CC BY
87
ДИСКУССИОННЫЕ СТАТЬИ
Н. Р. ПАЛЕЕВ, Ф. Н. ПАЛЕЕВ, Е. И. ОСТРОВСКИЙ, В. И. КАРАНДАШОВ, Н. П. САНИНА, Н. Н. ХИШОВА, О. В. МОСКАЛЕЦ, А. П. ЛИННИК, А. Н. МАКАРКОВ
ЭВОЛЮЦИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О РОЛИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ МИОКАРДА: ТН17-ОПОСРЕДОВАННЫЕ МЕХАНИЗМЫ ИММУНОРЕГУЛЯЦИИ
Терапевтическое отделение № 1 ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского», Россия, 129110, г. Москва, ул. Щепкина, 61/2. E-mail: [email protected]
В статье представлены современные сведения о патогенетической роли инфекции и иммунных механизмов в острой, подострой и хронической фазах вирусного миокардита. Обсуждается важная роль недавно идентифицированной субпопуляции лимфоцитов Th17 и интерлейкина 17 в развитии воспалительных поражений миокарда. Рассматриваются данные о протективном действии интерферона y как ключевого медиатора Thl-ответа при остром миокардите и о роли ТМ7-опос-редованных механизмов в трансформации острого миокардита в дилатационную кардиомиопатию. Приведены сведения о патогенетической роли ТМ7-лимфоцитов при вирусных миокардитах у человека.
Ключевые слова: миокардит, иммунорегуляция, интерлейкин 17, Т-хелперные клетки типа 17.
N. R. PALEEV, P. N. PALEEV, E. I. OSTROVSKY, V. I. KARANDASHOV,
N. P. SANINA, N. N. KHISHOVA, O. V. MOSKALETS, A. P. LINNIK, A. N. MAKARKOV
THE EVOLUTION OF UNDERSTANDING OF THE IMMUNE SYSTEM'S ROLE IN THE PATHOGENESIS OF INFLAMMATORY MYOCARDIAL DISEASES: TH17-MEDIATED IMMUNE MECHANISMS
Therapeutic branch № 1 Moscow regional research clinical Institute n.a. M. F. Vladimirsky, Russia, 129110, Moscow, 61/2 Shchepkina street. E-mail: [email protected]
The review article discusses recent advances in our understanding of viral myocarditis such as pathogenic role of infection and immune mechanisms in acute, sub-acute and chronic phases of the disease. A newly discovered Th17 lymphocyte subset and Interleukin 17 play an important role in the development of inflammatory myocardial diseases. The protective effect of Interferon y and Th1 immune response in acute myocarditis and the role of Th17-mediated mechanisms in progression of acute myocarditis to dilated cardiomyopathy are considered. The evidence of pathogenic role of Th17 lymphocytes in viral myocarditis in human is given.
Key words: myocarditis, immune regulation, interleukin 17, Th17 helper cells.
Воспалительные поражения миокарда представля- иммунопатогенеза миокардитов, которые, несомненно,
ют собой гетерогенную группу заболеваний, различаю- откроют путь к разработке новых диагностических и тера-
щихся как этиологией (вирусные, бактериальные, гриб- певтических подходов уже в ближайшем будущем. ковые инфекции, протозойные инвазии и гельминтозы,
действие токсинов, физических и химических факто- Роль иммунных механизмов на различных фазах ров, аутоиммунные механизмы и реакции гиперчувст- вирусного поражения миокарда вительности), так и уникальным для каждой фазы вос- Полученные в экспериментальных моделях ре-
палительного процесса сочетанием патогенетических зультаты, нашедшие в последующем подтверждение
механизмов [3, 36]. в клинической практике, позволили сформулировать
В клинической практике врач чаще всего сталкива- концепцию о фазовом течении вирус-индуцированного
ется с вариантами заболевания, для которых пусковым миокардита и выявить ключевые механизмы патогене-
фактором и одним из ведущих механизмов патогенеза за для каждой из фаз заболевания [36, 12]. явилась вирусная инфекция: вирусные инфекционные и Ключевым событием острой фазы вирусного мио-
инфекционно-иммунные миокардиты [2, 23]. Не претен- кардита является внедрение вирусной частицы, обла-
дуя на исчерпывающую полноту освещения проблемы дающей тропизмом к сократительному миокарду, в
воспалительных поражений миокарда, настоящий обзор клетку-мишень, что приводит к повреждению или гибе-
посвящен обсуждению недавно выявленных механизмов ли кардиомиоцита. Прямое цитопатогенное действие
вируса является ведущим механизмом повреждения миокарда в острой фазе заболеваний. Кроме того, включаются неспецифические механизмы противовирусной защиты, направленные на элиминацию инфицированных кардиомиоцитов и представленные естественными киллерными (natural killer - NK) клетками и макрофагами. Макрофаги служат источниками провоспалитель-ных цитокинов, а NK-клетки обеспечивают перфорин и гранзим-опосредованный лизис клеток сократительного миокарда. Продолжительность острой фазы вирусного миокардита составляет всего несколько дней, а выраженность клинических проявлений варьирует от бессимптомного до фульминантного течения заболевания.
