CC BY
25
- DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-3-50-56
с-)]
со cv
сч со
es
со cv
сч со
Факторы риска развития дифференцировочного синдрома у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом
А.А. Семенова, В.В. Троицкая, И.В. Гальцева, Е.Н. Паровичникова
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167Москва, Новый Зыковский пр-д, 4
Контакты: Арина Аркадьевна Семенова [email protected]
Дифференцировочный синдром (ДС) - тяжелое осложнение острого промиелоцитарного лейкоза и его лечения, являющееся одной из причин высокой ранней летальности. Схожесть клинических проявлений ДС и других осложнений, которые могут развиться на фоне терапии острого промиелоцитарного лейкоза, затрудняет диагностику ДС. При этом несвоевременное начало терапии ДС глюкокортикостероидными гормонами может привести к гибели пациента. Единственный принятый фактор риска развития ДС - инициальный лейкоцитоз. Специфические маркеры, подтверждающие ДС, на сегодняшний день пока не обнаружены. В ряде исследований показано, что у пациентов с диагностированным ДС чаще обнаруживали экспрессию на опухолевых клетках CD56, CD54, CD2, CD15, CD13, маркеров незрелых гранулоцитов, ß2-интегринов. Воздействие третиноина повышало экспрессию хемокиновых рецепторов, хемокинов и цитокинов опухолевыми клетками и эндотелием сосудов. Влияние, оказываемое биологическими особенностями атипичных промиелоцитов на систему свертывания, позволяет предположить наличие ассоциации состояния гемостаза с развитием ДС. Однако ценность перечисленных маркеров в качестве предикторов или признаков ДС еще нуждается в проверке, особенно когда речь идет о нехимиотерапевтическом лечении острого промиелоцитарного лейкоза триоксидом мышьяка.
Ключевые слова: острый промиелоцитарный лейкоз, триоксид мышьяка, дифференцировочный синдром
Для цитирования: Семенова А.А., Троицкая В.В., Гальцева И.В., Паровичникова Е.Н. Факторы риска развития дифференцировочного синдрома у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом. Онкогематология 2023;18(3):50-6. D0I: 10.17650/1818-8346-2023-18-3-50-56
BY 4.0
Risk factors for a differentiation syndrome in patients with acute promyelocyte leukemia
A.A. Semenova, V.V. Troitskaya, I. V. Galtseva, E.N. Parovichnikova
National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia; 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167, Russia
Contacts: Anna Arkadevna Semenova [email protected]
Differentiation syndrome (DS) is a severe complication of acute promyelocytic leukemia and its treatment, which is one of the causes of high early mortality. The similarity of clinical manifestations of DS and other complications that may develop during acute promyelocytic leukemia therapy makes it difficult to diagnose DS. At the same time, untimely initiation of DS therapy with glucocorticosteroids can lead to the patient's death. The only generally accepted risk factor for DS is initial leukocytosis. Specific markers confirming DS have not yet been found. A number of studies show that in patients with diagnosed DS, the expression of CD56, CD54, CD2, CD15, CD13, markers of immature granulocytes, P2-integrins was more often found on blast cells. Exposure to tretinoin increased the expression of chemokine receptors, chemokines, and cytokines by blast cells and vascular endothelium. The influence exerted by atypical promyelocytes, due to their biological characteristics, on the coagulation system suggests an association between hemostasis state and DS development. However, the value of the above markers as predictors or signs of DS still needs to be tested, especially when it comes to non-chemotherapeutic treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide.
Keywords: acute promyelocytic leukemia, arsenic trioxide, differentiation syndrome
For citation: Semenova A.A., Troitskaya V.V., Galtseva I.V., Parovichnikova E.N. Risk factors for a differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia. Onkogematologiya = Oncohematology 2023;18(3):50-6. (In Russ.). DOI: 10.17650/1818-8346-2023-18-3-50-56
Введение
Использование триоксида мышьяка (ATO) и тре-тиноина (ATRA) для нехимиотерапевтического лечения пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) позволяет достичь высоких показателей общей и безрецидивной выживаемости. В зависимости от количества лейкоцитов в дебюте выделяют 2 группы пациентов с ОПЛ: низкого риска, когда количество лейкоцитов менее 10 х 109/л, и высокого риска — с лейкоцитозом более 10 х 109/л. Как правило, у пациентов с лейкоцитозом показатели общей выживаемости ниже, чем у пациентов группы низкого риска — 73 и 100 % соответственно, по данным НМИЦ гематологии [1, 2]. Это является следствием высокой ранней летальности пациентов группы высокого риска — 34,3 %, по данным H. Zhao и соавт. [3], 24 %, по данным N. Daver и соавт. [4].
Одна из причин ранней летальности — дифферен-цировочный синдром (ДС) — специфическое осложнение дифференцирующей терапии ATO и/или ATRA, в основе которого лежит чрезмерно быстрое созревание опухолевых клеток, приводящее к системному воспалительному ответу и полиорганной недостаточности [5, 6]. Частота развития ДС, по данным разных исследовательских групп, колеблется от 2 до 48 %.
