CC BY
88
iE!
International Journal of Endocrinology
Огляд лiтератури
/Literature Review/
УДК 616.379-008.64-003.725 DOI: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142690
Зак К.П., Попова В.В.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
Роль интерлейкина-17 в патогенезе сахарного диабета 1-го и 2-го типа
у человека
For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(5):514-521. doi: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142690
Резюме. В работе анализируются последние публикации, касающиеся биологической и патогенетической роли недавно открытого провоспалительного цитокина интерлейкина-17 (ИЛ-17), секретируемого клоном Th17 CD4+ Т-клеток в организме здорового человека и при различных патологических состояниях. Приводятся данные, указывающие на ключевую роль ИЛ-17 в патогенезе большинства аутоиммунных заболеваний, в частности, при сахарном диабете (СД). Для больных СД как 1-го, так и 2-го типа характерны увеличение процента П17-клеток в организме и повышение уровня цитокина ИЛ-17. В то же время в организме человека одновременно существует и другая субпопуляция CD4+ Т-клеток — CD4+CD25+FoxP3+-лимфоциты, оказывающие супрессорное действие на П17-клетки, препятствующие развитию СД, — ре-гуляторные клетки (Трег). На основании этих данных выдвинута гипотеза о том, что в организме здорового человека существует компенсаторный баланс между этими двумя субпопуляциями CD4+ Т-клеток. При СД развивается дисбаланс между Th17- и Трег-клетками в сторону увеличения содержания П17-клеток и повышения уровня ИЛ-17, что сопровождается сингенным повышением секреции Th1 CD4+ Т-провоспа-лительных цитокинов. Получение более полной информации о свойствах ИЛ-17 в будущем имеет важное значение для разработки новых научно обоснованных методов предотвращения, терапии и профилактики СД и других аутоиммунных заболеваний. Ключевые слова: сахарный диабет 1-го и 2-го типа; ИЛ-17
Краткая характеристика интерлейкина-17
Провоспалительный цитокин интерлейкин-17 (ИЛ-17) является Т-клеточным полипептидом, се-кретируемым преимущественно субпопуляцией CD4+ Т-хелперов (1Ы7-клетками), а также ЕК-клетками, нейтрофилами, макрофагами, дендритными, плазматическими и тучными клетками. ИЛ-17 впервые был описан в 1953 г., а как уникальная Т-хелперная клеточная линия идентифицирован в 2005 г. двумя группами авторов [1, 2]. Первоначальное название ИЛ-17 — СХЪЛ.
Семейство ИЛ-17 состоит из 6 членов: ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-^, ИЛ-^, ИЛ-^ (ИЛ25) и ИЛ-17F. Молекулярная масса ИЛ-17А — 15,1 кДа, ИЛ-^ — 14,9 кДа. Гены ИЛ-17А и ИЛ-^ локализованы на длинном плече хромосомы G (Gq12) [3]. Из всех членов семейства ИЛ-17 наиболее ак-
тивным и изученным является ИЛ-17А, поэтому в большинстве публикаций он обозначается собирательным термином ИЛ-17. Основными мишенями ИЛ-17 являются лейкоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, а также фибробласты, на цитоплазматической мембране которых имеются специфические к нему рецепторы (ИЛ-17Р), включающие также другие рецепторы семейства ИЛ-17 (ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-^ и ИЛ-17Е) [4].
В настоящее время ИЛ-17 считают одним из важнейших регуляторов естественного и адаптивного иммунитета в организме, особенно проявляющегося при различных воспалительных заболеваниях и аутоиммунных нозологиях, включающих сахарный диабет, а также онкологические заболевания.
Как известно, Т-хелперы (CD4+ Т-клетки) являются клетками-«помощниками», которые занимают центральное место в регуляции иммунитета и
© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Зак К.П., доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», ул. Вышгородская, 69, г. Киев, 04114, Украина; e-mail: [email protected]
For correspondence: K. Zak, MD, PhD, Leading Research Fellow, State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: [email protected]
в то же время способствуют экспансии и потенцируют функцию цитотоксических СD8+ Т-клеток и продукцию антител В-лимфоцитами. Среди молодых периферических CD4+ T-клеток различают два субкласса: наивные клетки и клетки памяти. Согласно общепринятой точке зрения, Thn-клетки, се-кретирующие ИЛ-17, образуются из наивных CD4+ Т-хелперов после их контакта с антигенпрезентиру-ющими дендритными клетками. После этого наивные CD4+ T-клетки, как видно из рис. 1, способны дифференцироваться в Th1-, Th2-, Th9-, регулятор-ные (CD4+CD25+FoxP3+) и фолликулярные хел-перные (Tfh) клетки в зависимости от воздействия специфических цитокиновых сигналов и различных транскрипционных факторов STAT 1-6 (Signal Transducer and Activator of Transcription) [5].
В образовании, пролиферации и функциональной активности 1Ы7-клеток ключевую роль играют транскрипционный фактор STAT3, а также цитокины: трансформирующий фактор роста бета (ТФР-р), ИЛ-6, ИЛ-21 и ИЛ-23.
Кроме того, 1Ы7-клетки характеризуются экспрессией транскрипционного фактора Retinoic acid Receptor, связанного Organ Receptor гамма тимуса (RORyt у мыши и RORC у человека) и способностью секретировать семейство ИЛ-17 и цитокины ИЛ-22, ИЛ-23Р, GM-CSF, хемокин CCR-рецептор и потенциально ИЛ-6 и ФНО-а. Причем ТФР-р и ИЛ-23 могут присутствовать локально в микроокружении. Особенностью Th17 являются также большая пластичность и способность к поляризации, т.е. возможность дифференцироваться в другие виды клеток, в том числе одновременно содержать FoxP3 и RORyt [4, 6, 7].