Таким образом, острая фаза вирусного миокардита имеет следующие характеристики:
• высокий удельный вес цитопатогенного действия вируса в механизмах повреждения миокарда;
• участие неспецифических механизмов противовирусной защиты, реализуемых макрофагами и NK-клетками;
• реакция иммунной системы адекватна повреждающему фактору, нет признаков иммунопатологии;
• в основе гибели кардиомиоцитов лежат механизмы некроза.
В тех случаях, когда неспецифические механизмы противовирусной защиты не могут обеспечить эффективную элиминацию вирусного генома, заболевание переходит в подострую фазу, основным содержанием которой является включение специфических механизмов иммунной защиты. Вырабатывая хемокины, активированные макрофаги и другие клетки иммунной системы привлекают в очаг воспаления Т- и В-лимфоциты, которые, в свою очередь, реализуют механизмы клеточ-но-опосредованного цитолиза, а также обеспечивают выработку противовирусных антител. Специфические иммунные механизмы направлены как против вирусных частиц и инфицированных вирусом кардиомиоцитов, так и против антигенов собственных клеток, обладающих сходством с вирусными детерминантами либо ставших доступными для иммунной атаки после попадания во внеклеточное пространство или усиления иммуногенно-сти вследствие изменения нативной антигенной структуры. Массивная продукция провоспалительных цито-кинов активированными макрофагами и эффекторными Т-лимфоцитами запускает механизм апоптоза кардио-миоцитов, что приводит к дополнительному снижению сократимости миокарда. Специфический иммунный ответ обеспечивает максимальную противовирусную защиту, однако потенциально способен приобрести черты аутоиммунного процесса. Включение механизмов самоограничения, прежде всего за счет активации регулятор-ных иммунокомпетентных клеток, а также поддержания баланса субпопуляций эффекторных Т-лимфоцитов, о которых речь пойдет ниже, обеспечивает физиологическое затухание иммунных реакций после элиминации вирусного патогена [18]. Продолжительность подострой фазы вирусного миокардита составляет от нескольких недель до нескольких месяцев.
Таким образом, подострая фаза вирусного миокардита имеет следующие характеристики:
• подострый вирусный миокардит развивается в том случае, если механизмы неспецифической противовирусной защиты, в том числе реализуемые макрофагами и NK-клетками, не смогли обеспечить элиминацию вирусного генома;
• в основе лежат специфические механизмы клеточного и гуморального иммунитета;
• велик удельный вес иммунного повреждения кардиомиоцитов;
• иммунный ответ носит физиологический характер, в целом адекватен характеру нарушения антигенного гомеостаза;
• как некроз, так и механизмы апоптоза лежат в основе гибели кардиомиоцитов.
Сущностью хронической фазы вирусного миокардита является трансформация заболевания в дилатацию. В основе патологического процесса лежит персистирую-щее воспаление миокарда вследствие неадекватности иммунного ответа, которая выражается в неспособности иммунной системы элиминировать вирусный патоген либо в несостоятельности механизмов самоограничения иммунных процессов. Соответственно вирус может присутствовать в миокарде, поддерживая воспалительную реакцию, либо повреждение миокарда приобретает аутоиммунный характер и продолжается после элиминации вирусного патогена. Воспаление миокарда опосредовано специфическими иммунными механизмами и поддерживается в течение продолжительного времени, приводя к утрате сократительного миокарда, дилатации полостей сердца и увеличению доли соединительно-тканного компонента вследствие избыточной продукции профибро-генных цитокинов. Ведущую роль в гибели кардиомиоцитов играют механизмы апоптоза. Изменения в миокарде приобретают необратимый характер [1, 21].