Столь значимый разброс частоты ДС может объясняться 3 причинами [7—11]. Во-первых, ATO и ATRA вызывают дифференцировку и апоптоз опухолевых промиелоцитов, а также распад белка PML-RARA без прямого цитостатического воздействия [12, 13]. Поэтому отсутствие или минимальное использование цитостатических препаратов в начале лечения в протоколах, содержащих ATO, объясняет большую частоту развития ДС [14].
Во-вторых, существуют различные подходы к назначению глюкокортикостероидных гормонов (ГКС) для профилактики ДС: от ежедневного введения всем пациентам вне зависимости от инициального лейкоцитоза до назначения только при развитии ДС. Также в этих исследованиях отличаются дозы ATRA (25 и 45 мг/м2), дозы и препараты ГКС, в связи с чем сопоставить эффективность того или иного подхода к профилактике трудно [14—16]. Единственная попытка сравнения эффективности различных схем профилактики ДС была предпринята в исследовании, включившем 2 сопоставимые группы пациентов, которым проводили терапию по программе AIDA. Было показано, что в группе, в которой всем пациентам вне зависимости от лейкоцитоза в дебюте выполняли профилактику преднизолоном (0,5 мг/кг/сут перорально в течение 15 дней), отмечалась более низкая частота развития тяжелого ДС, чем в группе, в которой профилактику дексаметазоном (2,5 мг/м2/12 ч внутривенно в течение 15 дней) проводили только пациентам с лейкоцитозом более 5 х 109/л (11,3 и 16,6 % соответственно; p = 0,07) [11]. Однако летальность, связанная с ДС, в этих группах была одинаковой (1,4 и 1,2 % соответственно; p = 1) [5].
В-третьих, трудность диагностики ДС заключается в отсутствии специфичных клинических и лабораторных признаков, позволяющих отличить ДС от других осложнений ОПЛ и его лечения. Несвоевременное начало терапии ДС приводит к развитию несовместимых с жизнью состояний, поэтому назначение ГКС при малейшем подозрении на ДС является обоснованным [6]. Единственным общепринятым фактором риска развития ДС является инициальный лейкоцитоз >10 х 109/л [2, 11]. В ряде исследований указано на наличие ассоциации микрогранулярного варианта морфологии опухолевых клеток ЬсгЗ изоформы PML-RARa, мутации FLT3-ITD с инициальным лейкоцитозом, и следовательно, с высокой частотой развития ДС [11, 17—20]. Такие факторы риска, как повышение уровня креати-нина, лактатдегидрогеназы, низкий уровень антитромбина III, экспрессия молекул адгезии, немиелоидных маркеров на опухолевых клетках и др., либо не подтверждаются в повторных исследованиях, включающих большее число пациентов, либо их роль как факторов риска не оценивалась среди пациентов, получавших нехимиотерапевтическое лечение.
Патогенез, диагностика и лечение дифференцировочного синдрома
Основой развития ДС являются созревающие атипичные промиелоциты, так как при их отсутствии, например после достижения ремиссии ОПЛ или во время использования ATRA для лечения отличных от ОПЛ онкологических заболеваний, не было зафиксировано случаев этого осложнения [9, 10, 21]. Клиническая картина ДС в общей сложности обусловлена 2 процессами: увеличением проницаемости эндотелия и высвобождением провоспалительных цитокинов. Первое вызвано увеличением адгезии опухолевых клеток друг к другу и эндотелию на фоне повышения экспрессии LFA-1, 1САМ-1, 1САМ-2 и УЬА-4. Кроме этого, на дифференцирующихся клетках в активной форме экспрес-сируются р2-интегрины, позволяющие в том числе без воздействия цитокинов и хемокинов усиливать адгезию промиелоцитов к эндотелию [22, 23]. Также повреждению эндотелия и повышению проницаемости сосудов способствует высвобождение катепсина G, матриксных ме-таллопротеиназ и нейтрофильной эластазы [24, 25]. Покинув сосудистое русло, дифференцирующиеся клетки инфильтрируют легкие, печень, селезенку, лимфатические узлы, почки, кожу, серозные оболочки, вызывая нарушение функции органов [10]. С другой стороны, происходит высвобождение провоспалительных цито-кинов, таких как интерлейкины 1р, -6, -8, фактор некроза опухоли-а с последующим развитием синдрома системной воспалительной реакции [26]. Сочетание этих 2 процессов определяет развитие у пациентов артериальной гипотензии, снижения перфузии органов и, как следствие, полиорганной недостаточности [22—24, 26].