Механизм последующей дифференциации ИЛ-17 весьма сложен и изучается в основном на молекулярном уровне с использованием преимущественно модели спонтанного аутоиммунного диабета животных (в основном NOD-мышей) [8]. Вместе с тем следует отметить, что невозможно полностью экстраполировать иммунологические данные, полученные на лабораторных животных, на иммунные реакции, специфически протекающие только у человека, в частности, страдающего сахарным диабетом (СД), ввиду их различных видовых и социальных особенностей [6, 9].
Процесс дифференцировки Thn-клеток может быть условно разделен на три стадии: 1) дифферен-цировка под воздействием ИЛ-6 и ТФР-р, которая приводит к трансформации наивных CD4+ Т-кле-ток в 1Ы7-клетки при участии транскрипционных факторов STAT3 и RORyt (у мыши) или RORC (у человека); затем ТФР-р способствует повышению восприимчивой чувствительности наивных Т-кле-ток к ИЛ-23, увеличивая экспрессию их рецептора; 2) стадия стабилизации и экспансии 1Ы-клеток под влиянием ИЛ-21 и ИЛ-2; 3) стадия стабилизации клеточного фенотипа 1Ы7-клеток.
Недавно опубликована очень важная работа, в которой показано, что в механизме образования ИЛ-17 в организме человека существенную роль иг-
рают моноциты, которые стимулируют 1Ъ17-клетки к продукции ИЛ-17 посредством секреции прово-спалительных цитокинов ИЛ-1р и ИЛ-6 [10].
Имеются также сообщения о влиянии микро-биоты кишечника на сложные механизмы участия ИЛ-17 в развитии и дальнейшем прогрессировании аутоиммунных заболеваний [4]. Так, установлено, что в патогенезе СД 1-го типа большое значение имеет состояние микрофлоры кишечника, как влияющее на слизистую, содержащую L- и К-клетки, которые секретируют глюкагоноподобный пеп-тид-1 (ГПП-1), так и воздействующее на иммунный статус организма в целом [9].
На основании имеющихся данных высказывается гипотеза, что ключевую роль при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека (астма, ревматоидный артрит, волчанка, воспалительные заболевания кишечника, множественный склероз, СД и, возможно, злокачественные опухоли) наряду с 1Ъ-клетками играет и другая субпопуляция хелперов — регуляторные 1Ь-хелперы (CD4+CD25+FoxP3+-клетки), обладающие противовоспалительным действием. Имеющиеся данные позволяют думать, что в организме здорового человека существует определенный баланс между концентрацией 1Ы7-клеток, секретирующих ИЛ-17, и содержанием регуляторных клеток. При нарушении иммунологической толерантности развивается дисбаланс этих субпопуляций Т-хелперов. Обнаружено, что при аутоиммунных заболеваниях происходит экспансия 1Ы7-клеток, которая сопровождается уменьшением числа и функции Трег (CD4+CD25+FoxP3+) клеток. Сверхэкспрессия FoxP3 приводит к сильной редукции гена ИЛ-17, тормозя RORyt, связанную транскрипцию, путем прямого взаимодействия FoxP3 с RORyt [4, 6, 11].
Классическое
монолитическое
представление
Субклассы Цитокины
Tfh
Th2
Th1
Th17
iTreg
ИЛ-21
Факторы транскрипции
ИЛ-4 ИЛ-13
ИФН-Y
KTM7a ИЛ-Ш
ИЛ-10 ИЛ-35 ТФР-ß
Рисунок 1. Схема дифференциации и превращения наивных CD4+ Т-клеток в субпопуляции Th1-, Th2-, Th17-, CD4+25+Foxp3+- Трег- и Tfh-клетки под воздействием транскрипционных факторов STAT (по O'Sea I.I., Paul W.E., 2010)
ИЛ-17 и сахарный диабет 1-го типа
В опытах, проведенных на лабораторных животных со спонтанным аутоиммунным СД (преимущественно на NOD-мышах), неоспоримо доказана ключевая роль ИЛ-17 в патогенезе СД 1-го типа, о чем свидетельствуют данные последних обзоров [4, 6]. Вместе с тем анализ существующих публикаций показывает не всегда полную однозначность результатов, полученных как в эксперименте, так и в клинике, особенно в сложных многоэтапных механизмах развития СД 1-го типа.
Согласно данным N. Martin Orozco et al. (2009), у молодых NOD-мышей в предиабетическом состоянии без ожирения отмечается увеличение экспрессии ИЛ-17А и ИЛ-HF в островках Лангерган-са вследствие стремительного развития инсулитов. Блокада же ИЛ-17 уменьшает выраженность воспаления, а соответственно, снижает риск возникновения инсулитов [12]. По результатам же исследований других авторов [13] было обнаружено, что применение анти-ИЛ-17 у молодых (5-недельных)
Дендритная клетка
CD4+CD25+FoxP3+-клетка
Пре- и цитотоксические Секреция ИЛ-17 CD8+ Т-клетки ИЛ-22, ИЛ-23-р
Супрессия
Трег
1
С
Воспаление островков ^ выделение свободных радикалов ^ деструкция р-клеток
J
С
Сахарный диабет 1-го типа
J
Рисунок 2. Схема участия ИЛ-17 (Г^клеток) и других цитокинов в патогенезе СД 1-го типа (Зак К.П., Попова ВВ, 2018 [25])
NOD-мышей не оказывает существенного воздействия на возникновение у них СД 1-го типа, в то время как такая же блокада ИЛ-17 у взрослых (10-недельных) NOD-мышей предупреждает развитие диабета (p < 0,01). На основании этого делается заключение, что 1Ъ17-клетки играют ведущую роль в развитии СД 1-го типа у NOD-мышей.
