Фармакодинамика и нежелательные эффекты ингаляционных В2 агонистов* Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Фармакодинамика и нежелательные эффекты ингаляционных р2-агонистов*

Н.Б. Лазарева, А.И. Карлов, А.Г. Абросимов, В.В. Архипов

Роль полиморфизмов Р2-адренорецепторов

Терапевтические эффекты р2-агонистов реализуются через взаимодействие с трансмембранными р2-адрено-рецепторами (АР). Рецептор представляет собой поли-пептидную цепочку из нескольких сотен аминокислотных остатков. Структура, отвечающая за взаимодействие с Р-агонистом, располагается на наружной поверхности клетки. Внутри клетки рецепторы связаны с регуляторными О-протеинами различных типов. О-протеины взаимодействуют с аденилатциклазой, которая отвечает за синтез вторичного посредника - циклического аденозинмоно-фосфата (цАМФ).

Мутации, приводящие к появлению однонуклеотидных полиморфизмов структуры р2-АР, теоретически могут влиять на эффективность и безопасность р2-агонистов. В настоящее время выявлены и описаны 9 однонуклеотидных полиморфизмов р2-АР. В 5 из них мутации приводят к синонимичным заменам и не влияют на структуру рецептора, а в остальных 4 случаях полиморфизм обусловливает замены аминокислот в положениях 16 (Агд/О1у), 27 (Оіп/Оіи), 34 (Уаі/Меї) и 164 (ЇИг/ііе). Частота отдельных полиморфизмов р2-АР приведена в таблице.

Все известные полиморфизмы не затрагивают непосредственно активную область р2-АР, отвечающую за контакт с агонистом, а также участки рецептора, связанные с О-протеином. Несмотря на это ответ на ингаляцию саль-бутамола у гетерозигот 16Агд/Оіу и гомозигот 16Оіу/Оіу в одном исследовании был значимо ниже, чем у гомозигот 16Агд/Агд. В другом исследовании гомозиготы 16Агд/Агд и 16Оіу/Оіу не отличались по степени ответа на ингаляции сальбутамола, назначавшиеся по потребности, однако при регулярном приеме препарата у гомозигот

16Агд/Агд отмечалось быстрое ослабление ответа на сальбутамол. Более выраженная десенситизация р2-АР по отношению к сальбутамолу у гомозигот 16Агд/Агд была отмечена и в более поздних исследованиях. Таким образом, даже не затрагивая напрямую активную область рецептора, полиморфизм р2-АР может ограничивать терапевтическое действие р2-агонистов.

Полиморфизм р2-АР может противоположным образом влиять на взаимодействие различных р2-агонистов с рецептором. Гомозиготы 16Агд/Агд отвечали на сальбутамол хуже, чем гомозиготы 16Оіу/Оіу, но при назначении салме-терола лучший ответ отмечался именно у лиц с генотипом 16Агд/Агд.

Возможно, назначение глюкокортикостероидов (ГКС) также оказывает влияние на взаимодействие салметерола с полиморфными рецепторами. У гомозигот 16Агд/Агд при назначении салметерола его эффект быстро уменьшался, но если одновременно больные получали ингаляционные ГКС (ИГКС), то в первые недели терапии салметеролом у них отмечались более высокие показатели спирометрии, чем у гомозигот 16Оіу/Оіу, хотя в дальнейшем ситуация становилась обратной.

Полиморфизм р2-АР может приводить к более тяжелому течению бронхиальной астмы (БА). Так, гомозиготы 16Агд/Агд имели в 2 раза более высокий риск обострений в течение 6 мес по сравнению с гомозиготами 16Оіу/Оіу, причем у больных, получавших салметерол, различие было особенно значительным (относительный риск 3,4). Полиморфизм Оіи27Оіп не влиял на частоту обострений БА.

Интенсивная стимуляция р-АР приводит к торможению передачи сигнала (десенситизации), интернированию рецепторов (уменьшению их числа на поверхности клеточной мембраны), а в дальнейшем и к прекращению синтеза но-

Наталья Борисовна Лазарева - канд. мед. наук, ММА им. И.М. Сеченова.

Алексей Иванович Карлов - Институт клинической фармакологии НЦ ЭСМП Росздравнадзора.

