введення, супозитори.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИСЕПТИЧЕСКОГО ПРЕПАРАТА ЦИДИПОЛ ПРИ ПРОСТАТИТАХ
Кравченко В. Г., Иванов Л. В., Деримедведь Л. В., Щербак Е. В.
Резюме. Совершенствование методов лечения простатитов является актуальной задачей, ибо множество средств и способов терапии этого недуга далеко не всегда достигают желаемого результата, что в большой мере связано с топографо-анатомическими особенностями предстательной железы и патологическими изменениями ее гистоструктур в процессе заболевания. Поскольку Цидиполу, с учетом его фармакокинетиче-ских свойств, доступно преодоление тканевых барьеров, экспериментальное исследование его терапевтической эффективности при простатитах было достаточно целесообразным.
Цель работы - обосновать теоретически и экспериментально перспективы использования Цидипола -препарата с широким спектром фармакологического действия для лечения простатитов при ректальном введении больным.
Методы исследования - фармакокинетические, при ректальном введении Цидипола подопытным животным (шесть кроликов), газовая и жидкостная хроматография, экстраполирование результатов на полученные ранее данные по исследованию препаратов, содержащих в составе, как и Цидипол, нитроксильную группу (циминаль и нитазол) при ректальном введении.
Результаты и обсуждение. Фармакокинетика Цидипола характеризуется медленным всасыванием ци-миналя с периодом полуабсорбции препарата 1,1 час., Тмах = 2.5 час. и достаточно медленным выведением циминаля из организма животных (Т05 =5.1 часа, Ke|=0.13). Эффективность локального способа введения Цидипола прямо зависит от его липофильности и четко выраженных мембранотропных свойств, которые дают возможность препарату быстро диффундировать через многочисленные мембраны клеток тканей. Значительное количество ПЕГ 400 в препарате Цидипол обеспечивают циминалю максимальную биодоступность в ткани простаты, прямой и толстой кишки.
Выводы. Наличие характерного фармакокинетического профиля и параметров фармакокинетики Цидипола для ректального введения дают все предпосылки считать, что Цидипол владеет всеми свойствами лекарственного средства в форме суппозиториев, мази или густой жидкости для лечения простатитов, болезней прямой и толстой кишки.
Ключевые слова: фармакокинетика, простатит, Цидипол, ректальное введение.
PHARMACOKINETIC SUBSTANTIATION OF THE THERAPEUTIC EFFICACY OF ANTISEPTIC PREPARATION CYDIPOL IN TREATMENT OF PROSTATITIS
Kravchenko V. G., Ivanov L. V., Derimedved L. V., Shcherbak O. V.
Abstract. Improving the treatment of prostatitis is an urgent task, since many means and methods of treating this ailment do not always achieve the desired result, which is largely due to the topographic-anatomical features of the prostate gland and pathological changes in its gistostructures in the course of the disease. For Cidipol, taking into account its pharmacokinetic properties, it is possible to overcome tissue barriers, an experimental study of its therapeutic efficacy in prostatitis was quite reasonable.
Main goal of the research is to substantiate theoretically and experimentally the usage of Cydipol, a preparation with a broad spectrum of pharmacological activity for the treatment of prostatitis when applied rectally.
Research methods were pharmacokinetic, gas and liquid chromatography, with rectal application of Cidipol to laboratory animals (rabbits), with further extrapolating of the results of previously obtained data on the study of preparations containing , as well as Cidipol, nitroxyl group (Ciminal and Nitazol) at rectal application.
Results and consideration. The pharmacokinetics of Cidipol is characterized by slow absorption of ciminial with a semi-absorption period for 1.1 hours, Tmax = 2.5 hours and rather slow removal of ciminal from animal's body (T0.5 = 5.1 hours, Kel = 0.13). The effectiveness of the local method of administration of Cidipol directly depends on its lipophilicity and well-marked membrane-forming properties, which enable the preparation to quickly diffuse through the numerous cell membranes of the tissues. A significant amount of PEG 400 in the drug Cidipol provides maximum bioavailability of cimenal in the tissue of the prostate, rectum and colon.
Findings. The specific pharmacokinetic profile and pharmacokinetic parameters of Cidipol for rectal application suggest that Cidipol has all the properties as a remedy in the form of suppositories, ointments or thick fluids for the treatment both prostatitis and colorectal diseases. Medicinal forms with Cidipol (suppositories, ointments, gels) can provide direct diffusion of pharmaceutical substance into the tissues of the prostate and the rectum mucus through the tissues of rectum mucous membrane, and not the systemic flow, based on the close proximity of the gland to the place of application of the drug. One can positively consider the prospects of the same dosage forms of Cidipol for the treatment of various cervicitis and vaginitis, including microbial-fungal. Cidipol should be considered as a holistic pharmaceutical system, in which there are no excipients, but there are only active ingredients that provide a significant contribution to the formation of the overall therapeutic efficacy of the complex.
Key words: pharmacokinetics, prostatitis, Cidipol, rectal administration, suppositories.