При исследовании влияния дефицита одного рецептора ИЛ-17 по сравнению с дефицитом двойного рецептора ИЛ-17/ИФН-у было установлено, что при дефиците только ИЛ-17 у NOD-мышей наблюдаются более медленное возникновение инсулитов и прогрессирование диабета, в то время как при дефиците ИЛ-17Р/ИФН-у происходит менее быстрое развитие диабета без появления инсулитов. Причем у животных с двойным дефицитом рецепторов отмечается выраженная лимфоцитопения за счет снижения количества CD4+ Т-клеток. По мнению авторов, полученные результаты подтверждают существующее представление о том, что ИЛ-17/1Ы7 участвуют в механизме возникновения аутоиммунного диабета, и одновременно показывают, что ИЛ-17 и ИФН-у могут синергично влиять на механизмы его развития [14].
Важным подтверждением значения 1Ъ17-клеток в развитии аутоиммунного диабета у животных явились также исследования, проведенные на другой модели СД 1-го типа — трансгенных мышах NOD/ SCID. Было показано, что 1Ы7-клетки, хорошо очищенные от специфических островковых антигенов, способны детерминировать развитие диабета у сингенных иммунодефицитных реципиентов (NOD-SCID-мыши) [15]. В то же время было обнаружено, что при пересадке островков Лангерганса от трансгенных NOD-мышей (BDC/N) мышам-реципиентам (BDC/NScid) у последних происходит быстрое возникновение инсулитов, сопровождаемое повышением уровней транскрипции и количества ИЛ-17 (до 60—80 пг/мл) в сыворотке ПК, которое предшествует развитию диабета [16].
Следует также привести еще одно доказательство участия ИЛ-17 в патогенезе аутоиммунного диабета у животных, в частности, исследования, проведенные на мышах со стрептозотоциновым диабетом, подтверждающие причастность ИЛ-17 к иммунному механизму, приводящему к деструкции бета-клеток [17]. Значительное повышение уровня ИЛ-17 в печени и почках недавно было также обнаружено у крыс с экспериментальным СД по сравнению со здоровыми крысами [18].
Информация о патогенетической роли ИЛ-17 у человека, страдающего СД 1-го типа, немногочисленна и фрагментарна [19]. Во многом она подтверждает данные о ключевой роли этого цитокина в патогенезе СД 1-го типа, полученные в эксперименте на животных. Однако имеются определенные различия патогенеза аутоиммунного СД у экспериментальных животных и человека, особенно касающиеся механизма участия ИЛ-17/1Ы7-клеток в развитии диабета, что, по-видимому, обусловлено видовой особенностью иммунной системы человека.
Вызывает крайнее удивление тот факт, что публикации о содержании ИЛ-17 в ПК человека на сегодняшний день единичны. По имеющимся данным [20], медиана концентрации ИЛ-17 в ПК 24 пациентов с СД 1-го типа в возрасте от 6 до 30 лет составляла 4,93 (7,37) пг/мл, в то время как у 30 здоровых лиц — 2,61 (7,87) пг/мл. Достоверное увеличение количества секретирующих 1Ы7-клеток было обнаружено у длительно болеющих СД 1-го типа по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы. По данным E.M. Bradshaw и соавт., у больных с впервые выявленным СД 1-го типа отмечалось небольшое, но статистически достоверное повышение 1Ы7-клеток в ПК [21]. Наблюдалось выраженное повышение секреции ИЛ-17 монону-клеарами ПК детей, больных СД 1-го типа [22, 23]. Так, у больных СД 1-го типа медиана содержания ИЛ-17 в мононуклеарах ПК составляла 173 пг/мл, в то время как у здоровых детей ИЛ-17 не определялся вовсе. На основании проведенных исследований авторы приходят к заключению, что повышенная секреция ИЛ-17/ИЛ-22 является главным иммунным нарушением у детей с СД 1-го типа, а следовательно, субпопуляцию 1Ы7-клеток, продуцирующих ИЛ-17, следует считать ведущей в патогенезе СД 1-го типа у человека.
Значительное увеличение числа секретирующих ИЛ-17 CD4+ и CD8+ Т-клеток в ПК детей с впервые выявленным СД 1-го типа было обнаружено A.K. Marwaha и соавт. [10]. Описано также повышение числа циркулирующих CD4+ Т-клеток, продуцирующих ИЛ-17 в ПК, особенно в поджелудочной железе, у пациентов с СД 1-го типа при активации их бета-клеточного антигена моноклональными ау-тоантителами IA-2A, GADA, включая проинсулин [4, 24].
Как известно [25, 26], у многих больных с длительно протекающим СД 1-го типа в поджелудочной железе остаются функционирующими отдельные бета-клетки. В связи с этим было предпринято сравнительное исследование секретирующих ИЛ-17-клеток у двух групп больных с десятилетним течением СД 1-го типа: тех, у которых сохранялась эндогенная продукция инсулина, и тех, у которых она отсутствовала. Проведенные исследования показали, что у больных с определяемым С-пептидом в отличие от пациентов с неопределяемым С-пептидом имелось достоверное повышение числа ИЛ-17А-клеток (p < 0,001) [27].