Таким образом, важнейшими характеристиками хронической фазы миокардита являются следующие:
• специфические иммунные механизмы лежат в основе прогрессирующего повреждения миокарда;
• иммунный ответ носит патологический характер, что выражается в неспособности иммунной системы к элиминации вируса или в несостоятельности механизмов самоограничения иммунного ответа;
• вирусный геном может присутствовать в клетках сердца либо заболевание приобретает аутоиммунный характер. Это необходимо учитывать при выборе врачебной тактики - назначении противовирусных препаратов или иммуносупрессив-ной терапии [14];
• апоптоз кардиомиоцитов становится ведущим механизмом утраты сократительного миокарда;
• ремоделирование миокарда носит, как правило, необратимый характер.
Приведенная выше концепция носит общий характер. В частности, она не учитывает тропность вирусов к различным клеткам миокарда: кардиомиоцитам (эн-теровирусы), эндотелию сосудов (парвовирусы, вирусы герпеса) или фибробластам, которая определяет своеобразие клинической картины заболевания, его течение и прогноз [10, 9, 25]. Тем не менее эта концепция прекрасно иллюстрирует ведущую роль иммунных механизмов при воспалительных поражениях миокарда [2, 4, 5].
Дисбаланс регуляторных и эффекторных Т-клеточных иммунных механизмов при миокардите
Центральное место в патогенетической парадигме миокардита отводится балансу основных субпопуляций хелперных Т-лимфоцитов и регуляторных Т-кле-
ток, а также продуцируемых ими цитокинов. Около 20 лет назад была показана ключевая роль провоспали-тельных цитокинов, прежде всего интерлейкина (ИЛ) 1, ИЛ 6, фактора некроза опухоли а (ФНО-а), а также ИЛ 12, продуцируемых макрофагами и дендритными клетками и являющихся факторами дифференцировки Т-хелперных клеток (Т11) 1-го типа - ТЬИ, в патогенезе миокардита. Таким образом, миокардит стали рассматривать в рамках Т111/Т112 иммунорегуляторной парадигмы как типичный пример ТЬИ патологии [34].
Дальнейшие исследования, однако, показали важную роль иных иммунорегуляторных механизмов. Так, у животных, утративших способность синтезировать интерферон Y (ИФН^) или рецептор к этому цитоки-ну, являющемуся специфическим маркером Т111 клеточной субпопуляции, миокардит протекал тяжелее, чем в контрольной группе. Более тяжелое течение миокардита было связано с нарушением апоптоза активированных эффекторных CD4+лимфоцитов, инфильтрирующих миокард, а также с неспособностью CD8+лимфоцитов ИФН^- опосредованным образом подавлять иммунные реакции (это наблюдение также косвенно указывало на супрессорную иммунорегуля-торную функцию ИФН^ при миокардите) [6, 31].
Общая характеристика ^17-опосредованных механизмов иммунорегуляции
В середине 90-х годов был описан цитокин, первоначально получивший название антигена цитотокси-ческих Т-лимфоцитов 8 (С^А-8), а затем ИЛ 17 [45]. Позднее ИЛ 17 был обозначен как ИЛ 17А, поскольку поиск гомологичных последовательностей генома позволил идентифицировать пять цитокинов, обладающих высокой степенью структурного сходства с ИЛ 17 -от ИЛ 17В до ИЛ 17F, и сформулировать концепцию «семейства ИЛ 17» [19, 49].
