CC BY
315
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-19-11-43-48
УДК 616-021.5
БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА Колосков А.В.
ФГБОУ ВО Северо-Западный Государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Аннотация. Болезнь Виллебранда - наследственное нарушение свертывающей системы крови, которое обусловлено волнообразным количественным и/или качественным дефицитом фактора Виллебранда - плазменного белка, опосредующего начальную адгезию тромбоцитов в месте повреждения эндотелия сосуда, взаимодействующего с коллагеном сосудистой стенки и стабилизирующего фактор VIII. Болезнь Виллебранда - наиболее распространенное наследственное (аутосомное) расстройство свертывающей системы крови и самая частая причина чрезмерной кровоточивости у людей. Истинная частота встречаемости болезни Виллебранда на сегодняшний день точно неизвестна из-за выраженной полиморфности клинических проявлений заболевания и отсутствием жесткой корреляционной связи между выраженностью клинических проявлений кровоточивости и качественно-количественными показателями лабораторных исследований. Геморрагические проявления при болезни Виллебранда варьируются у пациентов, в зависимости от уровня остаточной активности фактора Виллебранда, подтипа заболевания и в некоторой степени, возраста и пола. В основе диагностики болезни Виллебранда лежит изучение личного и наследственного геморрагического анамнеза в сочетании с лабораторными тестами, оценивающими количественные и качественные характеристики фактора Виллебранда. Изучение фенотипа (геморрагического анамнеза, геморрагического диатеза) выполняется с помощью специально разработанных опросников, так называемых инструментов для оценки кровотечения, которые были разработаны и одобрены Международным обществом по гемостазу и тромбозу (ISTH). Лечение болезни Виллебранда основано на нормализации уровней фактора Виллебранда и/или фактора VIII во время кровотечения или перед планируемой инвазивной процедурой или во время родоразрешения. В обзоре представлена актуальная информация о патогенезе, диагностике и лечении болезни Виллебранда.
Ключевые слова: гемостаз, болезнь Виллебранда, фактор Виллебранда, фактор VIII
Болезнь Виллебранда - наиболее распространенное наследственное (аутосомное) нарушение свертывающей системы крови, которое обусловлено волнообразным количественным и/или качественным дефицитом фактора Виллебранда - плазменного белка, опосредующего начальную адгезию тромбоцитов в месте повреждения эндотелия сосуда, взаимодействующего с коллагеном сосудистой стенки и стабилизирующего фактор ^11.
Заболевание впервые описано в 1926 году Эриком фон Виллебрандом, который указал на отличие данного заболевания от гемофилии и обозначил его термином «наследственная псевдогемофилия».
Эрик Адольф фон Виллебранд родился 1 февраля 1870 года в городе Вааса, бывшей столице Вазаской губернии Великого княжества Финляндского - государственного образования, входившего с 1809 по 1917 год в состав Российской империи. Биографические сведения об Эрике фон Виллебранде достаточно скудны. Из доступных источников известно, что по окончании университета он на протяжении двух лет (1894-1895)
работал врачом в городе Мариенгам, в 1899 году написал научную работу по изменениям в системе кроветворения после тяжелых кровотечений. Читал лекции в Хельсинском университете на кафедре внутренних болезней. Получил звание профессора в 1930 году. Умер 12 декабря 1949 года.
Пациентка Эрика фон Виллебранда - пятилетняя девочка Hjбrdis (Хьордис) была 9 ребенком из 12 детей, четверо из которых умерли в раннем возрасте (2-4 лет) от тяжелых кровотечений, отец и мать девочки также страдали от спонтанно возникающих кровотечений. У пациентки отмечались рецидивирующие кровотечения из слизистой оболочки полости рта. Хьордис умерла в юном возрасте от тяжелой меноррагии во время четвертого в ее жизни менструального цикла. В общем итоге, было изучено 66 членов семьи девочки, 23 из которых (16 женщин и 7 мужчин) страдали от чрезмерной кровоточивости. По результатам современных исследований, было установлено, что у членов семьи, наблюдение за которыми было начато Эриком
—--—
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
фон Виллебрандом, имеет место расстройство гемостаза, классифицируемое сегодня как болезнь Виллеб-ранда 3 типа.