Интересно отметить, что повышение экспрессии ИЛ-17А и ИЛ-HF в лимфоцитах ПК наблюдалось и у здоровых людей, которым внутривенно вводили высокие дозы глюкозы, по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы, которым глюкозу не вводили [8, 28].
При анализе имеющихся немногочисленных публикаций, касающихся механизма участия ИЛ-17 в возникновении СД 1-го типа у человека, показана его сложность, а самая ранняя стадия еще не полностью установлена. В этом механизме принимают участие многие клеточные элементы естественного
и адаптивного иммунитета: различные Т- и В-лим-фоциты, нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, макрофаги, дендритные и тучные клетки и др. Участие ИЛ-17 и других цитокинов в патогенезе СД 1-го типа схематически сокращенно представлено на рис. 2.
Еще недавно считалось, что в механизме деструктивного действия островков Лангерганса при СД 1-го типа главную роль играют эффекторные прово-спалительные цитокины (ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а), которые продуцируются клоном 1Ы-клеток, в свою очередь, происходящих из наивных CD4+ Т-кле-ток путем дифференцировки и воздействия фактора транскрипции STAT4. 1Ы-клетки под воздействием ИЛ-2 и ИФН-у затем превращаются в CD8+ Т-клет-ки, которые обладают цитотоксичной способностью разрушать островковые клетки путем секреции ферментов гранзима и перфорина, расширяющих поры плазматической мембраны клеток [29, 30].
Недавнее открытие нового субкласса CD4+ Т-клеток, т.е. 1Ы7-клеток, секретирующих цитокин ИЛ-17, показало одновременное существование в организме и другого иммунного механизма, способствующего деструкции панкреатических островко-вых клеток. Как видно из рис. 2, при дифференциации наивных CD4+ Т-клеток наряду с образованием различных их субклонов (ТЫ, 1Ъ2 и др.) под воздействием транскрипционного фактора STAT3 возникает субкласс Th17-клеток, характеризующихся экспрессией рецепторов транскрипционных факторов (RORyt или RORC). Под воздействием ТФР-р, ИЛ-6, ИЛ-21, ИЛ-23 происходят дальнейшая пролиферация и дифференциация Th17-клеток и индукция секреции ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23 и CCR6 [4-6].
Полагают, что цитокин ИЛ-17 является одним из главных триггеров, способствующих усилению воспалительной реакции панкреатических островков Лангерганса, благодаря индукции эффектор-ных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНОа), а также хемокина С^2.
Важно отметить, что в механизме повышения аутоиммунной деструкции бета-клеток существенную роль играет также действие провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а, секретируемых моноцитами, обладающими повышенной функциональной активностью при СД 1-го типа [10]. Эти данные хорошо согласуются с результатами наших исследований [9], в которых показано, что у ОАА-позитивных пациентов в доклиническую и раннюю клиническую стадию развития СД 1-го типа отмечается повышение абсолютного содержания моноцитов в ПК, которые при электронно-микроскопическом и ультрацитохимическом исследовании содержат огромное количество пероксидазоактив-ных гранул, что указывает на их гиперсекреторную активность.
Значительное место в этом процессе занимает и лептин.
Следовательно, согласно современным представлениям, в патогенезе СД 1-го типа наряду с действием CD8+ Т-клеток, принадлежащих к субклассу та! CD4+ Т-клеток, продуцирующих фер-
менты гранзим и перфорин, которые способствуют деструкции бета-клеток, не менее важную роль играют и таП-клетки, секретирующие ИЛ-17, которые сингенно с провоспалительными цитокинами (ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а) усиливают воспаление островков Лангерганса. При этом происходит резкое повышение окиси азота (увеличение экспрессии супероксида дисмутазы-2, синтазы-2А, окиси азота и циклооксигеназы-2), выделение свободных радикалов, апоптоз и деструкция бета-клеток, что завершается клинической манифестацией диабета [22, 23].
Вместе с тем в организме животных и человека существует и протекторный иммунный механизм, препятствующий аутоиммунной деструкции панкреатических бета-клеток и развитию СД 1-го типа, который осуществляется путем супрессии Th17-клеток. Главенствующая роль в этом механизме принадлежит особому субклассу CD4+ Т-кле-ток, получивших название Т-регуляторных ^рег). Этот субкласс CD4+ Т-клеток идентифицируется как CD4+CD25+Foxp3+-лимфоциты, экспрес-сирующие на поверхности клеток CD25-антиген и транскрипционный регулятор Foxp3 (рис. 1, 2). Трег-клетки также происходят из наивных CD4+ Т-клеток путем их дифференцировки с помощью транскрипционных факторов STAT5 и FoxР3 и соответствующих цитокиновых сигналов [5, 31].