Близость патогенеза ДС и других осложнений как самого ОПЛ, так и его терапии, таких как септический
со cv
cv со
ев
со cv
cv со
со cv
cv со
ев
со cv
cv со
шок, острое повреждение легких, связанное с трансфузией (TRALI-синдром), пневмония, отек легких, приводит к схожести клинических проявлений этих состояний. Клиническая картина ДС обычно включает одышку, лихорадку, увеличение массы тела более чем на 5 кг, гипотензию, острое почечное повреждение, отеки, плевральный или перикардиальный выпот, легочные инфильтраты по данным рентгенологического исследования [11]. Кроме того, описаны единичные случаи ДС с диффузным альвеолярным кровотечением, синдромом Свита, миоперикардитом. Авторы объясняют атипичность проявлений ДС профилактикой ГКС [27—29]. Наличие 3 и более признаков и отсутствие других причин, объясняющих описанные клинические проявления, позволяют верифицировать ДС [11]. При наличии 3 клинических признаков устанавливают ДС средней степени тяжести, при 4 и более — тяжелой степени [11, 21, 30].
При этом при появлении хотя бы одного признака ДС начало терапии ГКС обосновано из-за возможности развития осложнений, приводящих к смерти. Одновременно проводят мероприятия, направленные на диагностику и лечение других синдромов, возможно, вызвавших данную симптоматику [6]. В случае развития ДС тяжелой степени, значительной выраженности одного из симптомов или отсутствия эффекта от проводимой терапии ГКС возможна временная отмена ATRA и ATO до купирования проявлений ДС [30]. Если же ДС сопровождается нарастанием количества лейкоцитов и отсутствует ответ на терапию ГКС, целесообразно проведение циторедукции с помощью химиопрепаратов — гемтузумаба озогамицина или ги-дроксикарбамида [1, 14].
Факторы риска развития дифференцировочного синдрома
Отмечено, что у пациентов группы высокого риска выше вероятность развития ДС, в связи с чем этим пациентам показана профилактическая терапия ГКС и циторедуктивная терапия [1]. Не совсем однозначна ситуация с лейкоцитозом, развившимся в течение индукционной терапия, так как не каждое увеличение количества лейкоцитов сопровождается возникновением ДС. Назначение ГКС в таком случае остается дискутабельным, так как использование этих препаратов сопряжено с развитием порой тяжело купируемых осложнений, таких как инфекции, в том числе грибковые, гипергликемия, артериальная гипертензия, вторичная надпочечниковая недостаточность, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки [13]. Кроме этого, одним из побочных эффектов использования ГКС является усугубление лейкоцитоза. С другой стороны, стремительное развитие ДС на фоне лейкоцитоза может привести к летальному исходу. Таким образом, обнаружение отличных от лейкоцитоза факторов, в той или иной степени способных предсказать или подтвердить развитие ДС, позволило бы получить дополни-
тельное обоснование для профилактического назначения ГКС.
Лейкоз-ассоциированный иммунофенотип
бластных клеток
Острый промиелоцитарный лейкоз является относительно зрелым вариантом острого миелоидного лейкоза, что подтверждается иммунофенотипом опухолевых клеток. Как правило, определяются выраженная экспрессия CD33, экспрессия CD117, CD13, миело-пероксидазы. При этом CD34 и HLA-DR — маркеры ранних стадий дифференцировки гранулоцитов — присутствуют лишь в 25 % случаев, чаще при микрогранулярном варианте ОПЛ. В то же время, несмотря на дифференцированность атипичных промиелоцитов, эти клетки могут также экспрессировать Т-, В-, NK-кле-точные маркеры. Как правило, их экспрессия также ассоциирована с микрогранулярным вариантом ОПЛ [31, 32].
Отмечена ассоциация высокой частоты ДС с экспрессией маркеров, являющихся молекулами адгезии. Экспрессия CD56 (NCAM-1) на атипичных промие-лоцитах чаще обнаруживается у пациентов, у которых отмечалось развитие ДС и рецидивов как в случае лечения по программе AIDA, так и при нецитоста-тическом воздействии, однако не получено данных о влиянии экспрессии этого маркера на общую выживаемость. Кроме того, экспрессия CD56 часто ассоциируется с наличием других факторов риска ДС: ЬсгЗ-ва-рианта PML-RARa, экспрессии CD34, CD2, CD7, CD15 и CD117 [15, 33, 34]. Также была отмечена связь высокой частоты ДС с экспрессией молекул адгезии CD2 (LFA-2), CD15 (Lewis X). CD2, взаимодействуя с LFA-3 или MAC-IP на других клетках крови, приводит к агглютинации, а CD15 опосредует адгезию к эндотелию с помощью лиганда селектина [17, 35, 36]. При этом было определено, что терапия ATRA увеличивает экспрессию CD2 и CD15 [34, 37]. In vivo было продемонстрировано, что экспрессия CD54 (ICAM-1) повышается при воздействии ATRA и уменьшается при обработке дексаметазоном [38, 39].
Показано, что CD34 часто экспрессируется совместно с CD2 и у пациентов с CD34+/CD2+-вариантом ОПЛ по сравнению с пациентами с CD34- чаще встречались микрогранулярный морфологический вариант бластных клеток, Ьсг3-вариант PML-RARa, а также чаще развиваются ДС в ходе индукционной терапии и рецидивы [40—42]. В многофакторном анализе экспрессии CD2, CD34 и CD56 на опухолевых клетках было показано, что CD2 является независимым фактором риска ранней летальности [43].