Истинная частота встречаемости болезни Виллеб-ранда на сегодняшний день точно неизвестна из-за выраженной полиморфности клинических проявлений заболевания и отсутствием жесткой корреляционной связи между выраженностью клинических проявлений кровоточивости и качественно-количественными показателями лабораторных исследований. При изучении распространенности болезни Виллебранда результаты исследований, помимо уже перечисленных причин, также сильно зависят от критериев диагноза, используемых исследователями. Распространенность болезни Виллебранда в различных странах (в том числе и в России) была оценена на основе количества пациентов с симптомами чрезмерной кровоточивости, наблюдающихся в центрах гемостаза (гематологические диспансеры, антигемофильные центры), этот показатель находился в диапазоне от 23 до 100 на один миллион населения (0,0023 % - 0,01 %).
Распространенность болезни Виллебранда также оценивалась на основании скрининга населения для выявления лиц с симптомами чрезмерной кровоточивости, низким уровнем фактора Виллебранда, а также наличия членов семьи с признаками геморрагического диатеза. Этот популяционный подход дал результаты распространенности болезни Виллебранда более чем на два порядка выше, чем значения, которые были получены на основании исследований, выполненных по данным о количестве пациентов наблюдающихся в центрах гемостаза - от 0,6 % до 1,3 %, при этом в отдельных источниках указывается частота встречаемости болезни Виллебранда составляющая 2 % [1].
Нормальный диапазон фактора Виллебранда обычно составляет от 50 до 150 МЕ/дл. В некоторых исследованиях рекомендуется уровень отсечки при исследованиях фактора Виллебранда в 30 МЕ/дл. Также обсуждается использование термина «низкий уровень фактора Виллебранда» для лиц с признаками чрезмерной кровоточивости, у которых уровень фактора Вил-лебранда находится в диапазоне от 30 до 50 МЕ/дл. На практике клиницисты не всегда следуют этим рекомендациям, тем более что официальная классификация Международного общества по тромбозу и гемостазу (ШТИ) не определяет значения отсечки [2]. Диагностика болезни Виллебранда в значительной степени затруднена волнообразным изменением уровня фактора Виллебранда. Иными словами у одного и того же индивидуума в разные моменты времени уровень фактора Виллебранда может демонстрировать колебания в широком диапазоне. Мы достаточно часто наблюдаем пациентов с колебаниями фактора Виллебранда в диапазоне от 20 МЕ/дл до 120 МЕ/дл. Таким образом, у
лиц с признаками чрезмерной кровоточивости однократное исследование фактора Виллебранда, давшее нормальный результат не позволяет исключить наличие болезни Виллебранда. Отдельную диагностическую проблему представляет диагностика болезни Виллебранда у ранее не обследованных беременных женщин.
Болезнь Виллебранда подразделяется на три типа. Тип 1, который составляет 70-80% случаев, характеризуется количественным и, отчасти, качественным дефицитом фактора Виллебранда. Тип 2, на который приходится примерно 20% случаев, вызван дисфункцией фактора Виллебранда. При нормальном или умеренно сниженном уровне антигена фактора Виллебранда имеет место значительное снижение его функциональной активности. Тип 2 подразделяется на несколько подтипов. Тип 3 болезни Виллебранда встречается редко (составляет менее 5% случаев), является наиболее тяжелой формой и обусловлен почти полным отсутствием циркулирующего фактора фон Виллеб-ранда.
Геморрагические проявления при болезни Виллеб-ранда варьируются у пациентов, в зависимости от уровня остаточной активности фактора Виллебранда, подтипа заболевания и в некоторой степени, возраста и пола. У детей с болезнью Виллебранда наиболее часто встречающиеся симптомы - синяки и носовое кровотечение. У взрослых наиболее распространенными симптомами также являются синяки, носовые кровотечения, у женщин - меноррагия. В отдельных случаях отмечается легочное кровотечение, что требует самой пристальной дифференциальной диагностики с тромбоэмболией легочной артерии. У большинства пациентов (от 60 до 80%) отмечаются кровотечения после операции или удаления зубов [3]. Незначительные симптомы кровоточивости у лиц с дефектом фактора Виллебранда, приводящим к дисфункции тромбоцитов могут значимо усиливаться при назначении антиагре-гантной терапии, например, аспирина.