CD4+CD25+Foxp3-клетки составляют 5-10 % CD4+-клеток у человека и являются неотъемлемой частью системы периферической толерантности и константного гомеостаза. Большинство Tрег-кле-ток находится в тимусе (тТрег) и, перемещаясь на периферию, становится пTрег. Некоторые Tрег-клетки развиваются из конвенциональных CD4+-клеток при реакции на антиген и идентифицируются как индуцированные или антигенспецифичные (иTрег). Tрег-клетки играют ключевую роль в им-мунообусловленной аутотолерантности, что обеспечивает защитное действие против различных патогенов, обладает онкопротекторной способностью, а также тормозит отторжение трансплантата. Для выживания и пролиферации Tрег-клеткам необходима достаточная секреция ИЛ-2, а также одновременное подавление функционирования CD4+CD25--клеток. Этот субкласс CD4+ Т-клеток может кооперироваться с другими гетерогенными клонами 1Ы-, ^2-, Th17-клеток. Одновременно показано, что функция Tрег-клеток частично или полностью определяется также различными видами цитокиновых сигналов. Tрег-клетки обладают большой фенотипической пластичностью и мимикрирующей поляризацией, которые во многом зависят от микроокружения. При потере аллотолерантно-сти может происходить патологическая конверсия Tрег-клеток в exFoxp3. Tрег-клетки при этом становятся нестабильными и дисфункциональными в присутствии провоспалительных цитокинов. Кроме того, эти клетки экспрессируют рецептор транскрипционного фактора RORyt и воспалительные цитокины, которые тормозят их иммуносупрессив-
ные свойства, индуцируя продукцию цитокинов ИЛ-17. Имеются неоспоримые доказательства того, что Трег-клетки тормозят воспалительный процесс в островках Лангерганса, апоптоз и деструкцию бета-клеток, которые сопровождаются уменьшением стабильности экспрессии FoxP3 и увеличением пропорции Thl-подобных клеток в финале развития СД1Т. Недавно было также показано, что в механизме этого процесса существенную роль играет c-Jun N-terminal kinase-1, которая тормозит иммунные воспалительные процессы. Параллельно при этом также происходит повышение продукции протекторных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 [31, 32].
Интересно отметить, что при инкубации in vitro высокоочищенных CD4+-клеток только с ТФР-р появляются Трег-клетки, в то время как при прибавлении в культуру ТФР-Р+ ИЛ-6 происходит образование ТЫ7-клона [33]. Естественно, в организме in vivo дифференциация и пролиферация ИЛ-17 из наивных CD+ Т-клеток происходят более сложным путем с участием, как уже указывалось, многих видов цитокинов и хемокинов.
Согласно имеющимся данным, на сегодняшний день ряд авторов [6, 11] выдвигают гипотезу о том, что у здорового человека существует позитивный баланс между содержанием ТЫ7-клеток и CD4+CD25+Foxp3+T-клетками (Трег-клетками). Развитие СД 1-го типа является результатом возникновения дисбаланса между этими двумя видами CD4+-клеток, т.е. происходит в результате превалирования ТЫ7-клеток с гиперсекрецией ИЛ-17, особенно сингенно с клоном ТЫ-клеток, секрети-рующим провоспалительные цитокины.
ИЛ-17 и сахарный диабет 2-го типа
При анализе исследований, проведенных на лабораторных животных и больных СД 2-го типа, у большинства из них была обнаружена позитивная корреляция между количеством ТЫ7-клеток, уровнем ИЛ-17 в ПК, с одной стороны, и развитием инсулиновой резистентности (ИР), возникновением СД 2-го типа и его осложнений — с другой [1, 6, 34]. Так, C. Chen и соавт. из известной клиники Mayo (США) обнаружили значительное повышение уровня ИЛ-17 в сыворотке ПК у больных с впервые выявленным СД 2-го типа по сравнению с группой здоровых лиц (10,44 ± 6,47 пг/мл против 2,99 ± 1,68 пг/мл, p < 0,01), которое сопровождалось повышением транскрипционного фактора RORyt в мононуклеарах ПК (p < 0,01) [35]. Достоверное повышение уровня ИЛ-17 одновременно с увеличением содержания ИЛ-22 и провоспалительных ци-токинов ИЛ-р и ИЛ-6 в сыворотке ПК больных СД 2-го типа наблюдали N. Fatima и соавт. [34]. Причем наиболее выраженное изменение отмечалось у больных СД 2-го типа старше 51 года. Аналогичное повышение уровня ИЛ-17 в сыворотке ПК больных СД 2-го типа описано и другими авторами [36, 37].
В опытах на мышиной модели СД 2-го типа было показано, что при применении ИЛ-17-антител, при котором полностью нейтрализуется уровень ИЛ-17
в циркуляции, одновременно происходят снижение уровня сывороточного ФНО-а и повышение антивоспалительного цитокина адипонектина. В результате этого заметно тормозится развитие ИР и СД 2-го типа, при этом происходит ослабление генов провоспалительных цитокиновых сигналов, регулирующих уровень инсулина в организме, что способствует развитию ИР, а затем и СД 2-го типа [38].
Повышение продукции и уровня ИЛ-17 в циркуляции описано также и при характерных осложнениях у больных СД 2-го типа: кардиоваскулярных, периодонтальных, ожирении и т.д. [7, 36, 39, 40].
Особенно большой интерес представляет выяснение причин повышения уровня ИЛ-17 у больных СД 2-го типа, сопровождаемого ожирением или избыточной массой тела, так как ожирение присутствует у 80 % больных СД 2-го типа [41, 42] и является неотъемлемой составляющей метаболического синдрома [43]. В настоящее время считается абсолютно доказанной ведущая роль ИЛ-17 в процессах, сопровождающих развитие ожирения. При ожирении, считающемся одним из видов воспаления жировой ткани, ее дендритные клетки активируют лептин и МИФ (фактор, тормозящий миграцию макрофагов), в результате чего происходит стимуляция продукции ИЛ-17, воздействующая на ядерный фактор NF-кB, который индуцирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов [44].
В связи с этим возникает вопрос: является ли это повышение секреции ИЛ-17 следствием аутоиммунного процесса и низкоинтенсивного воспаления, лежащих в основе развития СД 2-го типа [44, 45], или самостоятельным независимым явлением, или же имеющим сингенно-сочетанный характер (СД 2-го типа + ожирение)? Естественно, для ответа на этот вопрос необходимы дальнейшие исследования в будущем.
