CC BY
6834. Spagnuolo M.A., Dirita V., Kirschner D. A model for Vibrio cholerae colonization of the human intestine. J. Theor. Biol. 2011,289: 247-258.
35. Suckow G., Seitz P., Blokesch M. Quorum sensing contributes to natural transformation of Vibrio cholerae in a species-specific manner. J. Bacteriol. 2011,193 (18): 4914-4924.
36.Татауо R., Pratt J.T., Camilli A. Roles of cyclic diguanylate in the regulation of bacterial pathogenesis. Annual Rev. Microbiol. 2007,61:131-148.
37. Tamayo R., Patimalla В., Camilli A. Growth in a biofilm induces a hyperinfectious phenotype in Vibrio cholerae. Infect. Immun. 2010, 78 (8): 3560-3569.
38.\kleru S.P., Wai S.N., Saeed A. et al. ToxR of Vibrio cholerae affects biofilm, rugosity and
' survival with Acanthamoeba castellanii. BMC Res. Notes. 2012, 5 (1): 33.
39. Watnick P.I., Kolter R. Steps in the development of a Vibrio cholerae El Tor biofilm. Mol. Microbiol. 1999, 34: 586-595.
40. Zettler Erik R., Tracy J. Mincer, Linda A. Amaral-Zettler. Life in the «Plastisphere»: Microbial communities on plastic marine debris. Envir. Sci.Technol. 2013, 47 (13): 7137-7146.
Поступила 15.01.16
Контактная информация: Алексеева Людмила Павловна, д.б.н.,
344002, г. Ростов-на-Дону, ул. М. Горького, 117/40, р.т. (862)240-27-03
© Г.Г.ХАРСЕЕВА, Н.А.ВОРОНИНА, 2016
Г.Г.Харсеева, Н.А.Воронина
ФАКТОРЫ ПАТОГЕННОСТИ CORYNEBACTERIUM NON DIPHTHERIAE
Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону
В обзоре рассмотрены факторы патогенности Corynebacterium поп diphtheriae — пили, микрокапсула, клеточная стенка, ферменты патогенности, токсины, которые обусловливают способность микроорганизмов последовательно взаимодействовать с эпителием входных ворот организма, размножаться in vivo, преодолевать клеточные и гуморальные механизмы защиты. Отдельное внимание в статье уделено видам недифтерийных кори-небактерий, патогенных для человека и способных продуцировать токсины — Corynebacterium ulcerans и Corynebacterium pseudotuberculosis. Описаны механизмы регуляции экспрессии PLD-экзотоксина, его взаимодействие с клетками иммунной системы.
Журн. микробиол., 2016, № 3, С. 97-104
Ключевые слова: Corynebacterium поп diphtheriae, PLD-экзотоксин, ферменты патогенности, пили (фимбрии), Corynebacterium pseudotuberculosis
G.G.Kharseeva, N.A.Voronina
PATHOGENICITY FACTORS OF CORYNEBACTERIUM NON DIPHTHERIAE
Rostov State Medical University, Rostov-on-Don, Russia
Pathogenicity factors of Corynebacterium поп diphtheriae — pili, microcapsule, cell wall, pathogenicity enzymes, toxins, that determine the ability of microorganisms to consequentially interact with epithelium of entry gates of the organism, replicate in vivo, overcome cell and humoral mechanisms of protection, are examined in the review. Particular attention in the paper is given to species of non-diphtheria corynebacteria, that are pathogenic for human and able to produce toxins — Corynebacterium ulcerans and Corynebacterium pseudotuberculosis. Mechanisms of expression regulation of PLD-exotoxins, its interaction with immune system cells are described.