Хотя ИЛ 17 был открыт более 15 лет тому назад, лишь недавно удалось охарактеризовать клетки, являющиеся уникальными продуцентами этого цитокина. Основным источником ИЛ 17А и ИЛ 17F является субпопуляция активированных CD4+ Т-лимфоцитов, получившая название Т-хелперов типа 17, или Т1117. Помимо ИЛ 17А и ИЛ 17F, Т1117 клетки секретируют также другие цитокины, в частности, ИЛ 6, ИЛ 21, ИЛ 22, ИЛ26, ФНО-а, гранулоци-тарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, хемокины СХ^8 и С^20 [7, 29, 41]. Ключевым транскрипционным фактором для Т1117-лимфоцитов является RORYt; соответствующий ему ген RORC иногда упоминается в литературе как синоним транскрипционного фактора RORYТ применительно к человеку [27, 35]. Транскрипционные факторы RORа, STAT3, ^4 и АР-1 также необходимы для экспансии и функциональной активности Т1117-лимфоцитов, однако не являются уникальными для этой Т-клеточной субпопуляции.
CD161 - это гликопротеид человека, аналогичный мышиному рецептору NK-клеток Р1, представленному на естественных киллерных клетках грызунов. CD161 экспрессирован на большинстве человеческих NK-клеток и некоторой части CD4+ и CD8+ лимфоцитов. Коэкспрессия маркеров CD4 и CD161 позволяет фено-типически охарактеризовать Т1117- субпопуляцию лимфоцитов человека [11].
Т1117-лимфоциты и продуцируемые ими провоспа-лительные цитокины участвуют в реализации защитных механизмов, направленных против вне- и внутриклеточных бактериальных патогенов, при грибковых
и вирусных инфекциях. При этом, однако, они могут способствовать развитию избыточной воспалительной реакции и деструкции тканей [16, 22, 24]. С другой стороны, ТЬ|17-цитокины являются факторами патогенеза различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, системной красной волчанки, энцефаломиелита и рассеянного склероза, астмы, склерита, увеита, воспалительных заболеваний кишечника, диабета, реакции отторжения трансплантата и др. [17, 28, 40].
Особое место, которое цитокины семейства ИЛ 17 занимают в процессах иммунорегуляции млекопитающих, объясняется, вероятно, филогенетической древностью этого защитного механизма. Ген, обладающий высокой степенью гомологии с ИЛ 17D человека (идентичность 21%), обнаружен в геноме тихоокеанской устрицы Crassostrea Gigas. Бактериальное инфицирование Crassostrea Gigas приводило к быстрому и значительному усилению транскрипции гена в гемоцитах моллюска, что указывало на его потенциальную защитную функцию [32, 33]. В геноме асцидии Ciona Intestinalis выявлен ген, на 27% идентичный по структуре цитоплазматическому региону рецептора ИЛ 17 млекопитающих; биологическая роль этого белка, однако, пока не установлена [38].
Роль Th^-субпопуляции Т-лимфоцитов в иммунопатогенезе миокардита
Иммунизация мышей миозином закономерно приводила к развитию выраженного воспаления сердечной мышцы, проявлявшегося лимфоцитарной, макрофа-гальной и гранулоцитарной инфильтрацией миокарда. Мыши, у которых отсутствовала р40 субъединица ге-теродимерной молекулы ИЛ 12 (р40/р35), общая с ИЛ 23 (р40/р19), оказались «защищенными» от развития миозин-индуцированного миокардита, что, на первый взгляд, согласовывалось с ТЬИ-концепцией заболевания. Однако у мышей, дефектных по р35, второй субъединице молекулы ИЛ 12, развивалось заболевание сердца, сходное с тем, что наблюдали в контрольной группе животных. Это наблюдение поставило под сомнение патогенетическую роль ИЛ 12 при миозин-инду-цированном миокардите и позволило предположить, что ИЛ 23 является важным звеном провоспалительно-го цитокинового каскада.
Учитывая то обстоятельство, что ИЛ 23 является одним из факторов дифференцировки ТЬ|17-хелперов, на следующем этапе была исследована роль ИЛ 17, основного цитокина ТЬ|17-клеток, при миозин-индуциро-ванном миокардите. Оказалось, что предварительная иммунизация мышей ИЛ 17 вызывала продукцию анти-ИЛ 17 антител и предотвращала развитие миокардита. Тем самым было показано, что ось «ИЛ 23 - ИЛ 17» является важным иммунным механизмом при воспалительных поражениях сердца [37]. Ключевая роль ИЛ 6 в индукции, но не поддержании ИЛ 17-опосредованно-го миозин-индуцированного миокардита была показана Yamashita и соавт. Предварительное введение антител к рецептору ИЛ 6 предотвращало развитие воспаления и подавляло экспрессию ИЛ 17 и RORYt в миокарде, однако введение антител через 7 дней после иммунизации миозином не оказывало влияния на выраженность миокардита [43].