Серьезным и, в ряде случаев, угрожающим жизни осложнением, является желудочно-кишечное кровотечение из-за ангиодисплазии. Это проявление геморрагического диатеза наиболее часто встречается у пожилых пациентов с болезнью Виллебранда 2 или 3 типа. Внутрисуставное кровоизлияние (гемартроз) является частым осложнением у пациентов с гемофилией, но не типично для пациентов с болезнью Виллебранда, хотя иногда может встречаться у лиц с Нормандским (2№) подтипом болезни Виллебранда или при 3 типе этого заболевания [3,4].
У большинства женщин с болезнью Виллебранда отмечается меноррагия, и наоборот, болезнь Виллеб-ранда диагностируется у 5-20% женщин, которые имеют меноррагию. Возможность оценить объем мен-
струальной кровопотери объясняет более частую идентификацию болезни Виллебранда у женщин, чем у мужчин. У женщин с болезнью Виллебранда также отмечаются геморрагические кисты яичников и кровоизлияния в брюшную полость в момент овуляции, которые появляются внезапной сильной боль в животе. Также часто встречается первичное и вторичное кровотечение после родов [5]. По нашим данным, у женщин с болезнью Виллебранда на ранних сроках беременности чаще отмечается формирование ретрохори-альных гематом.
В результате физиологического повышения уровня фактора Виллебранда на протяжении всей жизни, у пациентов с болезнью Виллебранда 1 типа со временем отмечается стабилизация показателей активности фактора Виллебранда в нормальном диапазоне [6]. Пока неизвестно, приводит ли это увеличение к уменьшению количества эпизодов кровотечения. Недавнее исследование показало, что среди пациентов с 1 типом болезни Виллебранда симптомы кровотечения проявлялись так же часто у пациентов старше 65 лет, как у лиц в возрасте от 18 до 65 лет, что свидетельствует о том, что возрастной рост уровня фактора Виллебранда не приводит к уменьшению симптомов кровотечения. Несмотря на то, что повышение уровня фактора Вил-лебранда с возрастом также отмечается и у пациентов с заболеванием 2 типа, все же активность фактора Виллебранда остается низкой из-за функционального дефекта белка. У этих пациентов с возрастом отмечается увеличение симптомов кровоточивости [7]. По нашему мнению, значительная часть геморрагических состояний связанных с дисфункцией тромбоцитов (тромбо-цитопатий) обусловлена первичным качественным изменением функции фактора Виллебранда, в то время как уровень фактора Виллебранда остается без значимых отклонений от диапазона нормальных значений. Учитывая данную особенность болезни Виллебранда, а также стойкое снижение агрегационной способности тромбоцитов при болезни Виллебранда, представляются закономерными и ожидаемыми результаты двух недавно опубликованных исследований продемонстрировавших, что риск сердечно-сосудистых заболеваний и ишемического инсульта у пациентов с болезнью фон Виллебранда снижается [8,9].
Опираясь на опубликованные результаты исследований логично предположить, что назначение малых доз аспирина для профилактики сосудистых катастроф не может назначаться по умолчанию всем пациентам старшей возрастной группы. Исходя из известных функциональных особенностей белка Виллебранда, также представляется логичным предположение о том, что у женщин репродуктивного возраста с болезнью Виллебранда назначение малых доз аспирина на ранних сроках беременности может провоцировать обра-
зование ретрохориальных гематом и нарушать нормальное течение беременности, что было отмечено нами в нескольких наблюдениях. Справедливость высказанных научных гипотез необходимо подтвердить в проспективных исследованиях.