Zh. Mikrobiol. (Moscow), 2016, No. 3; P. 97-104
7.ЖМЭИ 3 № 24-2016
97
Keywords: Corynebacterium поп diphtheriae, PLD-exotoxin, pathogenicity enzymes, pili (fimbriae), Corynebacterium pseudotuberculosis
В настоящее время известно 88 видов Corynebacterium поп diphtheriae, 67 из которых имеют медицинское значение [8, 12]. Большинство видов коринебактерий (Corynebacterium pseudodiphtheriticum, Corynebacterium xerosis, Corynebacterium riegelii, Corynebacterium jeikeium, Corynebacterium amycolatum и др.), являясь условно патогенными, колонизируют кожу и слизистые оболочки человека. При определенных условиях они Способны вызывать, особенно у лиц с вторичными иммунодефицитными состояниями, менингиты, абсцессы мозга, перитониты, инфекции верхних и нижних дыхательных путей, поражения кожи и др. [14, 17, 36]. Corynebacterium ulcerans и Corynebacterium pseudotuberculosis циркулируют среди животных (крупный рогатый скот, овцы, козы) и являются патогенными для человека и животных [4, 11, 42]. Они могут явиться причиной не только дифтериеподобных заболеваний, но и фарингитов, отитов, лимфаденитов, кожных язв и др. [4,15].
Реализация патогенных свойств С. поп diphtheriae осуществляется за счет факторов патогенности (пили, микрокапсула, клеточная стенка, ферменты пато-генности, токсины), позволяющих коринебактериям последовательно взаимодействовать с эпителием входных ворот организма, размножаться in vivo, преодолевать клеточные и гуморальные механизмы защиты.
Пили (фимбрии) — фактор адгезии, инициирующий взаимодействие возбудителя с клетками хозяина, необходимое для последующей колонизации [1, 2, 7, 27, 30]. Кластеры генов фимбрий найдены как у патогенных, так и непатогенных коринебактерий, включая С. accolens, С. amycolatum, С. aurimucosum, С. glucuronolyticum, С. jeikeium, С. pseudogenitalium, С. striatum, С. tuberculostearicum и С. urealyticum [37]. Каждый тип пилей (SpaA, SpaD и SpaH) реагирует с соответствующими-структурами (рецепторами) эпителиальных клеток [21], что позволяет коринебактериям колонизировать различные виды слизистых оболочек. Наличие пилей различных типов у одного микроорганизма обусловливает их избирательную функцибнальную активность, тропность к определенным клеткам и тканям. При отсутствии SpaA-субъединицы и соответственно нитевидных выростов SpaA-nma коринебактерии остаются способными адсорбироваться на фарингеальных клетках, а в отсутствии малых субъединиц SpaB и SpaC типа — нет. Это объясняется тем, что большие субъединицы являются структурными компонентами пилей, а малые — функциональными компонентами, играющими ключевую роль в адгезии [1, 12, 22]. Малые субъединицы фимбриальных протеинов (SpaB, С, Е, F, G, I) могут быть связаны не только с большими фимбриальными субъединицами (SpaA, D, Н), но и непосредственно с клеточной стенкой [22,23], которая также обладает способностью к адгезии [21]. Формирование пилей и скорость адгезии — не связанные процессы. Штаммы, их не имеющие, также могут прикрепляться к клеткам хозяина [33], что указывает на наличие иных, помимо пилей, факторов адгезии. Попадая в кровяное русло, коринебактерии связываются с фибриногеном и трансформируют его в фибрин, который, формируя слой на поверхности бактериальной клетки, защищает их от фагоцитоза[ 12]. Как токсигенные, так и нетоксигенные штаммы коринебактерий способны адгезиро-ваться на поверхности макрофагов и вызывать их гибель. У патогенных коринебактерий (С. diphtheriae и С. jeikeium), имеющих совершенную систему поглощения ионов калия, устойчивость к фагоцитозу более выражена, чем у непатогенных (С. glutamicum) [12].
Кроме пилей существуют и другие неполимерные адгезины (гемагглютинин,
ферменты с транссиалидазной активностью), которые распознают различные структурные элементы поверхности клеток хозяина, в том числе, компоненты внеклеточного матрикса — коллаген, эластин, протеогликаны, гиалуроновую кислоту.