В недавних исследованиях была использована другая модель миокардита. Внутриперитонеальное введение мышам кардиотропного вируса Коксаки В3
вызывало заболевание, сходное с вирусным миокардитом человека. Морфологически выявлялись очаговые клеточные инфильтраты, некроз или фиброз миокарда. При этом было выявлено увеличение числа лимфоид-ных клеток, продуцирующих ИЛ 17. Концентрации ИЛ 17 и ИЛ 23 в сыворотке мышей и уровень мРНК ИЛ 17 и ИЛ 23 в миокарде увеличивались к 7-му дню и достигали максимальных значений к 28-му дню после заражения кардиотропным вирусом [30, 44].
Введение антител к ИЛ 17 приводило к уменьшению выраженности признаков поражения миокарда, снижению уровня ИЛ 17 в сыворотке крови, числа ТМ7 клеток в селезенке, мРНК ИЛ 17, ФНО-а и ИЛ 1р, содержания ИЛ 17 и RORYt в миокарде, при этом угнеталась выработка аутоантител к аденин-нуклеотид-транслокатору (одна из основных «мишеней» гуморального иммунного ответа при миокардите). Напротив, было отмечено повышение концентрации ИФН^ в сыворотке крови, доли Т111 CD4+ лимфоцитов и CD8+ клеток в селезенке, а также экспрессии мРНК ИФН^ и содержания ИФН^ в миокарде [13, 47, 48]. Таким образом, блокада ИЛ 17-за-висимых механизмов смещала иммунорегуляторный баланс в сторону превалирования Т111 процессов.
Антитела к ИЛ 17 подавляли репликацию вируса в организме животных, инфицированных Коксаки В3. Тем самым было показано свойство ИЛ 17 поддерживать репликацию кардиотропного вируса, вероятно, за счет антагонизма с ТЬИ CD4+ лимфоцитами и CD8+ клетками, которые являются продуцентами ИФН^, обладающего противовирусной активностью [48, 42].
Таким образом, представления о ведущей роли ТЬИ-опосредованных иммунорегуляторных механизмов в патогенезе острого миокардита были дополнены сведениями о важной роли ТМ7 клеток в воспалительном поражении миокарда. Последующие исследования были посвящены изучению Т1117-опосредованных иммуноре-гуляторных механизмов на разных стадиях патологического процесса. В клинической практике в около 1/3 случаев острого миокардита наблюдается прогрессиро-вание заболевания с развитием дилатации, характеризующейся прогрессирующим нарастанием симптомов хронической сердечной недостаточности [20].
В исследованиях Baldeviano и соавт. было показано, что введение мышам иммуногенного пептидного фрагмента миозина приводило к формированию клинической картины миокардита [8]. Доля Т1117 CD4+ лимфоцитов достигала 13% от общего числа Т-хелпер-ных клеток, инфильтрирующих миокард, ТЬИ-лимфоци-ты составляли 8%, при этом Т1117-клетки помимо ИЛ 17А секретировали также ФНО-а и ИЛ 6, то есть имели высокопатогенный фенотип. Таким образом, как ТЬИ-, так и Т1117-механизмы участвовали в формировании острой воспалительной реакции в миокарде.
Последующее наблюдение за иммунизированными животными позволило выявить формирование у них хронического заболевания сердца, проявлявшегося увеличением конечного систолического и конечного диасто-лического диаметров левого желудочка и уменьшением показателей фракции укорочения и фракции выброса левого желудочка. Напротив, животные, дефектные по гену ИЛ 17А, оказались полностью «защищены» от дилатации желудочков, показатели центральной гемодинамики у них не отличались от контрольной группы неиммунизированных животных. Признаки фиброза миокарда у ИЛ 17А дефицитных животных также были значительно менее выражены [8]. Эти данные хорошо
согласуются с результатами исследований Han и соавт., показавших, что число Th1 клеток и концентрация ИФН-y в сыворотке крови повышались уже через неделю после иммунизации крыс Lewis миозином, достигая максимума к 4-й неделе и затем снижаясь. Напротив, число Т1117-лимфоцитов и концентрация ИЛ 17 росли начиная со 2 - 4-й недели и оставались высокими до 6-8-й недели эксперимента [15]. Таким образом, была показана ключевая роль Т1117-опосредованных механизмов в прогрессировании острого миокардита с формированием дилатации [8, 15, 39].