Наследование большинства вариантов болезни Виллебранда происходит по аутосомно-доминантному типу, в некоторых случая (как правило, у пациентов со 2 и 3 типом болезни Виллебранда) наследование ауто-сомно-рецессивное. В подавляющем большинстве случаев болезни Виллебранда 3 типа (более 80%) генетический дефект представлен нулевыми аллелями, что объясняет практически полное отсутствие выработки фактора Виллебранда. Большинство пациентов с 3 типом болезни Виллебранда являются гомозиготами или сложными гетерозиготами. В 50% наблюдений у пациентов с болезнью Виллебранда 3 типа имеет место ко-доминантное наследование, причем у гетерозиготных носителей имеет место мягкий геморагический фенотип схожий с геморрагическим диатезом при 1 типе болезни Виллебранда. Болезнь Виллебранда 1 типа в большинстве случаев обусловлена миссенс-мутациями с переменной экспрессией и неполной пенетрантно-стью. Миссенс-мутации могут приводить к нарушениям внутриклеточной маршрутизации, хранения и секреции фактора Виллебранда или более быстрому выведению. При болезни Виллебранда 2 типа фенотип определяется специфическими функциональными дефектами фактора Виллебранда, в большинстве случаев мутации являются доминантными (как правило, исключение составляют случаи с Нормандским подтипом), с достаточно постоянной локализацией в определенных доменах. В отличие от болезни Виллебранда 1 типа, при 2 типе заболевания пенетрантность признака обычно высокая [5].
Несмотря на то, что при болезни Виллебранда 1 типа идентифицировано множество мутаций, примерно в 30% случае мутации в гене фактора Виллеб-ранда не обнаруживаются. Помимо мутаций гена фактора Виллебранда, на уровень фактора Виллебранда оказывают влияния генетические модификаторы вне гена фактора Виллебранда. Одной из основных генетических детерминант, влияющих на уровень фактора Виллебранда, является группа крови АВ0. У лица с группой крови 0 уровень фактора Виллебранда в среднем ниже на 25%, по сравнению с таковым у лиц с иными группами крови. Генетический локус CLEC4M оказывает влияние на клиренс, а генетический локус STXBP5 на экзоцитоз фактора Виллебранда, приводя к изменению уровня фактора Виллебранда как у здоровых лиц, так и у индивидуумов с болезнью Виллеб-ранда. Помимо генетических модификаторов на уровень фактора Виллебранда оказывает влияние ряд физиологических факторов, таких как физическая
нагрузка, период менструального цикла и беременность, также для фактора Виллебранда может реагировать как острофазовый белок [1,5].
В основе диагностики болезни Виллебранда лежит изучение личного и наследственного геморрагического анамнеза в сочетании с лабораторными тестами, оценивающими количественные и качественные характеристики фактора Виллебранда. Изучение фенотипа (геморрагического анамнеза, геморрагического диатеза) выполняется с помощью специально разработанных опросников, так называемых инструментов для оценки кровотечения, которые были разработаны и одобрены Международным обществом по гемостазу и тромбозу (КТИ). Несмотря на то, что использование диагностических опросников на сегодняшний день является лучшим инструментом для выявления возможных признаков патологии свертывающей системы крови, их диагностические возможности в значительной степени зависят от возраста пациента и количества предшествующих геморрагических событий. Применение опросников сильно ограничено у детей в виду малой продолжительности анализируемого периода.
Лабораторная диагностика болезни Виллебранда включает в себя несколько тестов, из которых ни один не обладает абсолютным диагностическим значением. Наиболее широко используются исследования антигена фактора Виллебранда, ристоцитин-кофакторной активности фактора Виллебранда и исследование активности фактора VIII. Исследование коллаген-связы-вающей способности фактора Виллебранда с коллагеном I III типа, представляются перспективными тестами, дополняющими исследование ристоцетин-ко-факторной активности фактора Виллебранда. Диагностическую значимость этих тестов необходимо оценить в проспективных исследованиях.
Представление о болезни Виллебранда 1 типа становится достаточно вероятным, если уровень активности фактора Виллебранда и/или ристоцетин-кофактор-ная активность фактора Виллебранда снижаются менее 50 МЕ/дЛ, по крайней мере, в двух определениях. На сегодняшний день нет общепризнанного диагностического уровня снижения активности фактора Вил-лебранда. Чаще всего в качестве диагностического критерия используется снижение вышеуказанных показателей ниже 50 МЕ/дЛ, но в литературе обсуждаются в качестве диагностических, так же и уровни снижения менее 40 МЕ/дЛ и менее 30 МЕ/дЛ. Для индивидуумов с мягким геморрагическим фенотипом и показателями активности фактора Виллебранда в диапазоне между 30 и 50 МЕ/дЛ предлагается использовать термин «низкий уровень фактора Виллебранда» или «возможная болезнь Виллебранда 1 типа».