Нейраминидаза (сиалидаза) и N-ацетилнейраминидаза обеспечивают разрушение сиаловых/нейраминовых кислот и других моносахаридов, входящих в состав гликопротеидов на поверхности клетки хозяина и, как следствие, нарушают структуру и функции ЦПМ, повышая ее проницаемость. Освобождают клеточную поверхность и интенсифицируют межклеточное взаимодействие [1,12] с токсинопродуцирующими штаммами, подготавливая рецепторы эпителия для прикрепления токсина.
Гиалуронидаза разрушает гиалуроновую кислоту, являющуюся основным межклеточным веществом соединительной ткани, способствует проникновению микробов вглубь тканей организма, является фактором инвазивности.
Уреаза расщепляет мочевину с образованием аммиака и углекислоты. Аммиак, вызывая защелачивание среды, подавляет клеточное дыхание и обеспечивает прямой токсический эффект на органы центральной нервной системы. Уреаза отсутствует у C.diphtheriae, однако обнаружена у C.riegelii, С. urealyticum, С. pseudodiphtherit'icum, C.ulcerans и реже C.amycolatum. Наиболее высокой ее активностью обладают C.riegelii и С. urealyticum, у которых данный фермент рассматривается как фактор патогенности [16].
Микрокапсула защищает коринебакгерии от фагоцитоза, действия факторов внешней среды, обеспечивает способность к колонизации. Поверхностные белки, входящие в состав верхнего слоя коринебактерий, обнаружены у С. diphtheriae, С. efficiens, C.glutamicum, С. jeikeium и (^.pseudotuberculosis. Одни из них имеют функции поглощения питательных веществ и роста, другие принимают участие в процессах адгезии [12]. Поверхностно-связанный белок DIP1281,выявленный у С. diphtheriae, С. efficiens, C.glutamicum и C.jeikeium [35], рассматривается как фактор инвазивности [3,40]. Поверхностные липиды считают одним из главных факторов патогенности у С. pseudotuberculosis, индуцирующим геморрагический некроз после внутрикожной инъекции морской свинке и развитие хронического абсцесса у мышей [13], [Dorella F.A. et al., 2006]. Липиды внешней оболочки С. pseudotuberculosis (С. ovis) оказывают цитопатическое воздействие на макрофаги коз и мышей, повреждая целостность их оболочки. При заражении макрофагов факультативным внутриклеточным паразитом C.pseudotuberculosis происходит поглощение бактерий и образование фаголизосомы, причем макрофаги погибают, а бактерии выживают, ускользая от иммунного ответа хозяина [26].
Коринебактериальные порины образуют каналы во внешней бактериальной мембране, способствуя транспорту питательных веществ в клетку. Обнаружены у С. glutamicum, С. amycolatum, С. efficiens, С. callunae и С. diphtheriae [1]. Известно несколько различных каналообразующих белков — РогА, РогВ, РогС и РогН, основными из которых являются РогА и РогН. У штаммов С. glutamicum выявлена чрезвычайно высокая изменчивость РогА и РогН. Сравнительные исследования двух штаммов С. glutamicum — дикого и мутантного, лишенного РогА, показали значительное снижение чувствительности последнего к ампициллину, канамици-ну, стрептомицину, тетрациклину и гентамицину. Мутации в генах поринов могут приводить к появлению устойчивости бактерий к антибиотикам, кроме того, порины увеличивают вирулентность коринебактерий посредством подавления фагоцитоза.
Клеточная стенка ограничивает микробную клетку снаружи, обеспечивая стабильность размеров и формы коринебактерий, ее механическую, осмотическую
и химическую защиту. Корд-фактор выполняет роль барьера проницаемости; вызывает разрушение митохондрий и угнетение дыхания; ингибирует процессы фосфорилирования; обусловливает незавершенность процессов фагоцитоза, препятствуя образованию фаголизосомы и приводя к гибели клеток [12]. Составные элементы слоя миколовых кислот, входящих в состав корд-фактора, могут активировать систему врожденного иммунитета, способствуя экспрессии TLR, и ин-гибировать функцию макрофагов [18]. Липидоманнан и липоарабиноманнан клеточной стенки способствуют связыванию коринебактерий с эпителиальными клетками хозяина. У С. glutamicum липоарабиноманнан и его производные способны инициировать иммунный ответ, взаимодействуя с TLR2, активируя дендритные клетки и Т-хелперы [12, 28, 34].