Было обнаружено, что экспрессия CD13, которая ассоциируется с увеличением инвазивной способности опухолевых клеток и худшей выживаемостью при остром миелоидном лейкозе, встречалась чаще в группе пациентов с ОПЛ, у которых было отмечено развитие ДС [7, 44].
Интегрины
В лабораторной модели на опухолевых промиело-цитах было показано, что при воздействии ATRA последовательно появляется и усиливается экспрессия интегринов: CD11a (ITGAL), CD11b (ITGAM), CD11c (ITGAX) [45]. Кроме того, в исследованиях in vivo уровни экспрессии CD11b и CD11c коррелировали с увеличением количества лейкоцитов [46]. Обработка атипичных промиелоцитов ATRA и ATO также приводила к активации CD18 (ITGB2). Совместная активация CD18, других интегринов и ICAM1 способствовала высокой адгезии промиелоцитов к эндотелию и блокировалась предварительной инкубацией с дексаметазоном [47].
Хемокины и хемокиновые рецепторы
Было показано, что in vitro опухолевые клетки ОПЛ при обработке ATRA начинали экспрессировать гены хемокинов IL-8 (CXCL8), MCP-1 (CCL2), MIP-1a (CCL3) и MIP-ip (CCL4). В случае развития ДС было отмечено повышение сывороточной концентрации IL-8, MIP-ip, RANTES (CCL5) [48]. Было продемонстрировано усиление экспрессии IL-8, MCP-1 альвеоло-цитами in vivo при воздействии ATRA, приводящее к миграции дифференцирующихся гранулоцитов [49, 50]. Кроме этого, воздействие ATRA вызывает активацию хемокиновых рецепторов CCR1, CCR2 и CCR3, CXCR1, CXCR2 и др., которые связываясь с хемокина-ми, вырабатываемыми в тканях, могут запускать миграцию дифференцирующихся клеток в легкие [51, 52]. Созревающие гранулоциты, инфильтрирующие ткани, спонтанно или под влиянием ATRA или ATO тоже продуцируют хемокины, что дополнительно усиливает миграцию опухолевых клеток в ткани и усугубляет воспалительные изменения в органах. В нескольких исследованиях было продемонстрировано, что экспрессия и продукция CCL1 (I-309), CCL2 (MCP-1), CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-ip), CCL7 (MCP-3), CCL20 (MIP-3a), CCL22 (MDC), CCL24 (эотаксин 2) и CXCL8 (IL-8) усиливались после воздействия ATRA и/или ATO [48, 50—53]. Кроме этого, у пациентов с ДС наблюдалось повышенное содержание хемокинов в плазме, включая CCL2 [48, 51]. При этом было показано, что дексаметазон, угнетая выработку хемокинов альвеолоцитами, не угнетает их выработку проми-елоцитами. Из этого следует, что наиболее эффективно назначение ГКС в самом начале ДС, когда уменьшение выработки хемокинов альвеолоцитами не приведет к миграции промиелоцитов в легкие, а легочная ткань не инфильтрирована большим количеством бластных клеток, нечувствительных к дексаметазону. По этой же причине при развернутой клинической картине поражения легких при ДС терапия ГКС может быть менее эффективна [49—51].
коагуляционные нарушения
Нарушения свертываемости при ОПЛ могут приводить как к кровотечениям, так и к тромботическим
осложнениям. Как правило, на первый план выходит тяжелый геморрагический синдром, развивающийся на фоне тромбоцитопении и гипофибриногенемии. Опухолевые промиелоциты экспрессируют на своей поверхности тканевый фактор, который запускает каскад свертывания крови и в итоге приводит к коагуло-патии потребления. Параллельно ряд активаторов фибринолиза (тканевый активатор плазминогена, активатор плазминогена урокиназного типа, аннек-син А2), экспрессирующихся на опухолевых проми-елоцитах, приводит к деградации фибриногена [54, 55]. Кроме того, высвобождающиеся из клеток ОПЛ нейтрофильные лизосомальные сериновые протеазы, миелобластин/протеиназа 3 также способствуют разрушению фибриногена, фактора Виллебранда и ингибитора активатора плазминогена 1 [56]. С другой стороны, тканевый фактор, провоспалительные цитокины, вырабатывающиеся при инфекциях и ДС, а также ATRA через усиление выработки ингибитора активатора плазминогена 1, наоборот, подавляют фибринолиз и способствуют тромбозам. Кроме того, усиление адгезии опухолевых промиелоцитов между собой и к эндотелию, возникающее на фоне ДС, также приводит к развитию тромбозов [22, 57, 58]. Таким образом, изменения, происходящие при ДС, могут способствовать повышению прокоагулянтной активности крови.
