CC BY
104
УДК 616-021.5
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ СИНДРОМА ВИЛЛЕБРАНДА.
Колосков А.В.
ФГБОУ ВО «Северо-Западный Государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Аннотация. Синдром Виллебранда - приобретенное нарушение свертывающей системы крови. В качестве причины для развития синдрома Виллебранда чаще всего выступают 6 патологических состояний: лимфопролифе-ративные, миелопролиферативные и солидные опухоли, аутоиммунные заболевания, нарушения клапанного аппарата сердца и имплантация искусственного желудочка сердца. В развитии синдрома Виллебранда выделяют три основных патогенетических механизма: образование аутоантител, абсорбция фактора Виллебранда на опухолевых клетках и потеря мультимеров фактора Виллебранда большой молекулярной массы в условиях высоких скоростей сдвига. Ни один из механизмов не является болезнь - специфическим, и один и тот же механизм может реализоваться при различных первичных заболеваниях.
Ключевые слова: синдром Виллебранда, этиология, патогенез
Синдром Виллебранда (СВ) является геморрагическим расстройством, схожим с наследственной болезнью Виллебранда с точки зрения клинических проявлений заболевания и результатов лабораторных исследований. Синдром обычно развивается у лиц, ранее не имевших личного или семейного анамнеза чрезмерной кровоточивости.
Впервые СВ был описан в 1968 году у пациента с системной красной волчанкой. Геморрагический синдром и лабораторные изменения, которые были неотличимы от болезни Виллебранда, были отмечены у мальчика 12 лет. Недавнее начало проявлений чрезмерной кровоточивости, отсутствие семейного геморрагического анамнеза, нормальные результаты лабораторных исследований свертывающей системы крови у обоих родителей и шести братьев и сестер привели к убеждению, что геморрагический синдром был приобретен, а не унаследован. У пациента вскоре после оспопрививания развилась системная красная волчанка. После терапии корти-костероидами клинические и лабораторные проявления геморрагического синдрома исчезли и
не рецидивировали после прекращения терапии [1]. В течение последующих 10 лет была опубликована информация еще о 23 случаях СВ у пациентов с моноклональной гаммапатией, хроническим лимфолейкозом и циркулирующими ингибиторами. На настоящий момент в базе PubMed по запросу «acquired von Willebrand» можно найти более 1200 публикаций [2].
В качестве причины для развития СВ чаще всего выступают 6 патологических состояний: лимфопролиферативные, миелопролифератив-ные и солидные опухоли, аутоиммунные заболевания, нарушения клапанного аппарата сердца и имплантация искусственного желудочка сердца. Вместе взятые лимфопролиферативные и миело-пролиферативные заболевания, по всей видимости, чаще всего приводят к развитию СВ, и по данным литературы на их долю приходится 4863% случаев СВ [3]. В исследовании Thiede и соавторов [4] выявлена относительно высокая взаимосвязь между СВ и клапанными пороками сердца (46%), а также моноклональной гаммопа-тией (31%), что позволяет считать эти причины наиболее частыми. Поскольку нет данных о
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
16
крупных проспективных исследованиях, фактическая частота встречаемости СВ неизвестна. В единственном имеющемся проспективном исследовании, сообщается о частоте встречаемости СВ в 10% в группе из 260 пациентов с гематологическими заболеваниями [5]. Budde с соавторами наблюдали 187 (20%) случаев с СВ в группе, состоявших из 931 пациента, диагностированных по результатам исследования 5014 образцов плазмы за период в 2 года [6]. Если принять во внимание совокупные данные по США и ЕС, включающие 2 000 000 пациентов страдающих от стеноза аорты и постоянно увеличивающееся в число пациентов с искусственными желудочками сердца, а также более 500 000 пациентов страдают от миелопролиферативных заболеваний и более чем 150 000 пациентов с лим-фопролиферативными заболеваниями, то даже при использовании консервативного показателя 5 %, в качестве частоты встречаемости СВ, то возможно говорить о 130 000 новых случаев СВ в год [2].
По результатам наших наблюдений из 11 пациентов с JAK2 V617F - позитивной эссенциаль-ной тромбоцитемией, на момент постановки диагноза СВ имел место у 7 пациентов (63 % от общего количества наблюдений).
При лабораторных исследованиях у пациентов с СВ могут выявляться изменения, аналогичные изменениям при наследственной болезни Виллебранда, которые включают уменьшение уровней антигена фактора Виллебранда (VWF:Ag), ристоцитин-кофакторной активности фактора Виллебранда (VWF:RCo) и фактора VIII. Распределение мультимеров фактора Виллебранда может быть нормальным, но часто имеет место уменьшение количества мультиме-ров фактора Виллебранда большой молекулярной массы, схожее с таковой при 2А типе болезни Виллебранда [7,8].