Некоторые виды С. поп diphtheriae помимо указанных факторов патогенности обладают способностью продуцировать токсины. Так, PLD-ген, кодирующий выработку PLD-экзотоксина (фосфолипаза D, гемолитический токсин или «ovis toxin») с м.м. 31,4 кДа, обнаружен у С. pseudotuberculosis и C.ulcerans [19,31]. PLD-экзотоксин катализирует диссоциацию сфингомиелина, увеличивает проницаемость сосудов и обладает гемолитической активностью [31], обусловливая распространение С. pseudotuberculosis и С. ulcerans в организме (проникновение в фагоциты, транспорт в регионарные лимфатические узлы, выживание внутри клеток) [5]. PLD-экзотоксин вызывает поражения кожи и в более высоких дозах является смертельным для лабораторных и домашних животных [Dorella F.A. et al., 2006]. Регуляция активности PLD-экзотоксина — сложный процесс, играющий важную роль в адаптации C.pseudotuberculosis к изменяющимся условиям среды обитания в организме хозяина на разных этапах инфекционного процесса. Установлено, что температурное воздействие (+43°С) в течение 20 мин. приводит к снижению экспрессии PLD вследствие уменьшения содержания м-РНК, кодирующей синтез PLD. Однако многие детерминанты вирулентности бактерий регулируются более чем одним фактором окружающей среды (температура, фазы роста, наличие питательных веществ, рН, осмотическое давление). Для ¿.pseudotuberculosis установлена прямая зависимость экспрессии PLD от густоты микробной взвеси в среде и обратная — от воздействия температуры. При этом действие температуры (+43°С) снижает уровень экспрессии PLD независимо от базально-го уровня густоты микробной взвеси. Механизмы контроля и регуляции гена-промотора PLD остаются пока невыясненными. Процессы регуляции PLD обусловлены многофакторным воздействием (колебания температуры, истощение питательной среды, изменение скорости роста микробной популяции) и могут включать в себя такие механизмы, как связывание репрессоров или активаторов, изменение структуры ДНК С. pseudotuberculosis под действием температуры. Высокий уровень экспрессии PLD выявлен у С. pseudotuberculosis внутри макрофагов при их экспериментальном заражении. Рассматривается несколько механизмов снижения жизнеспособности макрофагов, пораженных C.pseudotuberculosis. Во-первых, этот эффект может быть связан с нарушением целостности плазматической мембраны макрофагов под действием сфингомиелиназной активности PLD. Во-вторых, после гибели макрофагов клеточное содержимое с PLD выходит в среду, в результате чего происходи? повреждение сфингомиелина наружной мембраны еще жизнеспособных макрофагов. Снижение жизнеспособности макрофагов под действием PLD может быть обусловлено и нарушением целостности зон цитоплазматических мембранных внутриклеточных структур макрофагов, внутри которых расположены С. pseudotuberculosis, что приводит к выходу бактерий из этой ограниченной области. Третий механизм действия PLD внутри макрофагов может быть связан с нарушением главной каскадной системы
регуляции (сигнальных путей) у млекопитающих. PLD в естественных условиях (in vivo) приводит к увеличению проницаемости сосудов, в результате чего бактерии распространяются от места внедрения инфекции к лимфатическим узлам, где образуются абсцессы. Экспрессируемый внутриклеточными бактериями PLD имеет прямое влияние на жизнеспособность макрофагов и формирование абсцесса. При экспериментальном заражении овец C.pseudotuberculosis наблюдали кратковременное повышение температуры тела животных в первый день после инфицирования. Вероятно, на ранних стадиях инфекционного процесса С.pseudotuberculosis размножается внеклеточно. При этом экспрессии PLD не происходит из-за подавляющего воздействия высокой температуры (теплового шока) животного и небольшого количества внеклеточно расположенных бактерий. Затем, по всей видимости, происходит повторное заражение клеток[25].