Анатолий Георгиевич Абросимов - канд. мед. наук, ММА им. И.М. Сеченова.

Владимир Владимирович Архипов - канд. мед. наук, ММА им. И.М. Сеченова.

: Статья опубликована в журнале “Лечебное дело” № 1, 2008 г.; печатается с сокращениями.

Частота отдельных полиморфизмов р2-ДР

Замена

Распространенность мутации у людей различных рас, %

европеоидная африканская азиатская

Оіу16Агд 51-66 51 41

Оіп27Оіи 35 21 7

Уаі34Ме1 <1 Н.д. Н.д.

ЇИг164і!е 5 Н.д. Н.д.

Обозначения: Н.д. - нет данных.

вых рецепторов (“down’’-регуляции). В основе десенсити-зации рецепторов лежит фосфорилирование цитоплазматических участков рецептора цАМФ-зависимыми протеин-киназами. Десенситизация снижает ответ на применение р2-агонистов: на 38-40% после 2 нед приема формотерола и существенно больше (на 54%) - после аналогичного курса салметерола. Вскоре после прекращения стимуляции Р-АР в течение нескольких часов происходит восстановление их активности, а в случае “down’’-регуляции на восстановление нормальной плотности рецепторов может потребоваться несколько суток.

Назначение ГКС позволяет быстрее (в течение часа) восстановить активность р-АР. Кроме того, при приеме ГКС развитие толерантности к действию р2-агонистов длительного действия (ДД) не зависит от генотипа р2-АР. В ходе исследования COMPASS у 16% из 2220 больных БА, получавших фиксированную комбинацию формотерола и будесонида, был выявлен генотип 16Arg/Arg, но эти пациенты не отличались от больных с генотипом 16Gly/Gly по среднему времени до возникновения первого обострения БА, выраженности симптомов заболевания и показателям спирометрии.

Нежелательные эффекты р2-агонистов

Большинство нежелательных эффектов (НЭ) р2-аго-нистов определяется взаимодействием с р2-АР миокарда и кровеносных сосудов, что приводит к положительному хронотропному и инотропному действию на миокард, периферической вазодилатации, проаритмогенному действию (удлинение интервала QT); кроме того, могут снижаться концентрации ионов калия и магния в плазме крови. Использование р2-агонистов может сопровождаться увеличением риска инфаркта миокарда (особенно у больных ишемической болезнью сердца и тех пациентов, которым р2-агонисты назначаются впервые).

При адекватном уровне кислорода в крови р2-агонисты безопасны даже в очень высоких дозах, но в условиях гипоксии риск НЭ при использовании р2-агонистов короткого действия (КД) существенно увеличивается. Так, после назначения 800 мкг сальбутамола общее периферическое сосудистое сопротивление у больных снижалось на 18%, а на фоне гипоксии - на 30%.

Помимо НЭ, характерных для всего класса р2-агонис-тов, существует ряд дополнительных факторов риска, присущих отдельным препаратам, и прежде всего салметеро-лу. В отличие от другого р2-агониста ДД - формотерола -салметерол является частичным агонистом р2-АР, т.е. способен полноценно активировать лишь часть рецепторов, с которыми он взаимодействует. Если принять относительную внутреннюю активность изопреналина за 100, то аналогичный показатель для формотерола составит 40, а для салметерола - 2. Из-за высокой плотности р2-АР на поверхности клеток в обычных условиях различия в выраженности бронхолитического действия между полными и частичными агонистами незаметны, однако в условиях

“down”-регуляции (например, у больных, не получающих ГКС) эффективность частичных р2-агонистов может снижаться. В результате на фоне физической нагрузки или контакта с другим триггером у больных, постоянно использующих салметерол, ухудшение показателей спирометрии может оказаться более значительным, чем при применении полных р2-агонистов.

Кроме того, по отношению к полным агонистам частичные агонисты могут выступать в качестве антагонистов. Сравнительное исследование формотерола и салметеро-ла на фоне применения р2-агонистов КД было проведено на препаратах изолированных человеческих бронхов. Предварительная обработка бронхов салметеролом требовала 2-8-кратного увеличения концентрации р2-агонис-та КД, необходимой для достижения адекватного бронхорасширяющего эффекта. Подобный эффект не наблюдался при обработке бронхов формотеролом. Таким образом, in vitro салметерол в отличие от формотерола может выступать в качестве антагониста р2-агонистов КД.