Приведенные выше исследования являются убедительным доказательством того, что ИЛ-17 играет ключевую роль в развитии ИР и СД 2-го типа у человека. Все же механизм участия ИЛ-17 в возникновении СД 2-го типа, как и СД 1-го типа, во многом еще не совсем ясен. Полагают, что в механизме неблагоприятного действия ИЛ-17 при СД 2-го типа большую роль играет активация ИЛ-17 ядерного фактора каппа (NF-кB), стимулирующего экспрессию генов воспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а), которые индуцируют ИР и ведут к развитию клинического дебюта СД [6].
В настоящее время мы находимся только в начале пути изучения биологической и патогенетической роли ИЛ-17 в организме человека. Все же, согласно уже имеющимся на сегодняшний день данным, бесспорно, что ИЛ-17 оказывает мощное потенцирующее влияние на течение воспалительного процесса в островках Лангерганса путем стимулирующей продукции провоспалительных цитокинов и хемо-кинов, а также ускорения деструкции бета-клеток в результате патологических нарушений естественного и адаптивного иммунитета, приводящих к развитию СД 1-го типа. Более полная информация об
ИЛ-17 в будущем поможет в создании новых научно обоснованных путей для разработки методов предотвращения, терапии и профилактики СД.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat Immunol. 2005;6(11):1123-32. doi: 10.1038/ni1254.
2. Park H, Li Z, Yang XO, et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol. 2005;6(11):1133-41. doi: 10.1038/ni1261.
3. Sabat R, Witte E, Witte K, Wolk K. IL-22 and IL-17: An overview. In: Valrie Quesniaux V, Bernhard Ryffel B, Franco Padova F, editors. IL-17, IL-22 and their producing cells: Role in inflammation and autoimmunity. Progress in Inflammation Research. Springer, Basel; 2013. 11-35 p. doi: 10.1007/978-3-0348-0522-3 2.
4. Li Y, Liu Y, Chu CQ. Th17 Cells in type 1 diabetes: role in the pathogenesis and regulation by gut microbiome. Mediators Inflamm. 2015;2015:638470. doi: 10.1155/2015/638470.
5. O'Shea JJ, Paul WE. Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells. Science. 2010 Feb 26;327(5969):1098-102. doi: 10.1126/science.1m334.
6. Abdel-Moneim A, Bakery HH, Allam G. The potential pathogenic role of IL-17/Th17 cells in both type 1 and type 2 diabetes melli-tus. Biomed Pharmacother. 2018 May;101:287-292. doi: 10.1016/j.bio-pha.2018.02.103.
7. Chehimi M, Vidal H, Eljaafari A. Pathogenic role of IL-17-producing immune cells in obesity, and related inflammatory diseases. J Clin Med. 2017 Jul 14;6(7). pii: E68. doi: 10.3390/jcm6070068.
8. Kumar P, Subramaniyam G. Molecular underpinnings of Th17 immune-regulation and their implications in autoimmune diabetes. Cytokine. 2015Feb;71(2):366-76. doi: 10.1016/j.cyto.2014.10.010.
9. Zak KP, Tron'ko ND, Popova VV, Butenko AK. Diabetes mel-litus, Immunity, Cytokines. Kyiv: Knigaplyus; 2015. 485p. (in Ukrainian).
10. Marwaha AK, Crome SQ, Panagiotopoulos C, Berg KB, Qin H, Ouyang Q, et al. Cutting edge: Increased IL-17-secreting Tcells in children with new-onset type 1 diabetes. J Immunol. 2010 Oct 1;185(7):3814-8. doi: 10.4049/jimmunol.1001860.
11. Ferraro A, Socci C, Stabilini A, et al. Expansion of Th17 cells and functional defects in T regulatory cells are key features of the pancreatic lymph nodes in patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2011 Nov;60(11):2903-13. doi: 10.2337/db11-0090.
12. Martin-OrozcoN, Chung Y, ChangSH, Wang Y-H, Dong Ch. Th17 cells promote pancreatic inflammation but only induce diabetes efficiently in lymphopenic hosts after conversion into Th1 cells. Eur J Immunol. 2009 Jan;39(1):216-24. doi: 10.1002/eji.200838475.
13. Emamaullee JA, Davis J, Merani S, Toso C, Elliott JF, Thiesen A, Shapiro AM. Inhibition of Th17 cells regulates autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2009Jun;58(6):1302-11. doi: 10.2337/db08-1113.
14. Kuriya G, Uchida T, Akazawa S, et al. Double deficiency in IL-17 and IFN-г signalling significantly suppresses the development of diabetes in the NOD mouse. Diabetologia. 2013 Aug;56(8):1773-80. doi: 10.1007/s00125-013-2935-8.
15. Bending D, De la Peca H, Veldhoen M, et al. Highly purified Th17 cells from BDC2.5NOD mice convert into Th1-like cells in
NOD/SCID recipient mice. J Clin Invest. 2009 Mar;119(3):565-72. doi: 10.1172/JCI37865.
16. Vukkadapu SS, Belli JM, Ishii K, et al. Dynamic interaction between T cell-mediated beta-cell damage and beta-cell repair in the run up to autoimmune diabetes of the NOD mouse. Physiol Genomics. 2005Apr 14;21(2):201-11. doi: 10.n52/physiolgenomics.00173.2004.
17. Tong Z, Liu W, Yan H, Dong Ch. Interleukin-17A deficiency ameliorates streptozotocin-induced diabetes. Immunology. 2015 Oct;146(2):339-46. doi: 10.1111/imm.12512.