Процесс инфицирования макроорганизма C.pseudotuberculosis состоит из нескольких этапов [25]. Вначале бактерии должны преодолеть кожный барьер, как правило, через раневую поверхность или любые повреждения кожных покровов, а затем попасть в лимфатические узлы. Это происходит как до, так и после интер-нализации бактерий внутрь фагоцитирующих клеток. В лимфатических узлах бактерии должны пройти циклы репликации, фагоцитоза и повторного заражения новых фагоцитов. Затем происходит выход бактерий из лимфатического узла с последующим повторением всего цикла. Внешняя среда, кровь, лимфатические узлы и внутриклеточная среда макрофагов обусловливают адаптацию коринебак-терий для их дальнейшего выживания и потребления питательных веществ, необходимых для жизнедеятельности и репликации. Экспрессия PLD С. pseudotuberculosis осуществляется в ответ на воздействие факторов внешней среды, что приводит к развитию инфекционного процесса в макроорганизме [25].
Наиболее выраженными токсигенными свойствами обладают S-формы С. pseudotuberculosis, R-формы менее токсигенны. Установлено, что понижение температуры культивирования на МПА до +2-4°С приводит к повышению ток-синообразования всех форм культур. Заражение белых мышей фильтратом культур вызывало в 65% случаев гибель на 3 — 8 сутки. При патолого-анатомическом вскрытии у мышей обнаруживали отеки, кровоизлияния в брюшной и грудной полости.
Другими важными факторами вирулентности С. pseudotuberculosis являются интегральный мембранный белок (FagA), энтеробактин (FagB), АТФ-связыва-ющий цитоплазматический мембранный белок (FagC), железо-связывющий белок сидерофора (FagD). Их синтез связан с опероном, отвечающим за поглощение железа, что обеспечивает выживание С. pseudotuberculosis в организме животных. Этот оперон локализован рядом с геном PLD [9]. Нахождение семи предполагаемых «островов» патогенности у С. pseudotuberculosis, содержащих классические элементы вирулентности, в том числе, генов поглощения железа, фимбриальных субъединиц, инсерционных элементов и секретируемых токсинов, вероятно, приобретены, главным образом, в результате горизонтального переноса [38].
Способность к токсинообразованию среди С. поп diphtheriae, помимо С. pseudotuberculosis, имеют и С. ulcerans, имеющие тесные филогенетические связи с С. diphtheriae, обладая дифтерийным Юх-геном [24]. Токсигенность коринебак-терий связана с лизогенностыо (наличием у токсигенных штаммов умеренных фагов/профагов, несущих tox-ген) [24]. Горизонтальный перенос генов является одним из основных механизмов приобретения бактериями новых свойств. Показано, что перенесенные по горизонтали гены токсигенности часто отключаются и становятся псевдогенами, не производящими токсин [10, 41]. Тох-
псевдогены C.diphtheriae схожи с tox-генами С. ulcerans, что является подтверждением горизонтального переноса генов между штаммами коринебактерий. Однако tox-ген С. ulcerans не идентичен таковому у C.diphtheriae вследствие большой неоднородности генетической последовательности в отличие от высоко консервативного генома C.diphtheriae. В то же время, обнаружено сходство в последовательностях геномов C.ulcerans и C.pseudotuberculosis и их четкое отличие от генома C.diphtheriae [39].