В двойном слепом исследовании оценивался ответ на применение разных доз р2-агониста КД фенотерола (200-3200 мкг) у 23 больных БА, у которых бронхоспазм был спровоцирован метахолином. До проведения теста больные в течение 2 нед получали формотерол, салме-терол или плацебо. При применении салметерола развивалась более выраженная толерантность к р2-агонистам КД. Таким образом, длительное использование салметерола может ослаблять эффекты р2-агонистов КД, что в некоторых случаях может представлять опасность для больных БА.

Потенциальное влияние Р2-агонистов на летальность

В конце 1990-х годов в США было инициировано крупное многоцентровое плацебоконтролируемое исследование SMART (Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial), изучавшее безопасность салметерола при его длительном использовании (6 мес) у 26335 больных БА. Исследование было досрочно приостановлено в связи с тем, что в группе салметерола смертность оказалась существенно выше, чем в группе плацебо. В целом использование салметеро-ла приводило к 2-4-кратному увеличению относительного риска летального исхода вследствие БА и связанных с ней состояний. При этом риск смерти от БА среди получавших салметерол афроамериканцев оказался почти в 2 раза выше, чем у лиц европеоидной расы, и в 7 раз выше, чем в группе плацебо.

Более высокая смертность среди афроамериканцев может объясняться как исходно более тяжелым течением БА в этой подгруппе, так и меньшей долей пациентов, использовавших ИГКС в начале исследования (38 против 49%). Кроме того, в ходе исследования процент больных, получающих ИГКС, мог еще больше сократиться (почти половина больных испытывает страх перед нежелательными эффектами ИГКС и легко отказывается от их приема).

С

Недостаточно активное применение ИГКС, по-видимому, стало основной причиной высокой смертности больных в исследовании SMART. Регулярное использование ИГКС предотвращает обострения БА и существенно снижает смертность больных; кроме того, ИГКС препят-