Так, было выявлено, что во время лечения ATO отмечалось постепенное повышение активности активатора плазминогена и экспрессии рецептора активатора плазминогена урокиназного типа на лейкоцитах, в то время как экспрессия аннексина 2 на гранулоци-тах сначала увеличивалась, а потом уменьшалась [59]. В ряде исследований было выявлено, что в группе пациентов с тромбозами более часто обнаруживались те же факторы риска, что и в группе пациентов, у которых терапия осложнилась ДС: ba'3-вариант PML-RARa, мутация FLT3-ITD, экспрессии на опухолевых клетках CD2 и CD15 [60]. В то же время в ряде исследований показано, что развитие ДС может быть ассоциировано с выраженным геморрагическим синдромом, а также вероятность развития ДС увеличивалась в сочетании с инфекционными осложнениями [2, 61, 62]. Таким образом, тромбогеморрагические осложнения у пациентов с ОПЛ, изменения, выявляемые при исследовании гемостаза, особенно определяемые с помощью интегральных методов, могут быть использованы как факторы риска ДС, однако эти вопросы требуют дальнейшего изучения.
Заключение
Несмотря на более чем 30-летнее использование дифференцирующей терапии ОПЛ, до настоящего времени не найдены предикторы, которые могли бы предсказать развитие ДС, за исключением инициального лейкоцитоза. На основании патогенеза ДС можно предположить, что появление или усиление экспрессии на поверхности опухолевых клеток молекул
со cv
сч со
ев
со cv
сч со
со cv
сч со
ев
адгезии, интегринов, хемокиновых рецепторов может помочь в ранней диагностике ДС и прогнозировании его развития. У пациентов, у которых был диагностирован ДС, чаще обнаруживали экспрессию на опухолевых клетках CD56, CD54, CD2, CD15, CD13, маркеров незрелых гранулоцитов, р2-интегринов. Воздействие ATRA повышало экспрессию хемокиновых рецепторов, хемокинов и цитокинов как на опухолевых клетках, так и на эндотелии. С учетом того что указанные молекулы частично участвуют в гемостазе, можно предположить, что развитие ДС может сопровождаться изменениями в системе свертывания. Однако в связи с малочисленностью групп пациентов с ОПЛ, среди которых проводили описанные исследования, результаты не всегда удавалось воспроизвести при повторных
опытах. Кроме того, часть данных была описана у пациентов, получавших химиотерапевтическое лечение, и говорить об ассоциации проанализированных факторов риска с развитием ДС в случае нецитостатиче-ского воздействия необоснованно. Следовательно, существует необходимость проведения аналогичных исследований у пациентов с ОПЛ, получающих лечение ATO. Благодаря выявлению факторов, прогнозирующих развитие ДС, появляется возможность модификации или более раннего начала профилактики этого осложнения. Кроме этого, обнаружение специфических маркеров развития ДС приведет к своевременной терапии, снижению необоснованных назначений ГКС и, как следствие, к снижению ранней летальности.
со cv
сч со
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Sanz M.A., Fenaux P., Tallman M.S. et al. Management of acute promyelocytic leukemia: updated recommendations from an expert panel of the European LeukemiaNet. Blood 2019;133(15):1630-43. DOI: 10.1182/BL00D-2019-01-894980
2. Троицкая В.В., Паровичникова Е.Н., Семенова А.А. и др. Риск-адаптированная терапия триоксидом мышьяка в сочетании с полностью транс-ретиноевой кислотой больных впервые выявленным острым промиелоцитарным лейкозом. Гематология и трансфузиология 2021;66(2):168—91.
DOI: 10.35754/0234-5730-2021-66-2-168-191
Troitskaya V.V., Parovichnikova E.N., Semenova A.A. et al. Risk-
adapted combined therapy with arsenic trioxide and all-trans-
retinoic acid for de novo acute promyelocytic leukaemia.
Gematologiya i transfusiologiya = Russian Journal of Hematology
and Transfusiology 2021;66(2):168-91. (In Russ.).
DOI: 10.35754/0234-5730-2021-66-2-168-191
3. Zhao H., Zhao Y., Zhang Y. et al. Difference in causes and prognostic factors of early death between cohorts with de novo and relapsed acute promyelocytic leukemia. Ann Hematol 2018;97(3):409-16. DOI: 10.1007/s00277-017-3216-2
4. Daver N., Kantarjian H., Marcucci G. et al. Clinical characteristics and outcomes in patients with acute promyelocytic leukaemia
and hyperleucocytosis. Br J Haematol 2015;168(5):646—53. DOI: 10.1111/bjh.13189
5. De La Serna J., Montesinos P., Vellenga E. et al. Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid
and idarubicin. Blood 2008;111(7):3395-402. DOI: 10.1182/ BLOOD-2007-07-100669
6. Sanz M.A., Montesinos P. How we prevent and treat differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia. Blood 2014;123(18):2777-82. DOI: 10.1182/blood-2013-10-512640
7. Vahdat L., Maslak P., Miller W.H. et al. Early mortality and the retinoic acid syndrome in acute promyelocytic leukemia: impact of leukocytosis, low-dose chemotherapy, PMN/RAR-a isoform, and CD13 expression in patients treated with all-trans retinoic acid. Blood 1994;84(11):3843-9. DOI: 10.1182/BLOOD.V84.11.3843. BLOODJOURNAL84113843
8. Wiley J.S., Firkin F.C. Reduction of pulmonary toxicity
by prednisolone prophylaxis during all-trans retinoic acid treatment of acute promyelocytic leukemia. Australian Leukaemia Study Group. Leukemia 1995;9(5):774-8.