Одной из причин проявления патогенных свойств С. поп diphtheriae является липофильность и гидрофобность некоторых видов, среди которых лидируют С. jeikeium, вызывающие сепсис и другие инфекции у хирургических больных. С. jeikeium относятся к CDC группе G2 — второй по частоте встречаемости среди коринебактерий, вызывающих тяжелые инфекции. У этиологически значимых штаммов обнаружена мультирезистентность к антибиотикам. Среди коринеформ-ных бактерий поверхности кожи человека почти 85% из них являются л ипофиль-ными. Гидрофобность играет большую роль в бактериальной адгезии, обеспечивает формирование биопленки и облегчает распространение в организме внутри фагоцитов. Усиление гидрофобности способствует более интенсивному образованию биопленки, особенно в условиях развития инфекции при дефиците железа [6, 29,32]. Причина гидрофобности заключена в особом строении различных видов длинноцепочечных коринемиколовых кислот, длина цепей от 22 до 35 атомов углерода (специфично для всего рода Corynebacterium). Липиды, ответственные за барьерную функцию, могут быть прекрасной базой для присоединения гидрофобных бактерий. Липидный слой — это ключ к колонизации кожи этими бактериями, которым необходимы липиды для роста. Наиболее гидрофобными и активными в образовании биопленки бактериями являются C.jeikeium (CDC группа G2). Липофильные коринебактерии остаются в динамическом равновесии с коагулазонегативными стафилококками. Смешанная популяция коринебактерий и стафилококков способствует формированию взаимно под держивающегося симбиоза, который может эффективно противостоять иммунной системе и действию антибиотиков [20]. Инвазивная способность нетоксигенных коринебактерий, по-видимому, обусловлена поверхностными белками и липидами, cord-фактором, нейраминидазой гиалуронидазой, сфингомиелиназой, патогенетическое значение которых пока недостаточно известно.
ЛИТЕРАТУРА
1. Харсеева Г.Г., Алиева А.А. Адгезия Corynebacterium diphtheriae: роль поверхностных структур и механизм формирования. Журн. микробиол. 2014,4: 109-117.
2. Alteri C.J., Xicohtencatl-Cortes J., Hess S. et al. Mycobacterium tuberculosis produces pili during human infection. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007, 104: 5145-5150.
3. Anantharaman V., Aravind L. Evolutionary history, structural features and biochemical diversity of the NlpC/P60 superfamily of enzymes. Genome Biology. 2003,4 (2): 2-6.
4. Aquino de Sa Mda C., Gouveia G.V., Krewer Cda С et al. Distribution of PLD and Fag A, B, С and Dgenes in Corynebacterium pseudotuberculosis isolates from sheep and goats with caseus lymphadenitis. Genet Mol. Biol. 2013, 36 (2): 265-268.
5. Baird G.J., Fontaine M.C.Corynebacterium pseudotuberculosis and its role in ovine caseous lymphadenitis. J. Сотр. Pathol. 2007,137:179-210.
6. Baldssari L., Bertuccini M.G., Ammendolia C.R. et al. Effect of iron limitation on slime production by Staphphylococcus aureus. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. 2001, 20: 343-345.
7. Barocchi M.A., Ries J., Zogaj X. et al. A pneumococcal pilus influences virulence and host inflammatory responses. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. 2006,10 (3): 2857-2862.
8. Bernard K.A. The genus Corynebacterium and other medically relevant coryneform-like bacteria. J. Clin. Microbiol. 2012, 50 (10): 3152-3158.
9. Billington J.S., Esmay P.A., Songer J.G. et al. Identification and role in virulence of putative iron acquisition genes from Corynebacterium pseudotuberculosis. FEMS Microbiol. Lett. 2002, 208:41-45.
10. Bonmarin I., Guiso N., Grimont P.A.D. Diphtheriae: a zoonotic disease in France? Vaccine. 2009, 27 (31): 4196-4200.
11. Bregenzer T., Frei R., OhnackerH. et al. Corynebacterium pseudotuberculosis infection in a butcher. Clin. Microbiol. Infect. 1997, 3 (6): 696-698.
12. Burkovski A. Cell envelope of corynebacteria: structure and influence on pathogenicity. Hindawi Publishing Corporation ISRN Microbiology, 2013. 1
13.Carne H.R., Kater J.K., Wickham N.A toxic lipid from the surface of Corynebacterium ovis. Nature. 1956, 178:701-702.