Единичные работы посвящены изучению роли Т1117-опосредованных механизмов в иммунопатогене-зе острого миокардита и дилатационной кардиомиопа-тии человека. Значительное увеличение числа Th1-7 и Thl-лимфоцитов периферической крови, усиление экспрессии транскрипционного фактора RORYt в монону-клеарных клетках периферической крови и повышение сывороточных уровней ИЛ 17 и ИФН-y были обнаружено у больных острым вирусным миокардитом по сравнению с контрольной группой здоровых доноров [46]. Были отмечены усиление экспрессии мРНК ИЛ 17 и увеличение продукции ИЛ 17 стимулированными in vitro лимфоцитами больных дилатационной кардиомиопатией [26].
Несмотря на сравнительно небольшое число исследований и зачастую противоречивость получаемых результатов, представленные в литературе сведения указывают на несомненное участие Т1117-хелперных клеток и ИЛ 17 в иммунопатогенезе воспалительных поражений миокарда. Значительный интерес представляют данные о протективном действии ИФН-y как медиатора ТЬИ-ответа при остром миокардите и о роли Т1117-опосредованных механизмов в трансформации острого миокардита в дилатацию. Практически все доступные публикации посвящены работам, выполненным на грызунах, что делает особенно ценными сведения, получаемые при изучении миокардита у человека. Важным направлением дальнейших исследований станет поиск путей фармакологической модуляции Th17-зависимых иммунопатологических процессов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Макарков А. И., Салмаси Ж. М., Санина Н. П. Апоптоз и сердечная недостаточность // Сердечная недостаточность. - 2003. -№ 4 (6). - С. 312-314.
2. Палеев Н. Р., Палеев Ф. Н. Иммунопатология миокардитов // Креативная кардиология. - 2007. - № 1-2. - С. 46-55.
3. Палеев Н. Р., Палеев Ф. Н. Некоронарогенные заболевания миокарда и их классификация // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 77 (3). - С. 5-9.
4. Палеев Н. Р., Палеев Ф. Н., Санина Н. П. Миокардиты // Альманах клинической медицины. - 2004. - № 7. - С. 118-126.
5. Шогенов З. С., Ахмедилова К. А., Кекенадзе Н. Н. и соавт. Аутоиммунный миокардит: субпопуляционная архитектоника периферической крови у больных в зависимости от особенностей клинического течения // Российский кардиологический журна. -2009. - № 5. - С. 10-15.
6. Afanasyeva M., Georgakopoulos D., Belardi D. F. et al. Impaired up-regulation of CD25 on CD4+ T cells in IFN-y knockout mice is associated with progression of myocarditis to heart failure // PNAS. -2005. - № 102. - Р. 180-185.
7. Annunziato F., Cosmi L., Romagnani S. Human and murine Th17 // CurrOpin HIV AIDS. - 2010. - № 5 (2). - Р. 114-119.
8. Baldeviano G. C., Barin J. G., Talor M. V. et al. Interleukin-17A Is dispensable for myocarditis but essential for the progression to dilated cardiomyopathy // Circ. res. - 2010. - № 106. - Р. 1646-1655.
9. Bultmann B. D., Klingel K., Sotlar K. et al. Fatal parvovirus B19-associated myocarditis clinically mimicking ischemic heart disease: an endothelial cell-mediated disease // Hum. pathol. -2003. - № 34. - P. 92-95.
10. Chow L. H, Beisel K. W., McManus B. M. Enteroviral infection of mice with severe combined immunodeficiency. Evidence for direct viral pathogenesis of myocardial injury // Lab. invest. - 1992. -№ 66. - P. 24-31.
11. Cosmi L., De Palma R., Santarlasci V. et al. Human interleukin 17-producing cells originate from a CD161+CD4+ T cell precursor // J. exp. med. - 2008. - № 205 (8). - P. 1903-1916.