9. De Botton S., Dombret H., Sanz M. et al. Incidence, clinical features, and outcome of all trans-retinoic acid syndrome
in 413 cases of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia. The European APL Group. Blood 1998;92(8):2712-8.
10. Tallman M.S., Andersen J.W., Schiffer C.A. et al. Clinical description of 44 patients with acute promyelocytic leukemia who developed the retinoic acid syndrome. Blood 2000;95(1):90—5.
11. Montesinos P., Bergua J.M., Vellenga E. et al. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome, and prognostic factors. Blood 2009;113(4):775-83. DOI: 10.1182/BLOOD-2008-07-168617
12. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia. Blood 1988;72(2):567-72.
13. Norsworthy K.J., Altman J.K. Optimal treatment strategies
for high-risk acute promyelocytic leukemia. Curr Opin Hematol 2016;23(2):127-36. DOI: 10.1097/MOH.0000000000000215
14. Lo-Coco F., Avvisati G., Vignetti M. et al., Gruppo Italiano Malattie Ematologiche del'Adulto, German-Austrian Acute Myeloid Leukemia Study Group, & Study Alliance Leukemia. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Eng J Med 2013;369:111-21. DOI: 10.1056/NEJMoa1300874
15. Lou Y., Ma Y., Suo S. et al. Prognostic factors of patients with newly diagnosed acute promyelocytic leukemia treated with arsenic trioxide-based frontline therapy. Leuk Res 2015;39(9):938-44. DOI: 10.1016/j.leukres.2015.05.016
16. Sanz M.A., Montesinos P., Rayon C. et al. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome. Blood 2010;115(25):5137-46. DOI: 10.1182/ blood-2010-01-266007
17. Breccia M., Latagliata R., Carmosino I. et al. Clinical and biological features of acute promyelocytic leukemia patients developing retinoic acid syndrome during induction treatment with all-trans retinoic acid and idarubicin. Haematologica 2008;93(12):1918-20. DOI: 10.3324/haematol.13510
18. Kiyoi H., Naoe T., Yokota S. et al. Internal tandem duplication of FLT3 associated with leukocytosis in acute promyelocytic leukemia. Leukemia Study Group of the Ministry of Health and Welfare (Kohseisho). Leukemia 1997;11(9):1447-52. DOI: 10.1038/sj.leu.2400756
19. Gale R.E., Hills R., Pizzey A.R. et al. NCRI Adult Leukaemia Working Party. Relationship between FLT3 mutation status, biologic characteristics, and response to targeted therapy in acute
promyelocytic leukemia. Blood 2005;106(12):3768-76. DOI: 10.1182/blood-2005-04-1746
20. Souza Melo C.P., Campos C.B., Dutra Â.P. et al. Correlation between FLT3-ITD status and clinical, cellular and molecular profiles in promyelocytic acute leukemias. Leuk Res 2015;39(2):131-7. DOI: 10.1016/j.leukres.2014.11.010
21. Frankel S.R., Eardley A., Lauwers G. et al. The "retinoic acid syndrome" in acute promyelocytic leukemia. Ann Intern Med 1992;117(4):292-6. DOI: 10.7326/0003-4819-117-4-292
22. Marchetti M., Falanga A., Giovanelli S. et al. All-trans-retinoic acid increases adhesion to endothelium of the human promyelocytic leukaemia cell line NB4. Br J Haematol 1996;93(2):360-6.
DOI: 10.1046/j.1365-2141.1996.4911029.x
23. Larson R.S., Brown D.C., Sklar L.A. Retinoic acid induces aggregation of the acute promyelocytic leukemia cell line NB-4 by utilization of LFA-1 and ICAM-2. Blood 1997;90(7):2747-56.
24. Seale J., Delva L., Renesto P. et al. All-trans retinoic acid rapidly decreases cathepsin G synthesis and mRNA expression in acute promyelocytic leukemia. Leukemia 1996;10(1):95—101.
25. Moraes T.J., Chow C.W., Downey G.P. Proteases and lung injury. Crit Care Med 2003;31(4 Suppl):S189-94. DOI: 10.1097/01. CCM.0000057842.90746.1E
26. Dubois C., Schlageter M.H., de Gentile A. et al. Hematopoietic growth factor expression and ATRA sensitivity in acute promyelocytic blast cells. Blood 1994;83(11):3264-70.