14.Cazanave C., Kerryl E. et al. Corynebacterium prosthetic joint infection. J. Clin. Microbiol. 2012,50(5): 1518-1523.
15. Connor K.M., Quirie M.M., Baird G. et al. Characterization of united kingdom isolates of Corynebacterium pseudotuberculosis using pulsed-field gel electrophoresis. J. Clin. Microbiol. 2000, 38: 2633-2637.
16. Funke G., Lawson P.A., Collins M.D. Coiynebacterium riegelii sp. nov., an unusual species isolated from female patients with urinary tract infections. J. Clin. Microbiol. 1998, 36 (3): 624-627.
17. Funke G., Vbn Graevenitz A., Clarridge J.E. et al. Clinical microbiology of corynefopm bacteria. Clin. Microbiol. Rev. 1997,10 (1): 125-159.
18. Hansmeier N., Chao T.C., Kalinowski J. et al. Mapping and comprehensive analysis of the extracellular and cell surface proteome of the human pathogen Coiynebacterium diphtheriae. Proteomics. 2006, 6: 2465-2476.
19. Hodgson A.L.M., Carter K., Tachedjian M. et al. Efficacy of an ovine caseous lymphadenitis vaccine formulated using a genetically inactive form of the Corynebacterium pseudotuberculosis phospholipase D.Vaccine. 1999,17: 802-808.
20. Kwaszewska A.K., Brewczynska A., Szewczyk E.M. Hydrophobicity and biofilm formation of lipophilic skin Corynebacteria. Polish. J. Microbiol. 2006, 55(3): 189-193.
21.Mandlik A., Swierczynski A., DasA. et al. Corynebacterium diphtheriae employs specific minor pilins to target human pharyngeal epithelial cells. Mol. Microbiol. 2007,64:111-124.
22. Mandlik A, SwierczynskiA., DasA et al. Pili in Gram-positive bacteria: assembly, involvement in colonization and biofilm development. Trends Microbiol. 2008, 16(1): 33-40.
23.Marchand C. H., Salmeron C., Raad R.B. Biochemical disclosure of the mycolate outer * membrane of Corynebacterium glutamicum. J. Bacteriol. 2012, 194 (3): 587-597.
24. Maximescu P., Oprisan A., Pop A. et al. Further studies on Corynebacterium species capable of producing diphtheria toxin (C. diphtheriae, C. ulcerans, C. ovis). Microbiology. 1974, 82 (1): 49-56.
25. McKean S., Davies J., Moore R. Expression of phospholipase D, the major virulence factor of Corynebacterium pseudotuberculosis, is regulated by multiple environmental factors and plays a role in macrophage death. Microbiology. 2007,153 (7): 2203-2211.
26. McKean S., Davies J.,- Moore R. Identification of macrophage induced genes of Coiynebacterium pseudotuberculosis by differential fluorescence induction. Microbes Infect. 2005, 7: 1352-1363.
27. Mishra A.K., Das A, Cisar J.O. Sortase catalyzed assembly of distinct heteromeric fimbriae in Actinomyces naeslundii. J. Bacteriol. 2007,189: 3156-3165.
28. Mishra AK. , Krumbach K., Rittmann D. et al. Deletion of man C in Corynebacterium glutamicum results in a phospho-myo-inositol mannoside- and lipoglycan-deficient mutant. Microbiology. 2012,158 (7): 1908-1917.
29. Moreira L.D.O., Andrade A.F.B.,We M.D. et al. Effect of iron limitation on adherence and cell surface carbohydrates of Coiynebacterium diphtheriae strains. Appl. Environ. Microbiol. 2003,69:5907-5913.
30. NelsonA,RiesJ.,BagnoliF.RigAisapilus-associatedadhesininStreptococcuspneumoniae. Mol. Microbiol. 2007,66: 329-340.
31. Oliveira M., Barroco C., Mottola C. et al. First report of Corynebacterium pseudotuberculo-
us
sis from caseous lymphadenitis lesions in Black Alentejano pig (Sus scrofa domesticus).BMC \fet. Res. 2014,10: 218.