При болезни Виллебранда 2А типа уровень фактора Виллебранда может быть нормальным или сниженным. Ристоцетин-кофакторная активность и коллаген-
связывающая способность фактора Виллебранда снижены. Мультимеры высокой молекулярной массы отсутствуют.
При болезни Виллебранда 2В типа уровень фактора Виллебранда может быть снижен или оставаться нормальным. Ристоцетин-кофакторная активность и кол-лаген-связывающая способность фактора Виллебранда снижены. Мультимеры фактора Виллебранда высокой молекулярной массы обычно отсутствуют, но их дефицит менее выражен, чем при болезни Виллебранда 2А типа, и присутствуют мультимеры промежуточного размера. Количество тромбоцитов обычно несколько снижено (75 - 100 х 109/л), при легких формах заболевания количество тромбоцитов может быть нормальным. Тромбоцитопения может усиливаться во время беременности.
При болезни Виллебранда 2М типа уровень фактора Виллебранда может быть нормальным или сниженным. Ристоцетин-кофакторная активность фактора Виллебранда снижена или значительно снижена. Кол-лаген-связывающая способность фактора Виллебранда снижена или остается нормальной. Мультимеры фактора Виллебранда высокой молекулярной массы присутствуют в достаточном количестве, а в ряде случаев может отмечаться присутствие особо крупных мульти-меров.
При болезни Виллебранда 2N типа (Нормандский тип болезни Виллебранда) Уровень фактора VIII значительно снижен. Уровень активности фактора VIII часто находится в диапазоне 5 - 30 МЕ/дЛ, что важно учитывать при проведения дифференциального диагноза между легкой и среднетяжелой формой гемофилии А или гетерозиготной формой гемофилии А. Уровни активности фактора Виллебранда и ристоце-тин-кофакторной активности являются нормальными.
Если уровень антигена фактора Виллебранда ниже 5 МЕ/дл, диагностируется 3 тип болезни Виллебранда [1].
Разночтения в данных по частоте встречаемости болезни Виллебранда в зависимости от используемых методов лабораторной оценки свидетельствует о необходимости сбора более полной информации о связи между уровнем фактора Виллебранда и развитием клинических проявлений чрезмерной кровоточивости. Многие кровотечения, возникшие по независимым от фактора Виллебранда причинам, усугубляются сосуществующими дефектами фактора Виллебранда, но величина этого эффекта неизвестна. Также следует обратить пристальное внимание на волнообразный характер изменения количественных и качественных характеристик фактора Виллебранда - это свойство важнейшего гемостатического белка делает его, по нашему мнению, одним из ключевых факторов в стратификации риска геморрагических и/или тромботических событий. В известном смысле, мы можем говорить не о
болезни Виллебранда, как страдании, а о «феномене Виллебранда», как индивидуальной особенности индивидуума, определяющий его склонность к геморрагическим или тромботическим событиям в разные моменты времени и периоды жизни.
Лечение болезни Виллебранда основано на нормализации уровней фактора Виллебранда и/или фактора VIII во время кровотечения или перед планируемой инвазивной процедурой или во время родоразрешения. Данная цель может быть достигнута путем увеличения уровней эндогенных факторов путем введения десмо-прессина (к сожалению, лекарственные формы десмо-прессина в дозировках, обеспечивающих гемостатиче-ский эффект, не зарегистрированы для клинического применения в нашей стране) или путем введения экзогенных факторов свертывания в виде концентратов фактора VIII-Виллебранда, концентрата фактора Вил-лебранда высокой очистки или рекомбинантного фактора Виллебранда [5].
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Колосков А.В. Диагностика болезни Виллебранда. СПб. Издательство «Коста». 2014. 40 с.
[2] Sadler J.E. et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006. V.4. P. 2103-2014.
[3] de Wee E.M. et al. Determinants of bleeding phenotype in adult patients with moderate or severe von Willebrand disease // Thrombosis and Haemostasis. 2012. V.108. P.683-692.
[4] Makris M. et al. The natural history of occult or angiodys-plastic gastrointestinal bleeding in von Willebrand disease // Haemophilia. 2015. V.21. P.338-342.