У большинства пациентов с СВ фактор Виллебранда синтезируется нормально [9]. В развитии СВ можно выделить три основных патогенетических механизма: 1) появление специфических или неспецифические аутоантител, которые образуют циркулирующие иммунные комплексы и инактивируют фактор Виллебранда; 2) абсорбция и инактивация фактора Виллебранда при его контакте с клетками злокачественного клона и 3)
потеря мультимеров фактора Виллебранда большой молекулярной массы в условиях высоких скоростей сдвига. Механизм развития СВ, не связанный с ускоренной элиминацией фактора Виллебранда был описан при гипотириозе. В этом случае имеет место снижение синтеза и выделения фактора Виллебранда из эндотелиаль-ных клеток [3,10].
Аутоиммунный вариант СВ развивается при лимфопролиферативных заболеваниях, мо-ноклональных гаммапатиях, системной красной волчанке, других аутоиммунных заболеваниях и при некоторых видах солидных опухолей. Ауто-антитела выявляются у менее 20% пациентов, которым выполнялось это исследовании, что предполагает недостаточную чувствительность используемых методик, или, что механизм СВ в этих ситуациях может иметь иную патогенетическую основу [11]. У пациентов с аутоантителами, нативный фактор Виллебранда нормально секре-тируется из эндотелиальных клеток, но, связываясь с антителами, быстро удаляется из кровотока. Это приводит к значительному снижению показателей активности и антигена фактора Виллебранда, при этом сохраняется нормальный уровень пропептида фактора Виллебранда [12].
Повышенное связывание фактора Вилле-бранда с поверхностью тромбоцитов, приводит к потреблению крупных мультимеров ФВ. Обратная зависимость между количеством тромбоцитов и размером мультимеров ФВ, обусловлена, по-видимому, тем, что фиксация мультимеров на поверхности тромбоцитов облегчает их расщепление ферментом ADAMTS13. Этот механизм, возможно, объясняет СВ, связанный с миелопро-лиферативными заболеваниями, снижение количества тромбоцитов может восстановить нормальную структуру распределения мультимеров фактора Виллебранда. В редких случаях, фактор Виллебранда связывается с гликопротеидом GPIb, который может быть эктопически экспрес-сирован на опухолевых клетках [11].
При сердечно - сосудистой патологии, такой как дефект межжелудочковой перегородки и стеноз аорты, а также при первичной легочной ги-пертензии имеет место патологическое увеличение напряжения сдвига жидкости. Увеличение напряжения сдвига может увеличивать потеолиз фактора Виллебранда ферментом ADAMTS13,
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 17 ~
что является достаточным для снижения количества больших мультимеров фактора Виллебранда и тем самым являться причиной развития геморрагического диатеза, который при выполнении лабораторных тестов будет напоминать болезнь Виллебранда 2А типа. При успешном лечении основного заболевания структура распределения мультимеров нормализуется, что приводит к улучшению или полному купированию клинических проявлений СВ [11]. С 2005 года отмечено резкое увеличение количества пациентов с искусственными желудочками сердца, в основном протезирующих функцию левого желудочка. Эти устройства используются в качестве этапа у пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью [13] и как альтернатива трансплантации сердца. Потеря крупных мультимеров начинается уже через два часа после имплантации искусственного желудочка сердца и сохраняется всё время работы имплантированного устройства [14].
В качестве дополнительного патогенетического механизма рассматривается увеличение протеолитического распада фактора Виллеб-ранда, который имеет место при ряде клинических состояний, характеризующихся наличием циркулирующих протеаз. Это приводит к снижению активности фактора Виллебранда при относительно нормальной концентрации фактора Виллебранда [3].
Механизмы, приводящие к развитию СВ у пациентов с заболеваниями печени и почек, употребляющих наркотики, при болезнях накопления гликогена, вирусных инфекциях и, по крайней мере, еще 18 других нозологических формах, неизвестны [2].
Таким образом, патогенетические механизмы лежащие в основе развития СВ являются достаточно разнородными. Ни один из описанных механизмов не является болезнь - специфическим, и один и тот же механизм может быть реализован при различных первичных заболеваниях.
ЛИТЕРАТУРА
1. Simone J.V., Comet J.A., Abildgaard C.F. Acquired von Willebrand's syndrome in systemic lupus erythematosus // Blood. 1968. V. 31. P. 806-812.
2. Budde U., Scheppenheim S., Dittmer R. Treatment of the acquired von Willebrand syndrome // Expert Review of Hematology. 2015. V. 8. P. 799-818
3. Collins P. et al. Epidemiology and general guidelines of the management of acquired haemophilia and von Willebrand syndrome // Haemophilia. 2008. V. 14 (Suppl. 3). P. 49-55.
4. Tiede A. et al. Diagnostic workup of patients with acquired von Willebrand syndrome: a retrospective single-center cohort study // Journal of Thrombosis and Hae-mostasis. 2008. V. 6. P. 569-576.
5. Mohri H.et al. Clinical significance of inhibitors in acquired von Willebrand syndrome // Blood. 1998. V. 91. P. 3623-3629.
6. Budde U., Bergmann F., Michiels J.J. Acquired von Willebrand syndrome: experience from 2 years in a single laboratory compared with data from the literature and an international registry // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2002. V. 28. P. 227-237.