Рецензент - проф. Дев'ятк'на Т. О.
Стаття надшшла 21.11.2018 року
DOI 10.29254/2077-4214-2018-4-2-147-148-151 УДК 616.857:615.2 Кривчун А. М.
ТОП1РАМАТ В ПРЕВЕНТИВНОМУ Л1КУВАНН1 М1ГРЕН1
УкраТнська медична стоматолопчна академ1я (м. Полтава)
Зв'язок публшацп з плановими науково-дослщ-ними роботами. Стаття е фрагментом НДР «КлЫ-ко-патогенетична оптимiзацiя дiагностики, прогно-зування, лтування та профшактики ускладнених розладiв центрально'!' нервовоТ системи, а також не-вролопчних порушень при соматичнш патологи» (№ державноТ реестрацп 011би004190).
Вступ. Одним з найпоширешших страждань су-часноТ людини е головний бшь. Серед первинних головних болей найпоширешшою е мiгрень [1]. За даними епщемюлопчних дослщжень, вона займае трете мкце по розповсюдженост хрошчних захво-рювань (страждае бтя 14,7% людей) [2].
М^рень викликае негативш соцiально-економiч-ш наслщки, пов'язаш з тимчасовою непрацездат-шстю людей. Витрати на дiагностику та лтування мiгренi подiбнi до витрат при серцево-судинних за-хворюваннях [1,3,4,5].
Сучасш принципи терапп мiгренi передбачають ефективне кутрування мiгренозних нападiв i курсо-ве профтактичне лтування [6,7]. I якщо в першому випадку досягнуто значних успiхiв, то превентивне лтування мiгренi доа залишаеться фрагментарним та суперечливим. Лише у 33% хворих з мiгренню при-значаеться адекватне профтактичне лтування [3]. Це спрямовуе науковий штерес щодо пошуку нових ефективних методiв профшактичноТ терапп м^реш.
Переконливо доведено, що успiшне превентивне лтування мiгренi зменшуе частоту i тяжкiсть цефал-гiчних нападiв, сприяе скороченню ктькосл спожи-тих анальгетимв [9], запобiгае трансформаци етзо-дичного головного болю в хрошчний, попереджуе розвиток структурних змш у центральнш нервовiй системi [10], покращуе яшсть життя пацiентiв [11].
Превентивну тератю проводять при частотi атак бтьш нiж 2 рази на мкяць. На теперiшнiй час, для виршення питання превентивного лiкування у ли каря-невролога е досить широкий вибiр рiзних груп препаратiв: p-адреноблокаторiв, не стероТдних про-
тизапальних препаратiв, антидепресанлв, блокато-рiв кальцiевих каналiв, мi релаксантiв, антагонiстiв серотонiну, антиконвульсантiв. З профтактичною цiллю доцiльно використовувати один препарат, по-чинаючи з м^мальноТ дози [1].
В останнi роки в превентивному лтуванш мiгренi все ширше застосовують протиепiлептичнi препара-ти (ПЕП) [12]. Мехашзми дГТ ПЕП при мiгренi зали-шаються не до кшця з'ясованими. Передбачаеться вплив на нейротрансмiсiю в ноцицептивнiй систем! [13], а також наявшсть нейропластичних властивос-тей, що дае пщставу вiднести ПЕП до нейромодуля-торiв [14], або нейростабiлiзаторiв [15].
Застосування ПЕП в превентивному лiкуваннi ми гренi було iнiцiйовано коморбiднiстю м^реш i епi-лепсГТ (Тх поеднання зустрiчаються частiше, нiж кожне з захворювань окремо) [5]. Спшьшсть клЫчноТ кар-тини мiгренi й епшепсп (пароксизмальний перебiг) I терапевтична вщповщь на однi й тi ж фармаколопчш препарати дозволяють припустити наявшсть в обох нозологш подiбних патогенетичних механiзмiв [16].
Серед ПЕП, як засобiв превентивного лiкування мiгренi, останшм часом найбiльший iнтерес викликае тотрамат - сульфаматзамiсний моносахарид, хiмiчна структура якого е вiдмiнною вщ iнших ПЕП [17]. У 2004 р. опублтоваш результати трьох широ-комасштабних плацебо-контрольованих дослiджень (одне европейське i два пiвнiчноамериканських), в ходi яких вивчали ефективнiсть i безпеку профтак-тичного лiкування мiгренi тошраматом в дозах 50, 100 i 200 мг на добу. За даними дослiджень, превентивна тератя топiраматом в добовiй дозi 100 мг знижуе частоту та штенсившсть м^ренозних атак, покращуе ямсть життя пацiентiв [4,18,19]. Безумовною перевагою тошрамату е швидке (протягом першого мкяця лiкування) настання ефекту [20]. Разом з тим застосовуеться й бтьш низьм дози - 50 i 75 мг [4,21]. Уама дослiдниками рекомендуеться починати тера-тю з низьких доз з поступовим Тх пiдвищенням [11].