яд мл - -шлагман

бронхолитической терапии

i

taii

=

■ формотерол

форадил

МГНОВЕННЫЙ эффект ДЛИТЕЛЬНОЕ действие

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ. Лекарственная форма. Формотерола фумарат. Капсулы с порошком для ингаляций. 1 капсула -12 мкг. Показания. Профилактика и лечение бронхоспазма у больных с бронхиальной астмой. Профилактика бронхоспаэма, вызываемого физической нагрузкой, холодным воздухом или вдыханием аллергенов. Профилактика и лечение нарушений бронхиальной проходимости у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) при наличии как обратимой, так и необратимой бронхиальной обструкции, хроническим бронхитом и эмфиземой легких. Дозы и способ применения. Для взрослых доза препарата для регулярной поддерживающей терапии бронхиальной астмы и ХОБЛ составляет 12-24 мкг (содержимое 1-2 капсул) 2 раза в день. При необходимости можно дополнительно применить 12-24 мкг в день, но не чаще чем 2 дня в неделю. С целью профилактики бронхоспаэма, вызываемого физической нагрузкой или аллергенами, следует ингалироватъ 12 мкг препарата (содержимое 1 капсулы) за 15 минут до нагрузки или до предполагаемого контакта с аллергеном. Больным с тяжелыми бронхоспазмами в анамнезе для профилактики может потребоваться разовая доза 24 мкг. Детям в возрасте 5лет и старше для регулярной поддерживающей терапии бронхиальной астмы назначают по 12 мкг (содержимое 1 капсулы) 2 раза в день. Для профилактики бронхоспаэма, вызываемого физической нагрузкой или воздействием аллергена, следует ингалироватъ 12 мкг препарата (содержимое 1 капсулы) за 15 минут до нагрузки или до предполагаемого контакта с аллергеном. Противопоказания. Повышенная чувствительность к активному веществу или лактозе, Детский возраст до 5 лег. Период кормления грудью. П редсюто рожи ости .Приприменении препарата не следует превышать максимальную рекомендован ную дозу. Форадил не следует испол ьзовать вместе с други ми агонистами р2-адренорецепторов продолжительного действия. У пациентов с бронхиальной астмой Форадил используется в комбинации с противовоспалительной терапией, которую следует продолжать без изменений, На фоне обострения бронхиальной астмы не следует начинать лечение Форадилом или изменять дозировку препарата. Форадил нельзя использовать при острых приступах бронхиальной астмы. Необходимо собл юдатъ осторожность убольныхсишемической болезнью сердца, нарушен иями сердечного ритма и проводимости, особенно при атриовентрикулярной блокаде III степени, с тяжелой сердечной недостаточностью, идиопатическим подклапанным аортальным стенозом, гипертрофической обструктивной кардиомиопатией, тиреотоксикозом, при наличии или подозрении на удлинение интервала ОТ, при сахарном диабете. Риск развития тяжелой гипокалиемии в наибольшей степени увеличивается у больных бронхиальной астмой тяжелого течения. При возникновении парадоксального бронхоспаэма следует отменить препарат. В том случае, если симптомы бронхиальной астмы сохраняются, необходим пересмотр врачом базовой терапии. Избегать применения препарата при беременности и в период лактации. Пациентам, у которых на фоне применения препарата Форадил возникает головокружение или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, следует воздержаться от вождения автомашины или управления механизмами в период применения препарата. Строго соблюдать правила хранения препарата. На фоне применения другого агониста р2-адренорецепторов продолжительного действия (сальметерола) отмечалось увеличение частоты летальных исходов, связанных с бронхиальной астмой. Взаимодействия. С осторожностью назначать пациентам, получающим симпатомиметики, производные ксантина, стероиды, диуретики, препараты наперстянки, р-адреноблокаторы, ингибиторы моноами-нооксидазы (МАО), трицикл ические антидепрессанты, хинидин, дизопирамид, про каинам ид, фенотиазины, анти гистами нные препараты. Побочное действие. Часто: головная боль, тремор, ощущение сердцебиения. Иногда: ажитация, чувство тревоги, повышенная возбудимость, бессонница, головокружение, искажение вкусовых ощущений, тахикардия, периферические отеки, бронхоспазм, раздражение слизистой оболочки глотхи и гортани, судороги в мышцах, миалгии. Очень редко: реакции повышенной чувствительности (в том числе артериальная гипотензия, крапивница, ан-гионевротаческий отек, зуд, экзантема), тошнота. В ряде клинических исследований при применении Форадила отмечалось выраженное ухудшение течения астмы, При применении других лекарственных форм формотерола: сыпь и кашель. Форма выпуска. 30 капсул в упаковке в комплекте с устройством для ингаляцийАэролайзер. Примечание для врача. Прежде чем назначить препарат, пожалуйста, прочитайте также инструкцию по применению. НОВАРТИС ФАРМААГ, ПРОИЗВЕДЕНО НОВАРТИС ФАРМА ШЕЙН АГ, ШВЕЙЦАРИЯ

Полную информацию о препарате ФОРАДИЛ можно получить в компании ООО “Новартис Фарма”: 115035, Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2; тел.: (495) 967-1270; факс: (495) 967-1268, www.novartis.ru

ствуют десенситизации р2-АР при регулярном использовании р2-агонистов. Исследования показали, что р2-аго-нисты ДД неэффективны у больных, которые ранее не получали ИГКС, а международные рекомендации по терапии БА однозначно не поддерживают их использование у больных, которые не принимают ИГКС. Результаты исследования SMART показали, что отсутствие базисной терапии ИГКС значительно повышает риск летального исхода при лечении салметеролом, в то время как при сочетанном использовании салметерола и ИГКС смертность достоверно не повышалась (в том числе и среди афроамериканцев).

В метаанализ Salpeter S.R. et al. были включены 19 исследований р2-агонистов ДД у больных БА (суммарно более 33 тыс. пациентов). В 8 из 19 исследований ИГКС получали более 75% участников, в 5 исследованиях - 50-75%, в 3 -45-50% (в их числе исследование SMART), а еще в 3 работах доля больных, получавших ГКС, была неизвестна. В целом метаанализ показал, что использование любых р2-агонистов ДД повышает относительный риск обострений БА, приводящих к госпитализации, в 2,6 раза, риск угрожающих жизни обострений БА - в 1,8 раза, риск смерти от БА - в 3,5 раза. Авторы провели отдельный анализ исследований, в которых ИГКС получало более 75% больных (в среднем 90%). Оказалось, что прием ИГКС не оказывает значимого протектив-ного эффекта: например, при сочетанном приеме ИГКС и р2-агонистов ДД относительный риск госпитализаций был в 2,1 раза выше, чем в группе плацебо, а при использовании только р2-агонистов - в 2,6 раза выше.