27. Nicolls M.R., Terada L.S., Tuder R.M. et al. Diffuse alveolar hemorrhage with underlying pulmonary capillaritis in the retinoic acid syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1998;158(4):1302-5. DOI: 10.1164/ajrccm.158.4.9709085
28. Park C.J., Bae Y.D., Choi J.Y. et al. Sweet's syndrome during the treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid. Korean J Intern Med 2001;16(3):218-21. DOI: 10.3904/kjim.2001.16.3.218
29. Shenoy S.M., Di Vitantonio T., Plitt A. et al. Differentiation syndrome-induced Myopericarditis in the induction therapy
of acute Promyelocytic leukemia: a case report. Cardiooncology 2021;7(1):39. DOI: 10.1186/s40959-021-00124-9
30. Stahl M., Tallman M.S. Differentiation syndrome in acute promyelocytic leukaemia. Br J Haematol 2019;187(2):157-62. DOI: 10.1111/bjh.16151
31. Brain B. Acute promyelocytic leukemia. Leukemia Diagnosis. Blackwell-Maldan, MA, 1999. Pp. 14-19.
32. Golomb H.M., Rowley J.D., Vardiman J.W. et al. "Microgranular" acute promyelocytic leukemia: a distinct clinical, ultrastructural, and cytogenetic entity. Blood 1980;55(2):253-9.
33. Montesinos P., Rayon C., Vellenga E. et al. PETHEMA; HOVON Groups. Clinical significance of CD56 expression in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline-based regimens. Blood 2011;117(6): 1799-805. DOI: 10.1182/blood-2010-04-277434
34. Breccia M., De Propris M.S., Minotti C. et al. Aberrant phenotypic expression of CD15 and CD56 identifies poor prognostic acute promyelocytic leukemia patients. Leuk Res 2014;38(2):194-7. DOI: 10.1016/j.leukres.2013.11.008
35. Claxton D.F., Reading C.L., Nagarajan L. et al. Correlation of CD2 expression with PML gene breakpoints in patients with acute promyelocytic leukaemia. Blood 1992;80(3):582-6.
36. Larson R.S., Tallman M.S. Retinoic acid syndrome: manifestations, pathogenesis and treatment. Best Pract Clin Hematol 2003;16:453-61. DOI: 10.1016/s1521-6926(03)00043-4
37. Di Noto R., Lo Pardo C., Schiavone E.M. et al. All-trans retinoic acid and the regulation of adhesion molecules in acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 1996;21(3-4):201-9.
DOI: 10.3109/10428199209067601
38. Dedhar S., Robertson K., Gray V. Induction of expression
of the a(v)ß1 and a(v)ß3 integrin heterodimers during retinoic acid-induced neuronal differentiation of murine embryonal carcinoma cells. J Biol Chem 1991;266(32):21846-52. DOI: 10.1016/S0021-9258(18)54715-3
39. Zhang Z., Tarone G., Turner D.C. Expression of integrin alpha 1 beta 1 is regulated by nerve growth factor and dexamethasone
in PC12 cells. Functional consequences for adhesion and neurite outgrowth. J Biol Chem 1993;268(8):5557-65. DOI: 10.1016/ S0021-9258(18)53357-3
40. Biondi A., Luciano A., Bassan R. et al. CD2 expression in acute promyelocytic leukemia is associated with microgranular morphology (FAB M3v) but not with any PML gene breakpoint. Leukemia 1995;9(9):1461-6.
41. Albano F., Mestice A., Pannunzio A. et al. The biological characteristics of CD34+ CD2+ adult acute promyelocytic leukemia and the CD34 CD2 hypergranular (M3) and microgranular (M3v) phenotypes. Haematologica 2006;91(3):311-6.
42. Breccia M., De Propris M.S., Stefanizzi C. et al. Negative prognostic value of CD34 antigen also if expressed on a small population of acute promyelocytic leukemia cells. Ann Hematol 2014;93(11):1819-23. DOI: 10.1007/s00277-014-2130-0
43. Xu F., Yin C.X., Wang C.L. et al. Immunophenotypes and immune markers associated with acute promyelocytic leukemia prognosis. Dis Markers 2014;2014:421906. DOI: 10.1155/2014/421906
44. Saiki I., Yoneda J., Azuma I. et al. Role of aminopeptidase N (CD13) in tumor-cell invasion and extracellular matrix degradation. Int J Cancer 1993;54(1):137-43. DOI: 10.1002/IJC.2910540122
45. Zang C., Liu H., Ries C. et al. Enhanced migration of the acute promyelocytic leukemia cell line NB4 under in vitro conditions during short-term all-transretinoic acid treatment. J Cancer Res Clin Oncol 2000;126(1):33-40. DOI: 10.1007/pl00008462
46. Wu J.J., Cantor A., Moscinski L.C. Beta2 integrins are characteristically absent in acute promyelocytic leukemia
and rapidly upregulated in vivo upon differentiation with all-trans retinoic acid. Leuk Res 2007;31(1):49-57. DOI: 10.1016/j.leukres. 2006.04.012
47. Cunha De Santis G., Tamarozzi M.B., Sousa R.B. et al. Adhesion molecules and Differentiation Syndrome: phenotypic and functional analysis of the effect of ATRA, As2O3, phenylbutyrate, and G-CSF in acute promyelocytic leukemia. Haematologica 2007;92(12):1615-22. DOI: 10.3324/haematol.10607
48. Shibakura M., Niiya K., Niiya M. et al. Induction of CXC and CC chemokines by all-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia cells. Leuk Res 2005;29(7):755-9. DOI: 10.1016/j. leukres.2005.01.005
49. Ninomiya M., Kiyoi H., Ito M. et al. Retinoic acid syndrome in NOD/scid mice induced by injecting an acute promyelocytic leukemia cell line. Leukemia 2004;18(3):442-8. DOI: 10.1038/sj. leu.2403284
50. Tsai W.H., Shih C.H., Lin C.C. et al. Monocyte chemotactic protein-1 in the migration of differentiated leukaemic cells toward alveolar epithelial cells. Eur Respir J 2008;31(5):957-62.