[5] Leebeek F.W., Eikenboom C.J. Von Willebrand's Disease // The New England Journal of Medicine. 2016. V. 24. P. 2067-2080.
[6] Rydz N., Grabell J., Lillicrap D., James P.D. Changes in von Willebrand factor level and von Willebrand activity with age in type 1 von Willebrand disease // Haemophilia. 2015. V.21. P.636-641.
[7] Sanders Y.V. et al. Von Willebrand disease and aging: an evolving phenotype // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2014. V.12. P. 1066-1075.
[8] Sanders Y.V. et al. Reduced prevalence of arterial thrombosis in von Willebrand disease // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2013. V.11. P.845-854.
[9] Seaman C.D., Yabes J., Comer D.M., Ragni M.V. Does deficiency of von Willebrand factor protect against cardiovascular disease? Analysis of a national discharge register // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015. V.13. V.1999-2003.
VON WILLEBRAND DISEASE Koloskov A.V.
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, Saint Petersburg, Russian Federation
Annotation. Von Willebrand disease is a hereditary disorder of the blood coagulation system, which is caused by a wave-like quantitative and / or qualitative deficit of vWF-plasma protein mediating the initial adhesion of platelets at the site of damage to the vascular endothelium, interacting with vascular wall collagen and stabilizing factor VIII. Von Willebrand disease is the most common hereditary (autosomal) disorder of the blood coagulation system and the most common cause of excessive bleeding in humans. The true incidence of von Willebrand disease is currently unknown due to the pronounced polymorphism of the clinical manifestations of the disease and the absence of a strong correlation between the severity of clinical manifestations of bleeding and the qualitative-quantitative indicators of laboratory tests. Hemorrhagic manifestations in von Willebrand disease vary in patients, depending on the level of residual activity of von Willebrand factor, subtype of the disease and to some extent, age and sex. The basis for the diagnosis of von Willebrand disease is the study of personal and hereditary hemorrhagic anamnesis in combination with laboratory tests evaluating the quantitative and qualitative characteristics of von Willebrand factor. The study of the phenotype (hemorrhagic anamnesis, hemorrhagic diathesis) is performed using specially developed questionnaires (bleeding assessment tools) which were developed and approved by the International Society for Hemostasis and Thrombosis (ISTH). Treatment of vWF disease is based on the normalization of vWF and / or factor VIII levels during bleeding or before the planned invasive procedure or during delivery. The review provides up-to-date information on the pathogenesis, diagnosis and treatment of von Willebrand disease. Key words: hemostasis, von Willebrand disease, von Willebrand factor, factor VIII
REFERENCES
[1] Koloskov A.V. Diagnostika bolezni Willebranda. SPb. Iz-datelstvo «Kosta». 2014. P. 40.
[2] Sadler J.E. et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2006. V. 4. P. 2103-2014.
[3] de Wee E.M. et al. Determinants of bleeding phenotype in adult patients with moderate or severe von Willebrand disease // Thrombosis and Haemostasis. 2012. V.108. P.683-692.
[4] Makris M. et al. The natural history of occult or angiodys-plastic gastrointestinal bleeding in von Willebrand disease // Haemophilia. 2015. V.21. P.338-342.
[5] Leebeek F.W., Eikenboom C.J. Von Willebrand's Disease // The New England Journal of Medicine. 2016. V. 24. P. 2067-2080.
[6] Rydz N., Grabell J., Lillicrap D., James P.D. Changes in von Willebrand factor level and von Willebrand activity with age in type 1 von Willebrand disease // Haemophilia. 2015. V.21. P.636-641.
[7] Sanders Y.V. et al. Von Willebrand disease and aging: an evolving phenotype // Journal of Thrombosis and Haemo-stasis. 2014. V.12. P. 1066-1075.
[8] Sanders Y.V. et al. Reduced prevalence of arterial thrombosis in von Willebrand disease // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2013. V.11. P.845-854.
[9] Seaman C.D., Yabes J., Comer D.M., Ragni M.V. Does deficiency of von Willebrand factor protect against cardiovascular disease? Analysis of a national discharge register // Journal of Thrombosis and Haemostasis. 2015. V.13. V.1999-2003.
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