Однако метаанализ Salpeter S.R. et al. имеет ряд серьезных ограничений. Во-первых, точная оценка числа и причин

&

NOVARTIS

летальных исходов была затруднена из-за отсутствия достоверной информации в большинстве проанализированных исследований. Во-вторых, вывод о том, что применение р2-агонистов ДД увеличивает риск летального исхода, был сделан в основном по данным исследования SMART изучавшего безопасность салметерола: из 33826 больных, включенных в метаанализ, 26335 были участниками исследования SMART. Метаанализ вызвал публикацию серии критических замечаний. Большинство оппонентов указывали на то, что авторами были проанализированы клинические исследования, в которых проводилось сравнение эффективности р2-агонистов ДД и плацебо, причем более 50% пациентов не получали базисной терапии ИГКС, тогда как во всем мире р2-агонисты ДД назначаются в дополнение к терапии ИГКС.

Безопасность длительного (более 6 мес) использования формотерола была подтверждена в исследовании, включавшем более 18000 больных БА. Участники исследования в течение 6 мес получали по потребности формо-терол по 4,5 мкг или сальбутамол по 200 мкг. Первичной конечной точкой служило время до наступления первого обострения БА, а безопасность оценивалась по числу серьезных НЭ (как связанных, так и не связанных с БА) и числу НЭ, из-за которых больные были вынуждены досрочно прекратить участие в исследовании. В группе больных, использовавших для купирования симптомов БА фор-мотерол, обострения развивались в более поздние сроки, чем при применении сальбутамола, а риск первого обострения БА в группе формотерола оказался на 14% ниже, чем в группе сравнения (отношение рисков 0,86, p = 0,001). Исследование также выявило тенденцию к снижению рис-

ка госпитализации на 17% при использовании формотерола (р = 0,14). Больные, получавшие формотерол, на 12% реже обращались за неотложной медицинской помощью, и им на 14% реже назначались пероральные ГКС по поводу обострений БА. Частота серьезных НЭ между группами статистически значимо не различалась: частота связанных с БА серьезных НЭ в группах формотерола и саль-бутамола составила 1,2 и 1,4%. Связанные с БА нежелательные явления, не отнесенные к разряду серьезных, отмечались у 12,3% больных, получавших формотерол, и у 13,5% в группе сальбутамола.

Таким образом, совокупность имеющихся в нашем распоряжении клинических исследований показывает, что увеличение летальности у больных БА может быть связано с приемом салметерола (особенно в тех случаях, когда пациенты не получают ИГКС). Однако этот нежелательный эффект связан, в первую очередь, с особенностями салметерола как частичного агониста р2-адреноре-цепторов. Было бы ошибкой распространять результаты, полученные в ходе исследования SMART и ряда других исследований салметерола, на все р2-агонисты. В частности, в эпидемиологических и клинических исследованиях формотерола не было выявлено увеличения смертности от БА среди больных, получавших этот препарат. Напротив, данные крупных клинических исследований указывают на положительную роль формотерола в снижении риска обострений БА и обеспечении контроля над заболеванием.

С рекомендуемой литературой вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

Книги Издательского дома “АТ

Клинические рекомендации. Хроническая обструктивная болезнь легких/ Под ред. Чучалина А.Г. 2-е изд., испр. и доп.

В новом издании клинических рекомендаций рассматриваются вопросы определения, классификации, патогенеза, функциональной и лучевой диагностики, дифференциальной диагностики и лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с учетом научных достижений последних лет и изменений в понимании этих проблем за годы, прошедшие после выпуска первого издания (2003 г.). Особое внимание уделено современным подходам в лечении стабильного течения ХОБЛ и ее обострений. 240 с., ил.

Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики.

Всю дополнительную информацию можно получить на сайте

www.atmosphere-ph.ru