DOI: 10.1183/09031936.00135707
51. Luesink M., Pennings J.L., Wissink W.M. et al. Chemokine induction by all-trans retinoic acid and arsenic trioxide in acute promyelocytic leukemia: triggering the differentiation syndrome. Blood 2009;114(27):5512-21. DOI: 10.1182/ blood-2009-02-204834
52. Zhou J., Hu L., Cui Z. et al. Interaction of SDF-1alpha and CXCR4 plays an important role in pulmonary cellular infiltration in differentiation syndrome. Int J Hematol 2010;91(2):293-302. DOI: 10.1007/s12185-009-0488-x
53. Behringer D., Schaufler J., Kresin V. et al. Differentiation associated modulation of the cytokine and chemokine expression pattern
in human myeloid cell lines. Leuk Res 2001;25(2):141-9. DOI: 10.1016/s0145-2126(00)00091-6
54. Dombret H., Scrobohaci M.L., Daniel M.T. et al. In vivo thrombin and plasmin activities in patients with acute promyelocytic leukemia (APL): effect of all-trans retinoic acid (ATRA) therapy. Leukemia 1995;9(1):19-24.
55. Arbuthnot C., Wilde J.T. Haemostatic problems in acute promyelocytic leukaemia. Blood Rev 2006;20(6):289-97. DOI: 10.1016/j.blre.2006.04.001
56. Sakata Y., Murakami T., Noro A. et al. The specific activity
of plasminogen activator inhibitor-1 in disseminated intravascular coagulation with acute promyelocytic leukemia. Blood 1991;77(9):1949-57.
CO
cv
cv
CO
cs
CO
cv
cv
CO
со cv
сч со
ев
57. Falanga A., Marchetti M., Giovanelli S., Barbui T. All-trans-retinoic acid counteracts endothelial cell procoagulant activity induced by a human promyelocytic leukemia-derived cell line (NB4). Blood 1996;87(2):613-7.
58. Sanz M.A., Montesinos P. Open issues on bleeding and thrombosis in acute promyelocytic leukemia. Thromb Res 2010;125(Suppl 2):S51—4.
59. Wang P., Zhang Y., Yang H. et al. Characteristics of fibrinolytic disorders in acute promyelocytic leukemia. Hematology 2018;23(10):756-64. DOI: 10.1080/10245332.2018.1470069
60. Breccia M., Avvisati G., Latagliata R. et al. Occurrence
of thrombotic events in acute promyelocytic leukemia correlates
with consistent immunophenotypic and molecular features. Leukemia 2007;21(1):79-83. DOI: 10.1038/sj.leu.2404377
61. Naymagon L., Moshier E., Tremblay D., Mascarenhas J. Predictors of early hemorrhage in acute promyelocytic leukemia. Leuk Lymphoma 2019;60(10):2394-403. DOI: 10.1080/10428194.2019. 1581187
62. Yanada M., Matsushita T., Asou N. et al. Severe hemorrhagic complications during remission induction therapy for acute promyelocytic leukemia: incidence, risk factors, and influence on outcome. Eur J Haematol 2007;78(3):213-9.
DOI: 10.1111/j.1600-0609.2006.00803.x
со cv
cv со
Вклад авторов
A.А. Семенова: обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи;
B.В. Троицкая, И.В. Гальцева, Е.Н. Паровичникова: научное редактирование статьи. Authors' contributions
A.A. Semenova: reviewing of publications on the article's topic, article writing; V.V. Troitskaya, I.V. Galtseva, E.N. Parovichnikova: article scientific editing.
ORcID авторов / ORcID of authors
A.А. Семенова / A.A. Semenova: https://orcid.org/0000-0002-0201-8680
B.В. Троицкая / V.V. Troitskaya: https://orcid.org/0000-0002-4827-8947 И.В. Гальцева / I.V. Galtseva: https://orcid.org/0000-0002-8490-6066
Е.Н. Паровичникова / E.N. Parovichnikova: https://orcid.org/0000-0001-6177-3566
конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки. Funding. The work was performed without external funding.
Статья поступила: 29.04.2023. Принята к публикации: 29.06.2023. Article submitted: 29.04.2023. Accepted for publication: 29.06.2023.