12. Dennert R., Crijns H. J., Heymans S. Acute viral myocarditis // Eur. heart. j. - 2008. - № 29 (17). - P. 2073-2082.
13. Fan Y., Weifeng W, Yuluan Y. et al. Treatment with a neutralizing anti-murine interleukin-17 antibody after the onset of coxsackievirus b3-induced viral myocarditis reduces myocardium inflammation // Virol. j. - 2011. - № 8. - P. 17.
14. Frustaci A., Russo M. A., Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immunosuppressive therapy in patients with virusnegative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study // Eur. heart. j. - 2009. - № 30 (16). - P. 1995-2002.
15. Han L. N., Li T. L., Zhang Y. J. et al. Immune state of Th1, Th2 and Th17 subpopulation in experimental autoimmune myocarditis // Sichuan Da XueXueBao Yi Xue Ban. - 2011. - № 42 (6). -P. 751-756.
16. Hanna S., Etzioni A. New host defense mechanisms against Candida species clarify the basis of clinical phenotypes // J. allergy. clinlmmunol. - 2011. - № 127 (6). - P. 1433-1437.
17. Hu Y., Shen F., Crellin N. K., Ouyang W. The IL-17 pathway as a major therapeutic target in autoimmune diseases // Ann NY AcadSci. - 2011. - № 1217. - P. 60-76.
18. Huber S. A., Feldman A. M., Sartini D. Coxsackievirus B3 induces T regulatory cells, which inhibit cardiomyopathy in tumor necrosis factor-alpha transgenic mice // Circ. res. - 2006. -№ 99 (10). - P. 1109-1116.
19. Iwakura Y., Ishigame H., Saijo S., Nakae S. Functional specialization of interleukin-17 family members // Immunity. - 2011. -№ 34 (2). - P. 149-162.
20. Kawai C. From myocarditis to cardiomyopathy: mechanisms of inflammation and cell death: learning from the past for the future // Circulation. - 1999. - № 99 (8). - P. 1091-1100.
21. Kawano H., Okada R., Kawano Y. et al. Apoptosis in acute and chronic myocarditis // Jpn. heart. j. - 1994. - № 35 (6). - P. 745-750.
22. Khader S. A., Gopal R. IL-17 in protective immunity to intracellular pathogens // Virulence. - 2010. - № 1 (5). - P. 423-427.
23. Kindermann I., Barth C., Mahfoud F. et al. Update on myocarditis // J. am. col. cardiol. - 2012. - № 59 (9). - P. 779-792.
24. Kolls J. K., Khader S. A. The role of Th17 cytokines in primary mucosal immunity // Cytokine growth factor rev. - 2010. -№ 21 (6). - P. 443-448.
25. Krueger G. R. F., Rojo J., Buja L. M. et al. Human herpesvirus-6 (HHV-6) is a possible cardiac pathogen: an immunihistological and ultrastructural study // Hosp. gen. - 2008. - № 71. - P. 187-191.
26. Lin S., Huang Y. L., Wu W. F. et al. Role of interleukin 17 in viral myocarditis and dilated cardiomyopathy // J. south. med. univ. -
2009. - № 29 (10). - P. 1994-1999.
27. Maddur M. S., Miossec P., Kaveri S. V., Bayry J. Th17 cells: biology, pathogenesis of autoimmune and inflammatory diseases, and therapeutic strategies // Am. j. pathol. - 2012. - № 181 (1). -P. 8-18.
28. Mai J., Wang H., Yang X-F. Th 17 cells interplay with Foxp3+ Tregs in regulation of inflammation and autoimmunity // Front biosci. -
2010. - № 15. - P. 986-1006.
29. Marwaha A. K., Leung N. J., McMurchy A. N., Levings M. K. TH17 cells in autoimmunity and immunodeficiency: protective or pathogenic? // FrontImmunol. - 2012. - № 3. - P. 129.
30. Qing K., Weifeng W., Fan Y. et al. Distinct different expression of Th17 and Th9 cells in coxsackie virus B3-induced mice viral myocarditis // Virol. j. - 2011. - № 8. - Р. 267.
31. Rangachari M, Mauermann N., Marty R. R. et al. T-bet negatively regulates autoimmune myocarditis by suppressing local production of interleukin 17 // JEM. - 2006. - № 203 (8). -Р. 2009-2019.