7. Federici A.B. et al. Acquired von Willebrand syndrome: data from an international registry // Thrombosis and Haemostasis. 2000. V. 84. P. 345-349/
8. Veyradier A., Jenkins C.S., Fressinaud E., Meyer D. Acquired von Willebrand syndrome: from pathophys-iology to management // Thrombosis and Haemostasis. 2000. V. 84. P. 175-182.
9. Siaka C., Rugeri L., Caron C, Goudemand J. A new ELISA assay for diagnosis of acquired von Willebrand Syndrome // Haemophilia. 2003. V. 9. P. 303-308.
10. Dalton RG, Dewar MS, Savidge GF et al. Hypothyroidism as a cause of acquired von Willebrand's disease // Lancet. 1987. V. 1. P. 1007-1009.
11. Nichols W.L. et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA) // Haemophilia. 2008. V. 14. P. 171-232.
12. Federici A.B. et al. Treatment of acquired von Willebrand syndrome in patients with monoclonal gam-mopathy of uncertain significance: comparison of three different therapeutic approaches // Blood. 1998. V. 92. P. 2707-20011.
13. Harvey L., Holley C.T., John R. Gastrointestinal bleed after left ventricular assist device implantation: incidence, management, and prevention // Annals of Cardi-othoracic Surgery. 2014. V. 3. P. 475-479.
14. Meyer A.L. et al. Acquired von Willebrand syndrome in patients with an axial flow left ventricular assist device // Circulation: Heart Failure. 2010. V. 3. P. 352356.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
~ 18 ~
CAUSALITY AND PATHOGENETIC MECHANISMS OF ACQUIRED VON WILLEBRAND SYNDROME.
Koloskov A. V.
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg, Russian Federation Annotation. Acquired von Willebrand syndrome is bleeding disorder. Six categories of underlying disorders have been reported to occur frequently in patients with acquired von Willebrand syndrome: lymphoproliferative, myeloproliferative and solid tumors, autoimmune diseases, cardiovascular disorders and ventricular assist devices. In the development of acquiredvon Willebrand syndrome are three main pathogenetic mechanisms: the formation of autoantibodies, absorption of von Willebrand factor in the tumor cells, and loss of high-molecular-weight von Willebrand factor multimers under conditions of high shear stress. Because none of the proposed mechanisms appears to be disease-specific, the same mechanism can be responsible for acquired von Willebrand syndrome in different underlying disorders that are known to be associated with the syndrome.
Key words: acquired von Willebrand syndrome, causality, pathogenetic mechanism
REFERENCES
1. Simone J.V., Comet J.A., Abildgaard C.F. Acquired von Willebrand's syndrome in systemic lupus erythematosus // Blood. 1968. V. 31. P. 806-812.
2. Budde U., Scheppenheim S., Dittmer R. Treatment of the acquired von Willebrand syndrome // Expert Review of Hematology. 2015. V. 8. P. 799-818
3. Collins P. et al. Epidemiology and general guidelines of the management of acquired haemophilia and von Willebrand syndrome // Haemophilia. 2008. V. 14 (Suppl. 3). P. 49-55.
4. Tiede A. et al. Diagnostic workup of patients with acquired von Willebrand syndrome: a retrospective single-center cohort study // Journal of Thrombosis and Hae-mostasis. 2008. V. 6. P. 569-576.
5. Mohri H.et al. Clinical significance of inhibitors in acquired von Willebrand syndrome // Blood. 1998. V. 91. P. 3623-3629.
6. Budde U., Bergmann F., Michiels J.J. Acquired von Willebrand syndrome: experience from 2 years in a single laboratory compared with data from the literature and an international registry // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2002. V. 28. P. 227-237.
7. Federici A.B. et al. Acquired von Willebrand syndrome: data from an international registry // Thrombosis and Haemostasis. 2000. V. 84. P. 345-349/
8. Veyradier A., Jenkins C.S., Fressinaud E., Meyer D. Acquired von Willebrand syndrome: from pathophysiology to management // Thrombosis and Haemostasis. 2000. V. 84. P. 175-182.
9. Siaka C., Rugeri L., Caron C., Goudemand J. A new ELISA assay for diagnosis of acquired von Willebrand Syndrome // Haemophilia. 2003. V. 9. P. 303308.
10. Dalton RG, Dewar MS, Savidge GF et al. Hypothyroidism as a cause of acquired von Willebrand's disease // Lancet. 1987. V. 1. P. 1007-1009.
11. Nichols W.L. et al. von Willebrand disease (VWD): evidence-based diagnosis and management guidelines, the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) Expert Panel report (USA) // Haemophilia. 2008. V. 14. P. 171-232.
12. Federici A.B. et al. Treatment of acquired von Willebrand syndrome in patients with monoclonal gam-mopathy of uncertain significance: comparison of three different therapeutic approaches // Blood. 1998. V. 92. P. 2707-20011.
13. Harvey L., Holley C.T., John R. Gastrointestinal bleed after left ventricular assist device implantation: incidence, management, and prevention // Annals of Cardi-othoracic Surgery. 2014. V. 3. P. 475-479.
14. Meyer A.L. et al. Acquired von Willebrand syndrome in patients with an axial flow left ventricular assist device // Circulation: Heart Failure. 2010. V. 3. P. 352356.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