32. Olson M.E., Ceri H., Morck D.G. et al. Biofilm bacteria: formation and comparative susceptibility to antibiotics. Can. J. \fet. Res. 2002,66:86-92.
33. Ott L., HollerM., Gerlach R. et al. Corynebacterium diphtheriae invasion-associated protein (DIP1281) is involved in cell surface organization, adhesion and internalization in epithelial cells. BMC Microbiology. 2010,10: 2.
34. Puech V., Chami M.,Lemassu A. et al. Structure of the cell envelope of corynebacteria: importance of the non-covalently bound lipids in the formation of the cell wall permeability barrier and fracture plane. Microbiology. 2001,147 (5): 1365-1382.
35. Puliti M.,\bn Hunolstein C., Marangi M. Experimental model of infection with non-toxigen-ic strains of Corynebacterium diphtheriae and development of septic arthritis. J. Med. Microbiol.2006, 55: 229-235. /
36. Reddy B.S., Chaudhury A., Kalawat U. et al. Isolation, speciation, and antibiogram of clinically relevant non-diphtherial Corynebacteria (Diphtheroids). Indian J. Med. Microbiology. 2012, 30(1): 52-57.
37. Rogers E.A., Das A., Ton-That H. Adhesion by pathogenic corynebacteria. Adv. Exper. Med. Biol. 2011, 715:91-103.
38. Ruiz J.C., D'Afonseca V., Silva A. et al. Evidence for reductive genome evolution and lateral acquisition of virulence functions in two Corynebacterium pseudotuberculosis strains. PLoS One. 2011, 6: 8551. "
39. Sekizuka Т., Yamamoto A., KomiyaT. et al. Corynebacterium ulcerans 0102 carries the gene encoding diphtheria toxin on a prophage different from the C. diphtheriae NCTC 13129 prophage.BMC Microbiology. 2012, 12: 72doi: 10.1186/1471-2180-12-72.
40. Tsuge Y., Ogino H., Teramoto H. et al. Deletion of cgR_1596 and cgR_2070, encoding NlpC/ P60 proteins, causes a defect in cell separation in Corynebacterium glutamicum R. J. Bacteriol. 2008,190: 8204-8214.
41. Wagner J., Ignatius R.,\bss S. et al. Infection of the skin caused by Corynebacterium ulcerans and mimicking classical cutaneous diphtheria. Clin. Infect. Dis. 2001, 33 (9): 1598-1600.
42.Yeruham L., Elad D., Friedman S. et al. Corynebacterium pseudotuberculosis infection in Israeli dairy cattle. J. Epidemiol. Infect. 2003, 131 (2): 947-955.
Поступила 15.09.15
Контактная информация: Харсеева Галина Георгиевна, д.м.н., проф.,
344022, Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., 29, р.т. (632) 250-41-09
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2016
В.И.Тынянова, В.П.Зюзина, Г.В.Демидова, Е.П.Соколова
СПЕЦИФИЧНОСТЬ ИММУНОМОДЙШРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ЭНДОТОКСИНА YERSINIA PESTIS
Ростовский-на-Дону противочумный институт
Проанализированы собственные и данные литературны о механизмах реализации токсического потенциала липополисахарида (ЛПС) Yersinia pestis в условиях макроорганизма. Рассматриваются две формы модификации ЛПС — температурозависимые изменения химической структуры полимеров и изменение их конформации под влиянием факторов микро- и макроорганизмов. Особое внимание уделено сравнительному изучению токсических и иммуномодулирующих свойств указанных форм ЛПС. Сделан вывод, что обе формы ЛПС активируют рецептор TLR4/MD2, индуцируя синтез цитокинов двух типов — провоспалительных и интерферонов. Однако доминантность их сигнальных путей и кросс-регуляция проводимого сигнала зеркально противоположны, в результате чего исходная форма ЛПС инициирует синтез интерферонов, а конформационно измененная — провоспалительных цитокинов. Результаты экспериментов обобщены в ввде