18. Azuma MM, Gomes-Filho JE, Prieto AKC, et al. Diabetes increases interleukin-17 levels in periapical, hepatic, and renal tissues in rats. Arch Oral Biol. 2017 Nov;83:230-235. doi: 10.1016/j.archoral-bio.2017.08.001.
19. Fores JP, Crisostomo LG, Orii NM, et al. Th17 pathway in recent-onset autoimmune diabetes. Cell Immunol. 2018 Feb;324:8-13. doi: 10.1016/j.cellimm.2017.11.005.
20. Roohi A, Tabrizi M, Abbasi F, et al. Serum IL-17, IL-23, and TGF-e levels in type 1 and type 2 diabetic patients and age-matched healthy controls. BiomedRes Int. 2014;2014:718946. doi: 10.1155/2014/718946.
21. Bradshaw EM, Raddassi K, Elyaman W, et al. Monocytes from patients with type 1 diabetes spontaneously secrete proinflammatory cytokines inducing Th17 cells. J Immunol. 2009 Oct 1;183(7):4432-9. doi: 10.4049/jimmunol.0900576.
22. Honkanen J, Nieminen JK, Gao R, et al. IL-17 immunity in human type 1 diabetes. J Immunol. 2010 Aug 1;185(3):1959-67. doi: 10.4049/jimmunol.1000788.
23. Honkanen JK, Nieminen JK, Skarsvik S, et al. Coxsackievirus up-regulates IL-17 immunity in human type 1 diabetes: A-421. In: Abstracts of the 47th Annual Meeting of the EASD, Lisbon 2011. Diabetologia. 2011;54(Suppl 1):S1-S542. doi: 10.1007/s00125-011-2276-4.
24. Arif S, Moore F, Marks K, et al. Peripheral and islet interleu-kin-17 pathway activation characterizes human autoimmune diabetes and promotes cytokine-mediated e-cell death. Diabetes. 2011 Aug;60(8):2112-9. doi: 10.2337/db10-1643.
25. Zak KP, Furmanova OV. Immune and anti-inflammatory factors in the mechanism of therapeutic effect of metformin in type 2 diabetes mellitus (analytical review including the results of own researches) M narodnij endokrinolog nij urnal. 2018;14(2):173-181. doi: 10.22141/2224-0721.14.2.2018.130564(in Ukrainian).
26. Atkinson MA, von Herrath M, Powers AC, Clare-Salzler M. Current concepts on the pathogenesis of type 1 diabetes - considerations for attempts to prevent and reverse the disease. Diabetes Care. 2015 Jun;38(6):979-88. doi: 10.2337/dc15-0144.
27. Espes D, Singh K, Sandler S, Carlsson PO. Increased inter-leukin-35 levels in patients with type 1 diabetes with remaining C-peptide. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1090-1095. doi: 10.2337/dc16-2121.
28. Kumar P, Natarajan K, Shanmugam N. High glucose driven expression of pro-inflammatory cytokine and chemokine genes in lymphocytes: molecular mechanisms of IL-17 family gene expression. Cell Signal. 2014Mar;26(3):528-39. doi: 10.1016/j.cellsig.2013.11.031.
29. Mandrup-Poulsen T. Interleukin-1 antagonism: a study companion for immune tolerance induction in type 1 diabetes?Diabetes. 2014 Jun;63(6):1833-5. doi: 10.2337/db14-0371.
30. Rabinovich A, Suarez-Pinzon WL. Roles of cytokines in the pathogenesis and therapy of type 1 diabetes. Cell Biochem Biophys. 2007;48(2-3):159-63.
31. Tripathi D, Cheekatla SS, Paidipally P, et al. c-Jun N-termi-nal kinase 1 defective CD4+CD25+FoxP3+ cells prolong islet allograft survival in diabetic mice. Sci Rep. 2018 Feb 19;8(1):3310. doi: 10.1038/ s41598-018-21477-9.
32. Hua J, Inomata T, Chen Y, et al. Pathological conversion of regulatory Tcells is associated with loss of allotolerance. Sci Rep. 2018May 4;8(1):7059. doi: 10.1038/s41598-018-25384-x.
33. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation ofpathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 2006May 11;441(7090):235-8. doi: 10.1038/nature04753.
34. Fatima N, Faisal SM, Zubair S, Siddiqui SS, Moin S, Owais M. Emerging role ofInterleukins IL-23/IL-17 axis and biochemical markers in the pathogenesis of type 2 diabetes: Association with age and gender in human subjects. Int J Biol Macromol. 2017 Dec;105(Pt 1):1279-1288. doi: 101016/j.ijbiomac.2017.07155.
35. Chen C, Shao Y, Wu X, Huang C, Lu W. Elevated interleu-kin-17levels in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Bio-chem Physiol. 2016;5(206):2-10. doi: 10.4172/2168-9652.1000206.
36. Sunandhakumari JV, Sadasivan A, Koshi E, Krishna A, Alim A, Sebastian A. Effect of nonsurgical periodontal therapy on plasma levels of IL-17 in chronic periodontitis patients with well controlled type-II diabetes mellitus — a clinical study. Dent J (Basel). 2018 Jun 13;6(2). pii: E19. doi: 10.3390/dj6020019.
37. Zhang C, Xiao C, Wang P, et al. The alteration of Th1/Th2/ Th17/Treg paradigm in patients with type 2 diabetes mellitus: Relationship with diabetic nephropathy. Hum Immunol. 2014 Apr;75(4):289-96. doi: 10.1016/j.humimm.2014.02.007.
38. Ohshima K, Mogi M, JingF, et al. Roles of interleukin 17in angiotensin IItype 1 receptor-mediated insulin resistance. Hypertension. 2012 Feb;59(2):493-9. doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.111.183178.