32. Roberts S., Goetz G, White S, Goetz F. Analysis of genes isolated from plated hemocytes of the Pacific oyster, Crassostreas-gigas // Mar. Biotechnol (NY). - 2009. - № 11 (1). - Р. 24-44.
33. Roberts S., Gueguen Y., de Lorgeril J., Goetz F. Rapid accumulation of an interleukin 17 homolog transcript in crassostreagigashemocytes following bacterial exposure // Dev. complmmunol. - 2008. - № 32 (9). - Р. 1099-1104.
34. Rose N. R. Critical cytokine pathways to cardiac inflammation // J. interferon. cytokine. res. - 2011. - № 31 (10). - Р. 705-710.
35. Ruan Q., Kameswaran V., Zhang Y. et al. The Th17 immune response is controlled by the Rel-RORy-RORy T transcriptional axis // J. exp. med. - 2011. - № 208 (11). - Р. 2321-2333.
36. Schultz J. C, Hilliard A. A, Cooper L. T. Jr., Rihal C. S. Diagnosis and treatment of viral myocarditis // Mayo clin. proc. -2009. - № 84 (11). - Р. 1001-1009.
37. Sonderegger I., Roehn T. A., Kurrer M. O. et al. Neutralization of IL-17 by active vaccination inhibits IL-23-dependent autoimmune myocarditis // Eur. j. immunol. - 2006. - № 36. - Р. 2849-2856.
38. Terajima D., Yamada S., Uchino R. et al. Identification and sequence of seventy-nine new transcripts expressed in hemocytes of cionaintestinalis, three of which may be involved in characteristic cell-cell communication // DNA res. - 2003. - № 10 (5). - Р. 203-212.
39. Valaperti A., Marty R. R., Kania G. et al. CD11b+ monocytes abrogate Th17 CD4+ T cell-mediated experimental autoimmune myocarditis // J. immunol. - 2008. - № 180. - Р. 2686-2695.
40. Wate J. C., Skokos D. Th17 response and inflammatory autoimmune diseases // Int. j. inflam. - 2012. - 2012.
41. Wilson N. J., Boniface K., Chan J. R. et al. Development, cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T cells // Nat. immunol. - 2007. - № 8 (9). - Р. 950-957.
42. Xie Y., Chen R., Zhang X. et al. Blockade of interleukin-17A protects against coxsackievirus B3-induced myocarditis by increasing COX-2/PGE2 production in the heart // FEMS immunol. med. micro-biol. - 2012. - № 64 (3). - Р. 343-351.
43. Yamashita T., Iwakura T., Matsui K. et al. IL-6-mediated Th17 differentiation through RORyt is essential for the initiation of experimental autoimmune myocarditis // Cardiovasc res. - 2011. -№ 91 (4). - Р. 640-648.
44. Yang F., Wu W. F., Yan Y. L. et al. Expression of IL-23/ Th17 pathway in a murine model of Coxsackie virus B3-induced viral myocarditis // Virol. j. - 2011. - № 8. - Р. 301.
45. Yao Z., Painter S. L., Fanslow W. C. et al. Human IL-17: a novel cytokine derived from T cells // J. immunol. - 1995. -№ 155 (12). - Р. 5483-5486.
46. Yuan J., Cao A.- L., Yu M. et al. Th17 cells facilitate the humoral immune response in patients with acute viral myocarditis // J. clinImmunol. - 2010. - № 30. - Р. 226-234.
47. Yuan J., Yu M., Lin Q. - W. et al. Th17 Cells Contribute to Viral Replication in Coxsackievirus B3-Induced Acute Viral Myocarditis // J. immunol. - 2010. - № 185. - Р. 4004-4010.
48. Yuan J., Yu M., Lin Q. W. et al. Neutralization of IL-17 inhibits the production of anti-ANT autoantibodies in CVB3-induced acute viral myocarditis // IntImmunopharmacol. - 2010. - № 10 (3). -Р. 272-276.
49. Zhang X., Angkasekwinai P., Dong C., Tang H. Structure and function of interleukin-17 family cytokines // Protein. cel. - 2011. -№ 2 (1). - Р. 26-40.
Поступила 02.10.2013