39. Borilova Linhartova P, Kastovsky J, Lucanova S, et al. Inter-leukin-17A gene variability in patients with type 1 diabetes mellitus and chronic periodontitis: Its correlation with IL-17 levels and the occurrence of Periodontopathic Bacteria. Mediators Inflamm. 2016;2016:2979846. doi: 10.1155/2016/2979846.
40. Miranda TS, Heluy SL, Cruz DF, et al. The ratios of pro-inflammatory to anti-inflammatory cytokines in the serum of chronic periodontitis patients with and without type 2 diabetes and/or smoking habit. Clin Oral Investig. 2018May 8. doi: 10.1007/s00784-018-2471-5. [Epub ahead of print].
41. Tron 'ko ND, Zak KP. Obesity and diabetes. Likars 'ka sprava. 2013;8(1125):3-21. (in Ukrainian).
42. Kumar S, Wilson B, Watson L, Alsop J. Obesity is associated with poorer clinical outcomes following insulin initiation for patients with type 2 diabetes. In: Minutes of the 44th Genral Assembly of the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2009;52(Suppl 1):S1-S550. doi: 10.1007/s00125-009-1445-1.
43. Zak KP, Mankovsky BN, Melnichenko, SV, et al. Immunity in patients with type 2 diabetes mellitus in complex with concomitant metabolic syndrome/obesity - Communication 2: Role of adipocytokines (interleu-kin-6, tumor necrosis factor alpha, leptin and adiponectin). Endokrynolo-gia. 2013;18(2):26-32. (in Russian).
44. Tsai S, Clemente-Casares X, Revelo XS, Winer Sh, Winer DA. Are obesity-related insulin resistance and type 2 diabetes autoimmune diseases? Diabetes. 2015 Jun;64(6):1886-97. doi: 10.2337/db14-1488.
45. Donath MY, Hess C, Palmer E. What is the role of autoim-munity in type 1 diabetes? A clinical perspective. Diabetologia. 2014 Apr;57(4):653-5. doi: 10.1007/s00125-013-3153-0.
nonyneHO 20.06.2018 ■
Зак К.П., Попова В.В.
ДУ «Нститут ендокринологИ та обмнуречовин iM. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Кив, Украна
Роль 1нтерлейкшу-17 у патогенез! цукрового д1абету 1-го та 2-го типу в людини
Резюме. В робота анатзуються останш публжаци щодо бiологiчноi та патогенетично1 ролi недавно вщкритого про-запального цитокшу 1Л-17, що секретуеться клоном ТЫ7 CD4+ Т-клiтин у здоровоi та хвороi людини. Наводиться данi, що вказують на ключову роль 1Л-17 у патогенезi бшь-шостi автс^мунних захворювань, особливо цукрового дiабе-ту (ЦД) 1-го та 2-го типу. Для хворих як iз ЦД 1-го, так i з ЦД 2-го типу характерним е збшьшення вщсотка Th17-клiтин в органiзмi та пщвищення рiвня цитокшу 1Л-17 у кров1 Крiм того, у людини одночасно iснуе й iнша субпопуляц1я CD4+ Т-клiтин — CD4+CD25+FoxP3+-лiмфоцити з супресив-ним впливом на ТЫ7-клгтини, що перешкоджають розви-
тку ЦД, яка отримала назву регуляторних клтин (Трег). На пiдставi цих даних висунута гiпотеза про те, що в opram3Mi здоровоï людини юнуе баланс м1ж цими двома субпопу-ляц1ями CD4+ Т-клiтин. При ЦД розвиваеться дисбаланс м1ж Th17- i Трег-клiтинами в бiк зб1льшення вмiсту Th17-клiтин i пщвищення рiвня 1Л-17, що супроводжуеться сiнгенним пщвищенням Th1 CD4+ Т-прозапальних цито-шшв. Отримання б1льш детальноï iнформацiï про власти-востi 1Л-17 мае важливе значення для розробки нових на-уково обГрунтованих методiв проф1лактики та терапП ЦД та iнших автс^мунних захворювань у майбутньому. Ключовi слова: цукровий дiабет 1-го та 2-го типу; 1Л-17
K.P. Zak, V. V. Popova
State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine
The role of IL-17 in the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus in humans
Abstract. The paper analyzes the latest publications on the biological and pathogenetic role of the recently discovered pro-inflammatory cytokine IL-17 secreted by the Th17 CD4+ T-cell clone in a healthy and ill persons. Given data indicate the key role of IL-17 in the pathogenesis of the majority of autoimmune diseases, especially type 1 and type 2 diabetes mellitus. Increased percentage of Th17 cells in the body and elevated level of the cytokine IL-17 is typical for patients with diabetes mellitus both type 1 and type 2. In addition, there is another subpopulation of CD4+ T-cells — CD4+CD25+FoxP3+ lymphocytes, called T-regulatory cells (Treg), inhibiting Th17 cells, and thus preventing the develop-
ment of diabetes mellitus. Based on these data, a hypothesis of a balance between these two subpopulations of CD4+ T-cells in the body of a healthy person has been suggested. In diabetes mellitus an imbalance between Th17 and Treg cells develops in the direction of increasing the Th17 cell content and IL-17 level, which is accompanied by a syngeneic elevation in Th1 CD4+ T-proinflammatory cytokines. Obtaining more complete information on the properties of IL-17 in the future is of great importance for the development of new scientifically valid methods for the prevention and therapy of diabetes mel-litus and other autoimmune diseases. Keywords: typel and type 2 diabetes mellitus; IL-17
